Gli integratori alimentari
come supporto alla
terapia del Dolore
Rome Rehabilitation 2011
SICD XX Congresso Nazionale
Roma, 10-12 ottobre 2011
Lorenzo Agostini, MD
Alla luce delle attuali
conoscenze si deve oggi
considerare il dolore una
entità sindromica
Multisistemica
Multifattoriale
Il Dolore Neuropatico
Vera e propria sindrome
NP
“It is clear that NP is not a single
disease but represents a syndrome
(a constellation of specific
symptoms and signs with multiple
potential underlying aethiologies)”
Cruccu G et al_EFNS guidelines on neuropathic pain assessment: revised 2009.
European Journal of Neurology 2010
Il Dolore Nocicettivo
Segnale di allarme per noxae che
devono esssere evitate e rappresenta
la risposta fisiologica dell'organismo ad
uno stimolo nocivo
NP
Il Dolore Neuropatico
Rappresenta una risposta
maladattativa - non fisiologica - ad una
lesione o ad una disfunzione che
direttamente coinvolgano il sistema
somato-sensoriale
Costigan et al., Neuropatic Pain: a maladaptive response of the nervous system to
damage. - Ann. Rev. Neurosci., 2009
Dolore: entità sindromica multisistemica
Nei meccanismi di
Insorgenza
Regolazione
Mantenimento
Cronicizzazione
del dolore di qualsiasi natura
(nocicettivo, infiammatorio, neuropatico)
viene messo a fuoco sempre più nitidamente
il ruolo di differenti sistemi dell’organismo
Dolore: entità sindromica multisistemica
Dolore: entità sindromica multisistemica
Il Sistema Nervoso,
periferico e centrale,
non è da considerare,
da tempo, l’unico
attore nella filiera
del dolore
Ren K and Dubner R_Interactions
between the immune and nervous
system in pain.
Nature Medicine 2010
Il Sistema Immune,
il Vascolare e
l’Endocrino appaiono sempre più
importanti e spesso condizionanti
Dolore: entità sindromica multifattoriale
Numerosi fattori
-sia cellulari che molecolari concorrono a determinare
effetti multipli sui meccanismi
del Dolore
Marchand F et al_Role of the
immune system in chronic pain.
Nature Reviews Neurosci 2005
DOLORE E SISTEMA IMMUNITARIO
E’ stato studiato il ruolo del mastocita nei
meccanismi di sensitizzazione periferica
connessi con l’Infiammazione neurogenica
e con il Dolore neurogenico e della
microglia nei meccanismi di
sensitizzazione centrale, pesantemente
coinvolti nella Neuroinfiammazione e nel
Dolore Neuropatico
Ren K & Dubner R_Nature Medicine 2010
GLI ORMONI DEL DOLORE: PEPTIDI OPPIOIDI
- Neuromodulatori: endorfine, encefaline
- Sono presenti nell’ipofisi, in varie aree cerebrali e
nelle cellule del sistema immunitario
- I bersagli degli oppioidi sono il SNC e il tubo
digerente
- Effetto analgesico: Inibizione della trasmissione
della sensazione dolorosa, contrastando l’azione
svolta dal glutammato e dalla sostanza P
- La -endorfina e le altre sostanze ad azione
antidolorifica, come la serotonina, permettono di
alzare la soglia del dolore e quindi di avvertirlo
meno intensamente.
A bersagli terapeutici multipli
devono necessariamente
corrispondere approcci terapeutici
multipli in grado di intervenire
sulla reattività di stipiti cellulari
sia neuronali
che non-neuronali
La letteratura più recente dimostra
che ciò è possibile impiegando, oltre ai farmaci,
principi attivi normalmente presenti in alimenti
purchè dotati di preciso meccanismo d’azione
I farmaci oggi in uso per il controllo del Dolore hanno
come bersaglio terapeutico il neurone e la sinapsi
Antidepressivi
triciclici
Anticonvulsivanti
(canale del sodio)
Anticonvulsivanti
(canale del calcio)
Amitriptilina
Duloxetina
Venlafaxina
Carbamazepina
Oxcarbazepina
Lamotrigina
Paracetamolo
Gabapentina
Pregabalina
FANS
Diclofenc
Piroxicam
Chetoprofene
Ibuprofene
Coxib
Etoricoxib
Celecoxib
Steroidi
Prednisone
M-
Oppiodi
Tramadolo
Morfina
Ossicodone
Cannabinoidi
Molecole attive sul
CB1
Terapia topica
Lidocaina
Capsaicina
Baron R_In Science of Pain ELSEVIER 2009
Prednisolone
Prednisolone
INTEGRATORI
PRINCIPI ATTIVI PRESENTI NEGLI ALIMENTI
Piano normativo in Italia e in molti altri Paesi
DUE CATEGORIE DI PRODOTTI
tra loro nettamente differenti
Integratori alimentari
(in USA: Nutraceuticals)
Destinati a ridurre il rischio di
contrarre una malattia
Prodotti da
utilizzare
liberamente
senza controllo
medico
Alimenti Dietetici
destinati a Fini Medici
Speciali
(in USA: Medical Foods)
Destinati a rispondere a particolari
esigenze nutrizionali di persone
affette da una malattia, un
disturbo o uno stato patologico
specifico
Prodotti da
utilizzare sotto
controllo
medico
Nel Dolore
Integratori alimentari
(in USA Nutraceuticals)
Destinati a ridurre il rischio di
contrarre una malattia
maggiormente utilizzati
Prodotti da
utilizzare
liberamente
senza controllo
medico
L-carnitina e Acetil-L-carnitina
E’ principalmente indicata negli stati di carenza
primaria e secondaria di L-carnitina endogena.
Può svolgere una funzione neuroprotettiva utile
nel trattamento di deficit del sistema nervoso
collegati con l’età.
In studi preliminari la Acetil-L-carnitina ha
dimostrato efficacia in varie neuropatie
periferiche.
Rif. Hendler SS Rorvik DM_PDR – Integratori Nutrizionali.
CEC Edit. 2010
Nel Dolore
Integratori alimentari
(in USA Nutraceuticals)
Destinati a ridurre il rischio di
contrarre una malattia
maggiormente utilizzati
Prodotti da
utilizzare
liberamente
senza controllo
medico
Acido alfa-Lipoico (Acido tioctico)
Mostra attività biologiche antiossidanti, è
coinvolto nel trasporto e nella
trasformazione del glucosio in energia.
Su questa base si dimostra efficace nel
trattamento della neuropatia diabetica.
Viene anche utilizzato in associazione con
la Acetil-L-carnitina.
Rif. Hendler SS Rorvik DM_PDR – Integratori Nutrizionali.
CEC Edit. 2010
Nel Dolore
Integratori alimentari
(in USA Nutraceuticals)
Destinati a ridurre il rischio di
contrarre una malattia
maggiormente utilizzati
Prodotti da
utilizzare
liberamente
senza controllo
medico
Arnica
Possiede attività analgesiche ed antinfiammatorie, in
quanto è stato dimostrato che le strutture di natura
terpenica in essa contenute sono in grado di inibire
l’attivazione del fattore di trascrizione Nf-kappa B
tramite una sua modificazione diretta. L’attivazione
di tale fattore è una delle tappe del processo di
flogosi, e quindi potrebbe giustificare le attività
antinfiammatorie ed analgesiche dell’Arnica.
E’ velenosa, se ingerita.
Rif. Hendler SS Rorvik DM_PDR
– Integratori Nutrizionali.
CEC Edit. 2010
Nel Dolore
Integratori alimentari
(in USA Nutraceuticals)
Destinati a ridurre il rischio di
contrarre una malattia
maggiormente utilizzati
Prodotti da
utilizzare
liberamente
senza controllo
medico
Bromelaina
E’ un insieme di enzimi a prevalente attività
proteolitica, estratti da foglie e fusto dell’ananas.
Il meccanismo della supposta azione
antinfiammatoria e fibrinolitica (prevalentemente
nei tessuti molli) non è stato ancora chiarito; in parte
può derivare dall’attivazione della produzione di
plasmina dal plasminogeno e dalla riduzione della
chinina attraverso l’inibizione della conversione del
chininogeno in chinina.
Rif. Hendler SS Rorvik DM_PDR
– Integratori Nutrizionali.
CEC Edit. 2010
Nel Dolore
Integratori alimentari
(in USA Nutraceuticals)
Destinati a ridurre il rischio di
contrarre una malattia
maggiormente utilizzati
Prodotti da
utilizzare
liberamente
senza controllo
medico
Piridossina (vit. B6)
Possiede un’attività antineuronotossica e
può essere utile nelle neuropatie tossiche
periferiche, nelle neuropatie da isoniazide
e come antiemetico in corso di
chemioterapia.
Rif. Hendler SS Rorvik DM_PDR – Integratori Nutrizionali.
CEC Edit. 2010
Nel Dolore
Integratori alimentari
(in USA Nutraceuticals)
Destinati a ridurre il rischio di
contrarre una malattia
maggiormente utilizzati
Prodotti da
utilizzare
liberamente
senza controllo
medico
Benfotiamina
Prodotto di sintesi derivato della Tiamina (vit. B1).
Svolge attività antiossidante e neuroprotettiva nei
confronti della tossicità da glucosio (specie sul
sistema vascolare) con possibili effetti protettivi sul
sistema nervoso, anche periferico.
Viene quindi utilizzata nel dolore neuropatico
connesso con la neuropatia diabetica.
Rif. Hendler SS Rorvik DM_PDR – Integratori Nutrizionali.
CEC Edit. 2010
La nascita della nuova categoria degli
Alimenti Dietetici Destinati a Fini Medici Speciali
(Direttiva Comunitaria 1999/21/CE e succ.)
ha consentito la messa a punto di prodotti
dotati di meccanismi d’azione molto precisi,
generalmente orientati a modulare la sensibilità
dell’asse neuronale.
Nelle mani del Medico esperto,
tali prodotti si stanno dimostrando realmente in
grado di determinare effetti clinici complementari
e sinergici con i farmaci utilizzati nel controllo del
dolore.
Negli ultimi anni è emerso con crescente
evidenza il significato funzionale delle
interazioni tra sistema immune e sistema
nervoso nei meccanismi del Dolore
Marchand R et al_Nature Rev Neuroscience 2005
Valutato il ruolo del mastocita nei
meccanismi di sensitizzazione periferica
connessi con l’Infiammazione neurogenica e
con il Dolore neurogenico e della microglia
nei meccanismi di sensitizzazione centrale,
pesantemente coinvolti nella
Neuroinfiammazione e nel Dolore
Neuropatico
Ren K & Dubner R_Nature Medicine 2010
MASTOCITA
Se stimolato degranula
con velocità fulminea
influenzando
il microambiente
circostante
E’ dimostrato che il Mastocita gioca un
ruolo determinante nel processo di
“sensitizzazione periferica” che stabilisce
la SOGLIA DEL DOLORE
Patapoutian A et al. Transiert receptor potential channels: targeting
pain at the source. Nat Rev Drug Discov.(2009) Jan;8(1):55-68
Nel SNC, specie a
livello spinale, è la
MICROGLIA il
principale attore.
Sotto stimolazione
aumenta di numero e
modifica la propria
morfologia
In presenza di dolore, la sua
attivazione determina l’incremento
dei meccanismi responsabili della
percezione del dolore
Nella Terapia del Dolore
Alimenti Dietetici
destinati a Fini Medici
Speciali
(in USA Medical Foods)
Destinati a rispondere a particolari
esigenze nutrizionali di persone
affette da una malattia, un
disturbo o uno stato patologico
specifico
Prodotti da
utilizzare sotto
controllo
medico
Palmitoiletanolamide (PEA)
E’ una molecola lipidica fisiologica, di natura Nacil-amidica, capostipite della famiglia della
Aliamidi.
E’ stato dimostrato che la PEA è in grado di
determinare regolazione inibitoria di cellule non
neuronali coinvolte nei processi di sensitizzazione
periferica e centrale dell’asse neuronale
coinvolto nel dolore (mastociti in periferia,
microglia a livello spinale).
Levi Montalini R et al_TINS 1996
Costa B et al_Pain 2008
Genovese T et al_JPET 2008
Palmitoiletanolamide (PEA)
Elevate concentrazioni nel tuorlo d’uovo e olio di soia
Somministrata per os, si è dimostrata attiva in Neuropatie periferiche
dolorose di varia origine ad elevata componente di Dolore Neuropatico.
Si è dimostrata inoltre attiva sul Tunnel carpale, sia in soggetti diabetici
sia in soggetti che non presentavano altre neuropatie.
Effetti rilevanti sono stati ottenuti in neuropatie, sensitive e motorie, da
chemioterapici antitumorali.
Sono state dimostrate sinergie importanti della PEA con bloccanti del
canale del calcio, e con oppiodi.
La sostanza si è dimostrata del tutto priva di effetti collaterali anche se
utilizzata per periodi prolungati e/o in soggetti “fragili”.
La PEA, associata a determinati polifenoli dotati di attività
antiossidante, ha dimostrato effetto sul Dolore Pelvico Cronico.
Guida et al_Dolor 2010
Cruccu G et al_Eur J Pain-Suppl 2010
Assini A et al_EFNS-Ginevra 2010
Indraccolo U et al_Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010
Cobellis L et al_Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011
Conclusioni
1. Gli straordinari avanzamenti
nelle
conoscenze
sui
meccanismi
del
Dolore
impongono oggi di considerare
approcci terapeutici multipli.
2.
3.
In tale ottica appare scientificamente
accettabile e per molti versi
auspicabile, affiancare all’utilizzo di
farmaci attivi sul neurone l’impiego di
sostanze presenti in alimenti.
Condizione irrinunciabile per l’utilizzo clinico di tali sostanze è che
si tratti di molecole sicure, dotate di meccanismo d’azione
dimostrato, attive su precisi bersagli cellulari, clinicamente
efficaci con criteri di “medicina dell’evidenza” e prive di effetti
collaterali
GRAZIE