UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI CATANIA
FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA
Prof. Annamaria Speciale
APPUNTI DI MICROBIOLOGIA
a. a. 2003 - 2004
GLI ANTIBIOTICI
Il triangolo dell’interazione
Agenti
antimicrobici
Uomo
Microrganismi
Paul Erlich (1854 – 1915)
Teoria del proiettile magico,
Salvarsan o 606, struttura degli
anticorpi, mastcellule, prima
colorazione per il BK, ecc.
Paul R. Ehrlich (1854-1915)
Erlich P. Chemotherapeutics: Scientific principles,
methods and results. Lancet, 1913; II: 445-451.
Principi fondamentali della chemioterapia
antibatterica
 Organotropismo: capacità di un farmaco di
raggiungere l’organo bersaglio
 Parassitotropismo: capacità del farmaco di
raggiungere il parassita,
ucciderlo o impedirne la crescita
Gerhard Domagk: Prontosil Rubrum, 1939
Alexander Fleming: penicillina, 1945
Selman Waksman: streptomicina, 1952
Gerhard Domagk (1895-1964)
(premio Nobel 1939 per “studi sugli effetti
antibatterici dei sulfonamidici)
 Azione antibatterica della crisoidina
(colorante azoico: -N=N-)
 Sintesi della crisoidina sulfonamidica
(Prontosil rosso)
N
N
H2N
NH2
SO2NH2
L’impegno di Bayer nella terapia antinfettiva
1920 Germanin
Bayer introduce in terapia la germanina, un derivato
dell’urea tuttora in uso per il trattamento della
tripanosomiasi
1929 Neostibosan
Antiprotozoario di sintesi, efficace nel trattamento di
numerose malattie tropicali
1932 Prontosil Rosso
1957 Neoteben
Domagk sintetizza l’isoniazide, farmaco tuttora fondamentale
per il trattamento della tubercolosi
1967 Clotrimazolo
Bayer sviluppa il primo antimicotico azoico per uso umano,
ampiamente utilizzato in oltre 100 Paesi
ll primo sulfamidico della storia, scoperto nei laboratori
Bayer da Gerhard Domagk
1977 Acilureidopenicilline
1934 Resochin
1980 Praziquantel
I laboratori Bayer sintetizzano la clorochina, tuttora
l’antimalarico di riferimento
1946 TB1/698
La nuova classe di penicilline ad ampio spettro Bayer
In collaborazione con l’Organizzazione Mondiale della Sanità,
Bayer e Merck determinano una svolta nella lotta alla
bilharziosi
Antitubercolare di sintesi, scoperto da Gerhard Domagk
1981 Azlocillina e Mezlocillina
1950 Penicillina
Introduzione delle penicilline semisintetiche a spettro
Immissione sul mercato tedesco della penicillina Bayer
allargato Bayer
1951 Streptomicina
1987 Ciprofloxacina
Sviluppo Bayer del primo aminoglicoside
I ricercatori Bayer sintetizzano il Miracil D, il primo farmaco
efficace per via orale nella bilharziosi, e introducono il
cloramfenicolo (Leucomicina)
I laboratori Bayer sintetizzano ciprofloxacina, il fluorchinolone
ad ampio spettro di riferimento attivo anche sui patogeni
resistenti ad altri antibiotici, dal 1993 il secondo antibatterico
al mondo per numero di prescrizioni
1955 Tetraciclina
1998 Moxifloxacina
Lancio della tetraciclina Bayer
Nasce il fluorchinolone Bayer di nuova generazione,
progettato per il trattamento delle infezioni respiratorie sul
territorio
1952 Miracil D, Leucomicina
It is time to close the book
on infectious diseases
W Stewart, U.S. General Surgeon 1966
In un mondo in cui le malattie non
conoscono confini e i microbi si
spostano alla stessa velocità dei
voli aerei internazionali, è chiaro
che il controllo delle malattie
trasmissibili rappresenta una
priorità globale
Bill Clinton, Messaggio al 40° ICAAC, Toronto 2000
La resistenza agli antibiotici
…..Il fenomeno della
resistenza agli antibiotici,
lungi dal regredire, continua
la sua rotta di diffusione in
tutti i patogeni delle
infezioni COMUNITARIE e
NOSOCOMIALI…..
Il basso livello di
colonizzazione con ceppi
resistenti dovrebbe divenire un
obiettivo
di pubblica sanità, così come
avere normali valori pressori e
bassi livelli di colesterolo
Rilevanza clinica del fenomeno della
resistenza batterica e conseguenze
• Visite addizionali da parte del medico
• Ulteriori test diagnostici
• Ospedalizzazione
• Prolungata assenza dal lavoro
• Costi aumentati
• Impatto sulla qualità di vita
Nuovi antibatterici approvati negli Stati Uniti
nel periodo 1983-2002
•1998 - 2002
•1993 - 1997
•1988 - 1992
•1982 - 1987
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
DM Shlaes et al., AMS News 2004
Nuove molecole antinfettive dichiarate in fase
di ricerca e in programmi di sviluppo dalle
15 maggiori compagnie farmaceutiche mondiali
Tipo di agente
Numero di nuovi antiinfettivi
Anti HIV
12
Altri antivirali
5
Antibatterici
5
Antiparassitari
5
Antifungini
3
Topici
1
Spellberg et al., CID 2004
Proprietà di un antibiotico ideale
Proprietà antimicrobiche
azione selettiva sui microrganismi piuttosto che sulle cellule
animali
ampio spettro di attività
attività citocida su batteri e funghi
Proprietà farmacologiche
non tossico per l’ospite
lunga emivita plasmatica
buona distribuzione tissutale (compreso il SNC)
basso legame con le proteine plasmatiche
somministrabile per via orale e per via parenterale
assenza di interferenza con altri farmaci
Progetto razionale di un antibiotico
mediamente 10 anni
identificazione di una molecola attiva
modificazione della molecola allo
scopo di potenziarne l’azione
valutazione dell’attività in vitro
valutazione dell’attività e della tossicità
in vivo
trial clinici
immissione nel mercato (ospedaliero
prima ed eventualmente comunitario)
Cosa bisogna sapere su un antibiotico
Cosa è?
caratteristiche della struttura chimica
Come agisce?
bersaglio; meccanismo d’azione
Dove si localizza?
assorbimento, distribuzione,
metabolismo ed escrezione
Quando si usa?
spettro di attività e uso clinico
Che problemi dà?
tossicità, resistenze
Quanto costa?
a parità di attività, si deve tener conto
del costo
Antibiotici che inibiscono la sintesi della
parete cellulare batterica
beta – lattamine
penicilline, cefalosporine, carbapenemici,
monobattamici
glicopeptidi
teicoplanina, vancomicina
cicloserina
bacitracina
fosfomicina
Meccanismo d’azione
delle b-lattamine
Struttura del peptidoglicano
Reazione di transpeptidazione e suo blocco da
parte delle b-lattamine
E = enzima (transpeptidasi o PBP); P = penicillina o altre b-lattamine
Meccanismo d’azione
delle b-lattamine e delle
b-lattamasi
PBP = Penicillin Binding Proteins
(transpeptidasi e
carbossipepetidasi)
Anello b-lattamico
Penicillina G
Ac. 6-aminopenicillanico
Ac. 7-aminocefalosporanico
Antibiotici che inibiscono la sintesi della
parete cellulare batterica
Glicopeptidi
Vancomicina
Teicoplanina
Lincosamidi
Lincomicina
Clindamicina
Antibiotici che inibiscono la sintesi
proteica legandosi ai ribosomi
inibitori della subunità 30 S
aminoglucosidi, tetracicline
inibitori della subunità 50 S
cloramfenicolo, macrolidi,
ketolidi, lincosamidi,
ac. fusidico, streptogramine
Principali aminoglucosidi
Streptomicina
Neomicina
Kanamicina
Gentamicina
Tobramicina
Amikacina
Netilmicina
Principali tetracicline
Clortetraciclina (aureomicina)
Ossitetraciclina
Tetraciclina
Doxiciclina
Minociclina
Inibitori della sintesi degli acidi nucleici
Inibitori della sintesi dei precursori
sulfonamidi
trimetoprim
Inibitori della RNA polimerasi batterica
rifampicina
Inibitori della replicazione del DNA
chinoloni
Bersagli delle sulfonamidi
e di trimetropim
Rifampicina
Inibisce l’azione della RNA
polimerasi batterica.
Infatti l’enzima, impedendo la
formazione di RNA messaggero e
quindi la sintesi proteica, blocca la
trascrizione del DNA.
Principali chinoloni
Prima generazione Seconda generazione Terza generazione
(antisettici urinari)
(antisettici urinari a
spettro ampio)
(azione sistemica)
Acido nalidixico
Acido pipemidico
Enoxacina
Acido oxolinico
Cinoxacina
Norfloxacina
Acido piromidico
Ciprofloxacina
Ofloxacina
Pefloxacina
Lomefloxacina
Meccanismo
d’azione dei
chinoloni
Meccanismo
d’azione dei
chinoloni
Principali chemioterapici antitubercolari
Prima scelta
Rifampicina, battericida
Isoniazide (idrazide dell’acido isonicotinico), battericida
Etambutolo, batteriostatico
Streptomicina, battericida (attualmente poco usata, tossica)
Seconda scelta
PAS (acido para-aminosalicilico), batteriostatico
Amikacina, battericida
Principali chemioterapici anti-micobatteri atipici,
specialmente MAC
• Rifabutina
• Amikacina
• Ciprofloxacina
• Sparfloxacina
• Claritromicina (non attiva su M. tuberculosis)
• Azitromicina (attiva su M. avium complex)
Principali chemioterapici nella terapia delle
infezioni da M. leprae
Solfoni (dapsone)
Rifampicina
Tiambutosina
Claritromicina
Determinazione della Minima Concentrazione
Inibente (MIC) e della Minima Concentrazione
Battericida (MBC) di un antibiotico
MBC
Antibiogramma secondo Kirby - Bauer
Antibiogramma con crescita batterica
insufficiente