L’effetto tossico di uno xenobiotico
dipende dalla concentrazione che
raggiunge a livello degli
organi bersaglio
lungs
fat
bone tissue
soft tissues
extracellular
fluid
other
organs
stomach
blood
intestine
kidneys
bile
feces
liver
degradation
by enzymes
urine
Perfusione
dei vari organi
(ml min.-1 kg-1)
e
% di peso
corporeo
lungs
1%
800
heart
8%
cardiac muscle
0,4%
4500
kidneys
0,3%
550
brain
2%
750
stomach,intestine,
liver,spleen 3,5%
40-50
skin
7%
20-60
skeletal muscles
43%
10
adipose tissue
15%
10
connettive tissue
7%
vaso sanguigno
cellula tissutale
spazio
interstiziale
spazio
spazio
intravascolare intracellulare
Struttura dei capillari in vari distretti
fegato
milza
reni
muscolo
mucosa
gastro-intest.
cervello
midollo
spinale
BARRIERE
ematoencefalica:
anche placentare, oculare, testicolare
L’assorbimento di una sostanza
dipende dalla sua capacità di
attraversare
membrane semi-permeabili
Esempio di membrana biologica
spazio interstiziale
cellula
Passaggio attraverso le
membrane:
diffusione passiva
filtrazione
diffusione facilitata
trasporto attivo
endocitosi
Diffusione passiva:
- via più comune di assorbimento
- non substrato specifica
- dipende da:
• gradiente di concentrazione
(legge di Fick)
• lipofilia/grado di ionizzazione
(equazione di Henderson-Hasselbach
Filtrazione:
- di scarsa importanza in tossicologia
- non substrato specifica
- dipende da:
dimensione
idrofilia
Diffusione facilitata:
- implica un “carrier”
- substrato specifica
- saturabile
- non comporta dispendio di energia
- non può essere inibita da veleni
metabolici
Trasporto attivo:
- implica un “carrier”
- substrato specifico
- saturabile
- comporta dispendio di energia
- può essere inibito da veleni metabolici
Endocitosi:
fagocitosi
pinocitosi
Vie di assorbimento:
Tratto gastrointestinale
Tratto respiratorio
Cute
Tratto gastrointestinale
•
diffusione passiva
•
trasporto mediato da carrier
•
pinocitosi
effetto di primo passaggio
Tratto respiratorio
diffusione passiva
filtrazione
fagocitosi
Cute
Cute
diffusione passiva
filtrazione
Distribuzione
liquidi extracellulari
liquidi intra + extracellulari
compart. acquoso + lipidico
Vol. apparente di distribuzione
Qt = V Ct
Qt = quant. di sost. al tempo t
Ct = conc. plasmatica al tempo t
Livelli relativi in sangue e tessuti dopo
esposizione a dieldrina e piombo
dieldrina
1
26.3
3.32
--
158
--
piombo
1
1.7
1.1
6.6
--
77
Legame alle proteine plasmatiche
[R] [X] = Kd
[RX]
Fattori che influenzano il legame alle
proteine plasmatiche:
pH, temperatura, presenza di altre molecole
con affinità di legame
Emivita biologica
Tempo necessario affinché la quantità di
farmaco nell’organismo si riduca della metà
Ct = C0 * e-kt
Ct = conc. plasmatica al tempo t
C0 = conc. iniziale al tempo zero
per Ct = 0,5 * C0:
t1/2 = 0,693/ Kel
Eliminazione di uno xenobiotico
è risultato di:
biotrasformazione
escrezione
Clearance totale
volume di sangue purificato dallo
xenobiotico nell’unità di tempo
Clt = Kel * Vd
Kel = costante di eliminazione
Vd = volume apparente di distribuzione
Escrezione renale:
• filtrazione glomerulare
selettività data solo dal P.M.
• secrezione tubulare
sist. di trasporto a bassa specificità (per acidi o
per basi)
• riassorbimento tubulare
sist. di trasporto specifici (raro per xenobiotici)
o diffusione passiva
Esempi di escrezione renale di xenobiotici
a
b
c
d
solo filtrazione (mol. piccole, idrofile, ionizzate a pH 6)
filtrazione e riassorbimento (mol. piccole, lipofile,
non ionizzate a pH 6)
filtrazione e secrezione (acidi e basi organiche idrofile,
ionizzate a pH 6)
flitrazione secrezione e riassorbimento (acidi e basi organiche
lipofile, poco ionizzate a pH 6
Escrezione biliare
significativa per molecole
polari con massa molecolare
> 300 Da (generalmente
composti coniugati)
sistemi di trasporto attivo
Correlazione tra massa molecolare
e via di escrezione (ratti)
% di escrezione
bifenile
154
80
20
monoclorobifenile
188
50
50
diclorobifenile
223
34
66
pentaclorobifenile
326
11
89
esaclorobifenile
361
1
99
Destino delle sostanze
escrete con la bile
escrezione con le feci
riassorbimento
conversione enzimatica e
riassorbimento
Ricircolo enteroepatico
Altre vie di escrezione
polmonare
fecale
con sudore o saliva
capelli, unghie, pelle
latte, placenta