AVVERTENZA
Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la
comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e
studio individuale
NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO
Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre
possibile che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario
il costante controllo con i testi di riferimento
Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi
diversi dalla preparazione individuale dell’esame
Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia
Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ
STADI DELLA REPLICAZIONE VIRALE HIV
Ingresso cellulare
Attacco
Penetrazione

Uncoating
(Svestimento)
Liberazione del genoma virale

Trascrizione del genoma virale
Trascrizione del mRNA virale
Replicazione del genoma virale

Translazione delle proteine virali
Proteine di regolazione (precoci)
Proteine strutturali (tardive)

Modificazione posttraslazione
Rottura proteolitica
Miristolazione, Glicosilazione

Assemblaggio dei componenti del virione

Liberazione
Gemmazione, Lisi cellulare
HIV struttura e genoma
gag
pol
(Group-specific Antigen): codifica per
p24 - the viral capsid;
p9 and p7- the nucleocapsid proteins;
p17 - a matrix protein.
codifica per
reverse transcriptase, integrase, protease
which cleaves the proteins derived from gag and pol into functional proteins.
env (for "envelope"): codifica per
gp120
gp41,
proteins embedded in the viral envelope which enable the virus to attach to and
fuse with target cells.
AIDS E FARMACI ANTI HIV
Storia
1981:
Segnalazione di Polmoniti da P. Carini e Sarcoma di Kaposi. Nuova malattia: AIDS
1982: Emofilici trasfusi, Omosessuali, Tossicodipendenti
1983: Isolamento del virus HIV
Luc Montagnier
e Robert Gallo
PREMI NOBEL 2008
1987: Introduzione in terapia della Zidovudina
1991: Introduzione in terapia della Didanosina
1992: Inizia la terapia di associazione nucleosidica
1995-1996: Introduzione di Inibitori della Proteasi HHRT (Highly Active Antiretroviral
Therapy) (Triplice associazione)
1996: Introduzione di Inibitori Non Nucleosidici della Trascrittasi (Nevirapina)
2003: Introduzione degli Inibitori della fusione: Enfuvirtide
FARMACI ANTI-HIV
 INIBITORI DELLA FUSIONE
 INIBITORI PROTEASI
 INIBITORI TRASCRITTASI INVERSA
- NUCLEOSIDICI e NUCLEOTIDICI (competitivi)
- NON NUCLEOSIDICI (non competitivi)
FARMACI ANTI-HIV
 INIBITORI DELLA FUSIONE
 INIBITORI PROTEASI
 INIBITORI TRASCRITTASI INVERSA
- NUCLEOSIDICI e NUCLEOTIDICI (competitivi)
- NON NUCLEOSIDICI (non competitivi)
FASI per l’INGRESSO di HIV in CD4+ T cell
• legame HIV al recettore CD4
(gp120 - CD4 binding)
• legame ai co-recettori
(gp120 – co-receptor interaction)
• fusione di virus e cellula
(gp41-mediated membrane fusion)
Il virus entra nelle cellule tramite l’interazione delle sue glicoproteine dell’involucro
gp120 e gp41 (codificate dal gene Env), e i recettori posti sulla membrana cellulare
dei linfociti CD4, tramite il legame ai corecettori CCR5 e CXCR4 delle chemochine
GLICOPROTEINA ENV
(Envelope)
• La GLICOPROTEINA ENVELOPE (ENV) è responsabile dell’entrata del
virus HIV nelle cellule.
• E’ costituita da: 3 subunità gp120 attaccate a 3 subunità gp41.
La prima tappa richiesta per l’infezione è il
legame della proteina Env al recettore CD4.
Il legame al CD4 induce la formazione e/o
l’esposizione di una regione altamente
conservata sulla gp 120, denominata
“bridging sheet”, che è importante per il
legame
ad
un
secondo
recettore,
denominato “corecettore”.
HIV usa sia CCR5 o CXCR4 come corecettori.
• Il legame al corecettore induce le modificazioni conformazionali finali nel Env
che porta alla fusione con la membrana.
FARMACI INIBITORI DELL’INGRESSO di HIV
Gli “inibitori dell’ingresso” sono antagonisti co-recettoriali che agiscono
all’esterno della cellula bersaglio.
Legandosi alle cellule bersaglio dell’uomo (cellule T e macrofagi) prevengono
l’ingresso e, di conseguenza, la replicazione del virus.
ENFUVIRTIDE
(Fuzeon)
Enfuvirtide (T-20) è un peptide costituito da 36 amminoacidi.
Legando la porzione extracellulare della glicoproteina gp41 presente
nell’envelope del virus, il farmaco previene il completo cambio conformazionale
che è richiesto per la fusione e l’entrata del virus nella cellula.
ENFUVIRTIDE
(Fuzeon)
FARMACOCINETICA
Preparati farmaceutici
90 mg/f
Somministrazione
Sottocutanea: 90 mg x 2 /die
Assorbimento
Cmax: 5 g/ml
TCmax :4 ore
Biodisponibilità sottocutanea: 89%
Distribuzione
Legame proteico: 92%
(Albumine,Glicoproteina-)
Vd: 5,5 L (Volume ematico)
Emivita plasmatica: 3,8 ore
Metabolismo
Epatico e Tessutale:
Peptidasi e Proteinasi
Idrolisi , Deaminazione.
Catabolismo degli aminoacidi
ENFUVIRTIDE
(Fuzeon)
INDICAZIONI
Terapia dell’infezione da HIV in pazienti con evidenza di replicazione HIV
nonostante continua terapia antiretrovirale
(in associazione con altri antiretrovirali nucleosidi + antiproteasi)
TOSSICITA’
Irritazione nella sede di iniezione. Diarrea, Nausea, Vomito, Astenia
Aumentata incidenza di polmonite batterica. Neuropatia periferica
Insonnia, Mialgie, Linfoadenopatie
Diminuzione dell’appetito e del peso corporeo
RESISTENZA
Principalmente dovuta a mutazioni del tripeptide 36, 37 e 38 nel dominio HR1
della gp41 (sostituzione di aminoacidi):
G36S (Glicina con Serina) V38M (Valina con Metionina)
Resistenza secondaria - legata a mutazioni dei residui aminoacidici fra 36 e 45; può
avvenire rapidamente in pazienti che ricevono Enfuvirtide a dosi subterapeutiche o in
monoterapia.
MARAVIROC
(Celsentri )
Maraviroc (UK-427857) è un antagonista del recettore CCR5
Il farmaco inibisce il legame tra il virus HIV e le proteine di superficie (recettori
CCR5 o CXCR4) delle cellule CD4, impedendo al virus di replicare sé stesso
all'interno della cellula.
MARAVIROC
(Celsentri )
FARMACOCINETICA
Somministrazione
orale 90 mg x 2 /die
Assorbimento
variabile nel tratto gastrointestinale.
Cmax raggiunte in 2 ore (Tmax).
Biodisponibilità 33%
Distribuzione
Legame proteico: 76%
(Albumine,Glicoproteina-)
Metabolismo
Epatico Cyp3A4
Eliminazione
20%renale; 80%fecale
SUBSTRATO DELLA GLICOPROTEINA-P
IBALIZUMAB
L'Ibalizumab (o TNX-355) è un anticorpo monoclonale murino
Il farmaco inibisce il legame tra il virus HIV e le proteine di superficie (recettori
CCR5 o CXCR4) delle cellule CD4, impedendo al virus di replicare sé stesso
all'interno della cellula.
Ibalizumab è attualmente in fase di sviluppo
FARMACI INIBITORI DELLA REPLICAZIONE e
MATURAZIONE di HIV
PROTEASI ASPARTICHE di HIV
Sono omodimeri simmetrici costituiti da 2 catene di 99 aminoacidi, ciascuna
catena contiene un tripeptide aspartico come sito catalitico.
Partecipano alle modificazioni post-traslazionali delle proteine e contribuiscono
alla formazione delle forme funzionali mature
INIBITORI DELLE PROTEASI ASPARTICHE di HIV
I farmaci inibitori delle proteasi modificano l’attività dell’enzima.
L’inibizione dell’HIV-proteasi porta alla liberazione di particelle virali
immature che non sono infettive
INIBITORI DELLE PROTEASI ASPARTICHE di HIV
INDINAVIR
(Crixivan)
FARMACOCINETICA
Somministrazione
Capsule: 100, 200, 400 mg
Dose consigliata: 800 mg/3 die)
Assorbimento
basso e variabile nel tratto gastrointestinale.
Il cibo riduce l’assorbimento
LA DOSE GIORNALIERA DEVE ESSERE VARIATA IN RELAZIONE AL COTRATTAMENTO CON FARMACI INIBITORI O INDUTTORI DEL METABOLISMO EPATICO
Metabolismo
Epatico Cyp3A4;
Dolore addominale, astenia, nausea, diarrea, vomito, cefalea, insonnia.
Anemia emolitica, calcolosi renale, insufficienza epatica.
• lipodistrofia,
• osteonecrosi
• sindrome da riattivazione immunitaria.
SAQUINAVIR
(Invirase)
FARMACOCINETICA
Somministrazione
orale (600 mg/3 die)
Assorbimento
basso e variabile nel tratto gastrointestinale.
Biodisponibilità non nota da solo.
LA COMBINAZIONE CON RITONAVIR (1000/100 mg/2 die) GARANTISCE
MIGLIORE DISTRIBUZIONE SISTEMICA E MANTENIMENTO DEI LIVELLI
TERAPEUTICI PER CIRCA 24 ORE
Metabolismo
Epatico Cyp3A4; inibito da RITONAVIR
Come tutti gli altri farmaci anti-HIV, SAQUINAVIR può indurre
• lipodistrofia,
• osteonecrosi
• sindrome da riattivazione immunitaria.
I pazienti con infezione da epatite B o C possono essere esposti a un
maggiore rischio di sviluppare danni al fegato se trattati con Saquinavir
RITONAVIR
(Norvir)
Ritonavir induce il CYP 1A2 ma inibisce le principali isoforme del
CYP450 (3A4 and 2D6).
CORRENTEMENTE VIENE UTILIZZATO PER L’EFFETTO DI INIBITORE
ENZIMATICO.
VIENE QUINDI SOMMINISTRATO (A DOSI PIÙ BASSE RISPETTO A
QUELLE NECESSARIE PER L’AZIONE ANTIVIRALE) IN COMBINAZIONE
CON ALTRI INIBITORI DELLE PROTEASI DI CUI AUMENTA LA POTENZA
Iperglicemia
Ipertrigliceridemia
Ipercolesterolemia
Aumento transaminasi
Aumento CPK
l’iperglicemia sembra legata alla diretta capacità del ritonavir di
inibire la traslocazione del GLUT4, favorendo quindi l’insorgenza di
insulino-resistenza e iperinsulinemia
INIBITORI DELLE PROTEASI ASPARTICHE di HIV
EFFETTI INDESIDERATI
SAQUINAVIR
Disturbi gastrointestinali (<5%):
nausea, diarrea, dolori addominali.
Aumento di transaminasi.
Interferenze farmacologiche:
(Rifampicina, Rifabutina).
INDINAVIR
Iperbilirubinemia indiretta (15%).
Nefrolitiasi (<5%).
Interferenze farmacologiche.
RITONAVIR
Disturbi gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea.
Aumento transaminasi.
Disgeusia.
Parestesie periorali e periferiche.
Ipertrigliceridemia.
Ipercolesterolemia
Interferenze farmacologiche:
(Rifampicina, Rifabutina).
INIBITORI DELLE PROTEASI ASPARTICHE di HIV
RESISTENZA
 Consegue a mutazioni del genoma virale (sostituzioni aa nella proteasi).
 Sono state identificate 11 posizioni
aminoacidiche residue della proteasi
dell’HIV-1, la cui sostituzione è associata
a resistenza.
 Nessuna singola sostituzione è in grado
di produrre una resistenza valutabile.
Elevati livelli di resistenza derivano dalla
co-espressione di un numero di
sostituzioni superiore alle undici posizioni
indicate.
 Vi è resistenza crociata verso diversi
inibitori delle proteasi
NUOVI INIBITORI DELLE PROTEASI ASPARTICHE di HIV
Più potenti e stabili, attivi anche contro alcuni ceppi divenuti resistenti ai più
vecchi inibitori. Utilizzati comunque sempre in associazione per evitare
l’insorgenza di nuove resistenze
FARMACI INIBITORI DELLA REPLICAZIONE e
MATURAZIONE di HIV
INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
- NUCLEOSIDICI e NUCLEOTIDICI
ZIDOVUDINA (Retrovir* Glaxo Wellcome)
(Combivir*, Trivizir*)
100 mg tid - cid o
200 mg os tid
Endovena infusione
DIDANOSINA (Videx* Bristol -M Squibb)
125 - 200 mg bid
ZALCITABINA (Hivid* Roche)
0,375 - 0,75 mg tid
STAVUDINA (Zerit* Bristol-M Squibb)
40 mg bid
LAMIVUDINA (Epivir* Glaxo Wellcome )
(Combivir*)
150 mg bid
ABACAVIR (Ziagen* Glaxo)
300 mg bid
TENOFOVIR (Viread* GILEAD)
245 mg x 1/die
- NON NUCLEOSIDICI
FARMACO
DOSAGGIO/os
NEVIRAPINA (Viramune* Boehringer)
200 mg x 1-2/die
EFAVIRENZ (Sustiva* Bristol)
600 mg x 1/die
ZIDOVUDINA
(Retrovir)
La zidovudina, inibitore nucleosidico della
transcrittasi inversa (o analogo nucleosidico), è stato
il primo farmaco contro l’HIV; nella prevenzione
dell’AIDS dementia-complex è stata usata da sola a
dosi alte ma oggi si preferisce somministrarla a
dosaggi standard insieme ad altri farmaci.
Chemical Name: Azidothymidine
Generic Name: Zidovudine
Nick Name: AZT
Brand Name: Retrovir ®
ZIDOVUDINA
(Retrovir)
• AZT è convertita nella forma trifosfato
esclusivamente da enzimi cellulari
• compete con il pool cellulare di timidina
• inibisce la trascrittasi inversa (RT)
From DeClercq Nature Reviews
Drug Discovery 1, 13 (2002)
ZIDOVUDINA
(Retrovir)
FARMACOCINETICA
Preparati farmaceutici
100 mg/cps; 250 mg/cps; 300 mg/cpr, sciroppo 1%
Soluzione iniettabile 1% 20 ml/fiala
Somministrazione Orale: 200 mg x 3 /die
Assorbimento
Biodisponibilità orale: 66% (52-75%)
Distribuzione
Legame Proteico: 35%
Volume distribuzione: 1,6 L/kg
Passa nel LCS (rapporto 0,60 - 0,85) e la BFP
T1/2 plasmatico: 1 h - T1/2 intracellulare: 3-4 h
Metabolismo
Epatico: Glicuronazione, Riduzione N3  NH2
Eliminazione
Renale: 90%: metaboliti 60%
immodificata 14 -18%
ZIDOVUDINA
(Retrovir)
INDICAZIONI
Trattamento dell’infezione da HIV
in associazione con altri antiretrovirali
Prevenzione della trasmissione materno fetale del HIV
TOSSICITA'
Mielodepressione
(Leucopenia, Neutropenia, Anemia)
Miosite
(inibizione della DNA polimerasi  mitocondriale)
Acidosi lattica, Steatosi epatica, Insufficienza epatica
(inibizione della DNA polimerasi  mitocondriale)
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
(paracetamolo, cimetidina,etc)
ZIDOVUDINA
(Retrovir)
PROFILASSI TRASMISSIONE MATERNO-FETALE
ANTEPARTO
Inizia a 14 - 34 settimane di gestazione e
continua fino alla fine della gravidanza.
Zidovudina 100 mg x 5 /die per os
o
Zidovudina 200 mg x 3 /die per os
o
Zidovudina 300 mg x 2 /die per os
INTRAPARTO
Durante il parto:
Zidovudina 2 mg/kg endovena in 1 ora,
seguita da infusione endovenosa continua di
1 mg/kg fino alla nascita.
POSTPARTO
Somministrazione orale al neonato:
Zidovudina sciroppo 2 mg/kg ogni 6 ore
per le prime 6 settimane di vita iniziando dopo
8 – 12 ore la nascita.
DIDANOSINA
(Videx)
RESISTENZA
Mutazione nel gene HIV pol
Mutazione al codon 74 (LeuVal)
(interessa anche la Zalcitabina)
Mutazione al codon 184 (MetVal)
Mutazione al codon 65 (LysArg)
La mutazione al codon 74 può antagonizzare la mutazione 215 e
ripristinare la sensibilità del HIV alla Zidovudina
DIDANOSINA
(Videx)
FARMACOCINETICA
Somministrazione
Orale: 500 - 750 mg/die
Assorbimento
Biodisponibilità orale : 40 - 50%
Cmax = 20 mol/L ( 10 mg/kg per os)
Distribuzione
Legame proteico : < 5%
E’ meno lipofila della zidovudina
Volume di distribuzione = 54L (1,01L/kg)
Passa la BEE (conc.= 20% del plasma)
Passa la barriera placentare.
Emivita plasmatica: 1 ora
0,76 - 2,74 ore dopo dosi multiple orali
L'emivita intracellulare del metabolita attivo ddATP è di 12 h
Metabolismo
E' metabolizzata a ddATP, ipoxantina e acido urico
Eliminazione
Renale: 35 - 60 % immodificata
DIDANOSINA
(Videx)
TOSSICITA’
 Neuropatia periferica (13-14%)
(inibizione della DNA polimerasi  mitocondriale)
Parestesie, Torpore, Dolore alle estremità
 Pancreatite
(inibizione della DNA polimerasi  mitocondriale)
Dolore addominale, Aumento di amilasi e lipasi, Iperglicemia
Disturbi del sistema nervoso centrale
Cefalea, Insonnia, Convulsioni
Iperuricemia
Epatite
Tossicità retinica
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
H2 antagonisti, Ketoconazolo, Itraconazolo: (assorbimento)
Isoniazide. Etambutolo: (neurotossicità)
Pentamidina: (pancreatite)
ABACAVIR
(Ziagen)
FARMACOCINETICA
Somministrazione
Orale:300 mg x 2 /die
Assorbimento
Biodisponibilità orale: 83%
Distribuzione
Legame proteico: 50%
Volume distribuzione: 0,86 L/kg
Passa nel LCS: 18 - 33%
Emivita plasmatica: 1 - 2 ore
Metabolismo
Epatico: ampio.
Alcol deidrogenasi e Glucuronil transferasi
Metabolita 5 carbossilico; Metabolita 5-Glucuronide
Eliminazione
Renale: metaboliti: 71%
5-Glicuronide (36%); 5-Carbossilico (30%)
Non identificati (15%) 
immodificata :1%
Fecale: 16 %
(Sustiva)
Inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa
EFAVIRENZ
RESISTENZA
Rapida in monoterapia
Mutazione K103N/L100N, L100N / K103N, K103N / V1081
FARMACOCINETICA
Somministrazione
Orale: 600 mg x 1 /die
Assorbimento
Biodisponibilità orale: 50%
Distribuzione
Legame proteico: 99.5%
Volume distribuzione: 2-4 L/kg
Passa scarsamente nel LCS
Emivita plasmatica: 52 - 76 ore (dose singola)
40 - 55 ore (dosi multiple)
Metabolismo
Epatico: Citocromo P450 (CYP3A4 e CYP2B6)
(induzione metabolica)
Eliminazione
Renale: 14 - 34 % (< 1% immodificata)
Fecale: 16 - 61%
HIV LIFE CYCLE AND THE SITES OF ACTION OF ANTIRETROVIRAL DRUGS. Reverse transcriptase inhibitors inhibit the viral reverse
transcriptase, either by competing with natural nucleosides (NRTIs) or by reducing its catalytic activity (NNRTIs). PIs deactivate the HIV-1
protease, preventing the generation of new virions capable of infecting other cells. Integrase inhibitors block viral DNA integration in the
nuclear genome. Fusion inhibitors prevent the fusion between the virus envelope and host cell membrane, and CCR5 inhibitors block the
interaction between the virus and the CCR5 receptor in the host cell membrane. Abbreviations: NRTIs, nucleoside reverse transcriptase
inhibitors; NNRTIs, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors; PIs, protease inhibitors; RT, reverse transcriptase; CCR5, C-C chemokine
receptor type 5.