Meccanismi molecolari del Breakthrough
Cancer Pain (BTcP)
GABRIELE FINCO
PAOLO MURA
Cattedra di Anestesia e Rianimazione
Università degli Studi di Cagliari
A.O.U. di Cagliari
Breakthrough Cancer Pain
definizioni
Il termine compare in letteratura per la prima volta nel
1990, con la seguente definizione:
“….The term breakthrough pain typically
refers to a transitory flare of pain in the
setting of chronic pain managed with opioid
drugs…..”
Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics
Russell K. Portenoy and Neil A. Hagen
PainVolume 41, Issue 3 June 1990, Pages 273-281
Breakthrough Cancer Pain
definizioni
Definizione dell’European Association for Palliative Care
Research Network (2002):
“Breakthrough pain is transitory
exacerbation of pain that occurs in
addition to otherwise stable persistent
pain”
Episodic (Breakthrough) Pain
Consensus Conference of an Expert Working Group of the European Association for Palliative Care
CANCER . February 2002 Volume 94 Number 3
Breakthrough Cancer Pain
Definizioni, letteratura italiana
2010: Riprende sostanzialmente la definizione dell’EAPC
“Il BTcP è un’esacerbazione transitoria del dolore, di
intensità moderata-elevata, che insorge, sia
spontaneamente sia a seguito di un fattore scatenante, in
pazienti
con dolore di base mantenuto per la maggior parte della
giornata sotto controllo o di intensità lieve.”
Raccomandazioni per la gestione
del Breakthrough cancer pain(Btcp)
Marcadante et al.
La rivista italiana di Cure palliative. Numero 1 Primavera 2010
Breakthrough Cancer Pain
Definizioni
Il termine Breakthrough Pain, è di difficile traduzione
nelle lingue neolatine
Questo ha portato a difficoltà nella rilevazione e
quantificazione del fenomeno nei paesi non anglosassoni
Nel corso degli anni si è provato a sostituirlo con altri
termini, quali “Dolore episodico intenso”, senza successo
Raccomandazioni per la gestione
del Breakthrough cancer pain(Btcp)
Marcadante et al.
La rivista italiana di Cure palliative. Numero 1 Primavera 2010
Breakthrough Cancer Pain
Epidemiologia
La prevalenza rilevata in vari studi tra il
1990 ed il 2004, è risultata estremamente
variabile (30-90%)
Raccomandazioni per la gestione
del Breakthrough cancer pain(Btcp)
Marcadante et al.
La rivista italiana di Cure palliative. Numero 1 Primavera 2010
Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey
Augusto Caraceni, Cinzia Martini and Ernesto Zecca
Palliative Medicine 2004; 18: 177/183
Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics
Russell K. Portenoy and Neil A. Hagen
PainVolume 41, Issue 3 June 1990, Pages 273-281
Breakthrough Cancer Pain
Epidemiologia
Parte di tale variabilità e da attribuire
all’ambiguità del termine (molti autori
includono erroneamente nel fenomeno l’end
of dose failure) Raccomandazioni per la gestione
del Breakthrough cancer pain(Btcp)
Marcadante et al.
La rivista italiana di Cure palliative. Numero 1 Primavera 2010
Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey
Augusto Caraceni, Cinzia Martini and Ernesto Zecca
Palliative Medicine 2004; 18: 177/183
Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics
Russell K. Portenoy and Neil A. Hagen
PainVolume 41, Issue 3 June 1990, Pages 273-281
Breakthrough Cancer Pain
Epidemiologia
Le già citate difficoltà di traduzione tendono a ridurre la
percentuale di casi di BTcP nei paesi non di lingua
inglese.
Nello studio di Caraceni, l’Odds Ratio sul BTcP per i
pazienti di lingua Inglese era di 2.3 (p<0.0001)!
Raccomandazioni per la gestione
del Breakthrough cancer pain(Btcp)
Marcadante et al.
La rivista italiana di Cure palliative. Numero 1 Primavera 2010
Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey
Augusto Caraceni, Cinzia Martini and Ernesto Zecca
Palliative Medicine 2004; 18: 177/183
Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics
Russell K. Portenoy and Neil A. Hagen
PainVolume 41, Issue 3 June 1990, Pages 273-281
Breakthrough Cancer Pain
Epidemiologia
Survey in 24 Paesi su 1095 pazienti con dolore da cancro
Prevalenza BTcP: 64,8%
Molteplici fattori di rischio (OR>1) per BTcP (esempi):
•Metastasi
•Lingua Inglese (?)
•Basso Performance Status
• Coinvolgimento di vertebre, ossa lunghe, pelvi,
articolazioni, radici nervose, plessi (BTcP in circa 80-90%)
Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey
Augusto Caraceni, Cinzia Martini, Ernesto Zecca, IASP Task Force on Cancer Pain
Palliative Medicine 2004; 18: 177/183
Breakthrough Cancer Pain
Classificazione
Dolore spontaneo-idiopatico (40-60%)
Dolore provocato (40-60%)
•volontario (indotto dal movimento o dallo sfioramento
della cute)
•non volontario (indotto da cause inattese)
•da procedura (prevedibile ma non spontaneo, come nel
caso della medicazione di una ferita)
Raccomandazioni per la gestione
del Breakthrough cancer pain(Btcp)
Marcadante et al.
La rivista italiana di Cure palliative. Numero 1 Primavera 2010
Breakthrough Cancer Pain
Algoritmo fisiopatologia
Episodic (Breakthrough) Pain
Consensus Conference of an Expert
Working Group of the European
Association for Palliative Care
CANCER . February 2002 Volume 94
Number 3
Dolore Episodico
SI
Dolore presente
costantemente
Non BTcP
L’algoritmo per il trattamento proposto dalla WHO aiuta
a chiarire gli aspetti eziofisiopatologici alla base del
fenomeno
No
Neuropatico
Osso/Periostio
Disestesia,Allodinia
Viscerale
Colico
Da Movimento, Carico
Tipo di
dolore
Al Contatto
Tessuti Molli
Breakthrough Cancer Pain
Fisiopatologia
Il Breakthrough cancer Pain non è caratterizzato
da meccanismi fisiopatologici o molecolari
differenti da quelli del dolore continuo da cancro,
ma rappresenta un’espressione clinica del dolore,
con caratteristiche qualitative e temporali definite,
più frequente in determinate situazioni, quali
quelle identificate da Caraceni nello studio già
citato
Meccanismi Molecolari
Cancer Pain
Le basi neurobiologiche delle terapie per il
dolore da Cancro sono a lungo state empiriche e
basate su studi scientifici di condizioni dolorose
non oncologiche
A partire dal 1999 sono stati sviluppati modelli
animali di dolore oncogeno
Molecular Mechanism of Cancer Pain
Patrick W.Mantyh,Denis R. Clohisy,Martin Koltzenburg and Steve P.Hunt
Nature Reviews, Cancer Volume 2 March 2002
Meccanismi Molecolari
Cancer Pain
1999: primo modello animale di dolore da
cancro
Iniezione nel canale femorale di coltura
cellulare di sarcoma osteolitico
Induzione di comportamenti di evitamento
assimilabili a quelli di pazienti con dolore da k
osseo o metastasi ossee
Molecular Mechanism of Cancer Pain
Patrick W.Mantyh,Denis R. Clohisy,Martin Koltzenburg and Steve P.Hunt
Nature Reviews, Cancer Volume 2 March 2002
Meccanismi Molecolari
Cancer Pain
Induzione di comportamenti di evitamento
assimilabili a quelli di pazienti con dolore da k
osseo o metastasi ossee
Correlazione di tali comportamenti con la
crescita in loco del tumore e con modificazioni
neurochimiche al livello dei neuroni del ganglio
della radice dorsale e nel midollo spinale
Reorganization of the spinal cord in a murine model of bone
Schwei, M. J. et al. Neurochemical and cellular
cancer pain. J. Neurosci. 19, 10886–10897 (1999)
Meccanismi Molecolari
Cancer Pain
Neuroni sensitivi afferenti primari
Nocicettori: fibre Aδ e C:
Esprimono fisiologicamente
•Canali attivati da stimoli meccanici
+
•Recettori vanilloidi TPRV1 (H , temperatura)
•Recettori Purinergici
• Recettori per mediatori della flogosi (Endotelina,
Prostaglandine, NGF, Bradikinina ecc)
Reorganization of the spinal cord in a murine model of bone
Schwei, M. J. et al. Neurochemical and cellular
cancer pain. J. Neurosci. 19, 10886–10897 (1999)
Meccanismi Molecolari
Cancer Pain
Neuroni sensitivi afferenti primari
Diminuzione del pH intra ed extracellulare (flogosi, apoptosi,
attività osteoclastica)
Stimolo recettori vanilloidi TPRV1 (H+, temperatura) e
Recettori ASIC
(Ruolo per Bifosfonati, Osteoprotegerina)
Reorganization of the spinal cord in a murine model of bone
Schwei, M. J. et al. Neurochemical and cellular
cancer pain. J. Neurosci. 19, 10886–10897 (1999)
Meccanismi Molecolari
Cancer Pain
Distensione di fibre sensitive del sito primario
•Stimolo Diretto
•Danno Meccanico
•Ischemia
•Proteolisi
Neuropatia
periferica
Molecular Mechanism of Cancer Pain
Patrick W.Mantyh,Denis R. Clohisy,Martin Koltzenburg and Steve P.Hunt
Nature Reviews, Cancer Volume 2 March 2002
Malignant bone pain: pathophysiology and treatment.
Mercadante, S.
Pain 69, 1–18 (1997).
Meccanismi Molecolari
Cancer Pain
Infiltrato infiammatorio
•Macrofagi
•Neutrofili
•T-Linfociti
•Piastrine attivate
PG, TNFα, Endotelina,
IL-1, IL-6,TGFβ, EGF,
PDGF
Molecular Mechanism of Cancer Pain
Patrick W.Mantyh,Denis R. Clohisy,Martin Koltzenburg and Steve P.Hunt
Nature Reviews, Cancer Volume 2 March 2002
Meccanismi Molecolari
Sensibilizzazione centrale
•Ipertrofia Astrocitaria
•Rilascio di Sostanza P dagli afferenti primari
anche per stimoli sotto soglia
•Aumento espressione di cFOS nelle lamine I e II
dei metameri tributari delle afferenze del sito
primario anche per stimoli sotto soglia
•Facilitazione della trasmissione a centri
sopramidollari
Molecular Mechanism of Cancer Pain
Patrick W.Mantyh,Denis R. Clohisy,Martin Koltzenburg and Steve P.Hunt
Nature Reviews, Cancer Volume 2 March 2002
Negli ultimi anni sono stati realizzati
alcuni studi sperimentali sul ratto
che si sono prefissati lo scopo di
individuare se il dolore provocato
dal cancro presenti dei meccanismi
fisiopatologici di dolore diversi e che
potrebbero spiegare anche il BTcP
Meccanismi Molecolari
Acquisizioni recenti
DANNO TISSUTALE
EFFETTI CELLULARI
PLT ATTIVATE
Acido Lisofosfatidico
(LPA)
Adesione
Sopravvivenza
Differenziazione
Morfogenesi
Proliferazione
Migrazione
(Studio su modello di k murino: cultura di k
mammario inoculata nel femore)
Involvement of lysophosphatidic acid in bone cancer pain by potentiation of TRPV1 via PKC pathway in dorsal root ganglion neurons
Hai-Li Pan, Yu-Qiu Zhang, Zhi-Qi Zhao
Molecular Pain 2010, 6:85
Meccanismi Molecolari
Acquisizioni recenti
DANNO TISSUTALE
RECETTORI (LPA1-6)
PLT ATTIVATE
Acido Lisofosfatidico
(LPA)
Proteine Gi
Proteine Gq
Proteine G12
Attivazione MAPK; PKC; Rho-Kinase
Inibizione PKA
Involvement of lysophosphatidic acid in bone cancer pain by potentiation of TRPV1 via PKC pathway in dorsal root ganglion neurons
Hai-Li Pan, Yu-Qiu Zhang, Zhi-Qi Zhao
Molecular Pain 2010, 6:85
Meccanismi Molecolari
Acquisizioni recenti
(ruolo di LPA in cancer pain)
Crescita tumorale nell’osso
Stiramento del
periostio
LPA1 rec
Flogosi/acidosi
attiva
Acido Lisofosfatidico
(LPA)
STIMOLO SU
RECETTORI TRPV1
PKC
FOSFORILA
TRPV1-PO4
(diminuzione della soglia di stimolo)
DANNO TISSUTALE
Involvement of lysophosphatidic acid in bone cancer pain by potentiation of TRPV1 via PKC pathway in dorsal root ganglion neurons
Hai-Li Pan, Yu-Qiu Zhang, Zhi-Qi Zhao
Molecular Pain 2010, 6:85
Meccanismi Molecolari
Acquisizioni recenti
(studio su modello murino di k. Mammario localizzato nell’osso)
A 14 giorni dall’impianto delle cellule tumorali, in isolati
di neuroni del DRG, si evidenziava:
Incremento delle correnti indotte da Capsaicina
(agonista TPRV1) a dosaggi non desensibilizzanti rispetto
ai controlli
Potenziamento di tale effetto mediante perfusione dei
preparati tissutali con LPA (effetto dose dipendente)
Scomparsa di tali effetti in preparati perfusi con un
inibitore della PKC
Involvement of lysophosphatidic acid in bone cancer pain by potentiation of TRPV1 via PKC pathway in dorsal root ganglion neurons
Hai-Li Pan, Yu-Qiu Zhang, Zhi-Qi Zhao
Molecular Pain 2010, 6:85
Meccanismi Molecolari
Acquisizioni recenti
(studio su modello murino di k. Mammario localizzato nell’osso)
L’espressione di TPRV1 nei neuroni del DRG dei
segmenti tributari delle afferenze dal sito dell’inoculo
tumorale, era aumentata del 53% rispetto ai controlli
Studi immunoistochimici confermano la
colocalizzazione di TPRV1 e LPA1 (il recettore che attiva
la PKC) a tale livello
Involvement of lysophosphatidic acid in bone cancer pain by potentiation of TRPV1 via PKC pathway in dorsal root ganglion neurons
Hai-Li Pan, Yu-Qiu Zhang, Zhi-Qi Zhao
Molecular Pain 2010, 6:85
Aumento dell’espressione di TPRV1 nei ratti trattati
Correnti indotte da Capsaicina nei k Vs Controlli
Meccanismi Molecolari
Acquisizioni recenti
(studio su modello murino di k. Mammario localizzato nell’osso)
Lo studio del comportamento dei ratti inoculati con le
cellule cancerose, ha evidenziato una diminuzione delle
tipiche risposte di evitamento (retrazione dell’arto quando
sottoposto a stimoli in grado di evocare allodinia
meccanica o iperalgesia termica) a seguito del trattamento
con inibitori del recettore LPA-1 per via intratecale.
Possibile futuro ruolo terapeutico (?)
Involvement of lysophosphatidic acid in bone cancer pain by potentiation of TRPV1 via PKC pathway in dorsal root ganglion neurons
Hai-Li Pan, Yu-Qiu Zhang, Zhi-Qi Zhao
Molecular Pain 2010, 6:85
Meccanismi Molecolari
Acquisizioni recenti : sensibilizzazione centrale
(studio su modello murino di sarcoma osseo inoculato nel
femore)
Un ulteriore studio del 2010 ha esaminato le
modificazioni elettrofisiologiche e
biomolecolari, indotte a livello del midollo
spinale, dall’inoculazione di cellule di sarcoma
osseo nel canale midollare del femore di ratto.
Bone cancer cancer induces a unique central sensitizationthrough synaptic changes in a wide area of the spinal cord
Yanagisawa et al.
Molecular Pain 2010, 6:38
Meccanismi Molecolari
Acquisizioni recenti : sensibilizzazione centrale
(studio su modello murino di sarcoma osseo inoculato nel femore)
E’ possibile registrare EPSCs (Correnti Eccitatorie PostSinaptiche) in preparati cellulari di neuroni della Substantia
Gelatinosa.
La frequenza spontanea degli EPSCs non varia tra i ratti
col tumore ed i controlli (proprietà passive di membrana
inalterate, a differenza di altri modelli di dolore
infiammatorio e neuropatico non oncologico)
Bone cancer cancer induces a unique central sensitizationthrough synaptic changes in a wide area of the spinal cord
Yanagisawa et al.
Molecular Pain 2010, 6:38
Meccanismi Molecolari
Acquisizioni recenti : sensibilizzazione centrale
(studio su modello murino di sarcoma osseo inoculato nel femore)
L’ampiezza degli EPSCs è significativamente aumentata
nei ratti col tumore
L’ampiezza degli EPSCs si mantiene aumentata nei ratti
col tumore in presenza di TTX, per tratti di midollo spinale
che eccedono quelli tributari delle afferenze dal sito
primario (espressione di canali NaV insensibili a TTX?
Aumento dell’espressione di canali NaV?)
Bone cancer cancer induces a unique central sensitizationthrough synaptic changes in a wide area of the spinal cord
Yanagisawa et al.
Molecular Pain 2010, 6:38
Meccanismi Molecolari
Acquisizioni recenti : sensibilizzazione centrale
(studio su modello murino di sarcoma osseo inoculato nel femore)
Aumento del numero e della sensibilità dei recettori per il
Glutammato, sia AMPA che NMDA
Concentrazioni di glutammato non significativamente differenti tra
casi e controlli
Non si dimostra sviluppo di connessioni tra neuroni sensitivi primari
Aβ e neuroni della sostanza gelatinosa di Rolando (ulteriore elemento
di differenza rispetto ad altre forme di dolore patologico)
Bone cancer cancer induces a unique central sensitizationthrough synaptic changes in a wide area of the spinal cord
Yanagisawa et al.
Molecular Pain 2010, 6:38
Meccanismi Molecolari
Acquisizioni recenti : sensibilizzazione centrale
(studio su modello murino di sarcoma osseo inoculato nel femore)
Nessuna differenza tra casi e controlli per il
numero di afferenze monosinaptiche da parte di
nocicettori Aδ e C su i secondi neuroni
Aumento di cellule che ricevono impulsi
polisinaptici da nocicettori Aδ e C
Bone cancer cancer induces a unique central sensitizationthrough synaptic changes in a wide area of the spinal cord
Yanagisawa et al.
Molecular Pain 2010, 6:38
Meccanismi Molecolari
Acquisizioni recenti : ruolo della glia infiammatoria
(studio su modello murino di sarcoma osseo inoculato nel femore)
Uno studio del 2010 sullo stesso modello sperimetale, dimostra che
l’espressione di TNF-α nel midollo spinale è significativamente
aumentata nei ratti col cancro rispetto ai controlli. Tale aumento era
stato in precedenza evidenziato in modelli murini di dolore
neuropatico
La somministrazione intraperitoneale di Talidomide (inibitore della
sintesi del TNF-α) ha dimostrato ridurre i comportamenti di
evitamento di stimoli in grado di evocare iperalgesia termica ed
allodinia meccanica
Intraperitoneal injection of thalidomide attenuates bone cancer pain
and decreasesspinal tumor necrosis factor-a expression in a mouse model
Gu et al.
Molecular Pain 2010, 6:64
Meccanismi molecolari del Breakthrough
Cancer Pain (BTcP)
CONCLUSIONI
Meccanismi molecolari del Breakthrough
Cancer Pain (BTcP)
Il BTcP non sembra avere a
tutt’oggi dei propri meccanismi
molecolari
Tuttavia……
Meccanismi molecolari del Breakthrough
Cancer Pain (BTcP)
…… può essere affermato che il
dolore da crescita tumorale
nell’osso presenta una maggiore
incidenza e facilità di BTcP…..
Meccanismi molecolari del Breakthrough
Cancer Pain (BTcP)
……e questo potrebbe dipendere da:
 incrementata attività dei recettori
TPRV1
 vari meccanismi di sensibilizzazione
centrale
 incrementata secrezione di fattori
infiammatori, tra cui il TNF-alfa, che
attivano la glia e ciò sembrerebbe
determinare
una
diminuzione
dell’espressione neuronale di recettori
oppiacei
Nuragic and Contemporary Art Museum, Cagliari, Sardinia
Grazie e a ‘si biri