L’ALLERGIA ALLE PROTEINE
DEL LATTE
SARA’ SEMPRE ALLERGICO?
Spiegare ai genitori che cosa succederà
Daniele Ghiglioni
Dal mito alla realtà Milano, 1 febbraio 2008
Allergia alle proteine del latte IgE mediata
Abbiamo visto:
1. Quando sospettarla …
2. Come diagnosticarla …
3. Come monitorarla …
4. Come trattarla …
… ma sarà sempre allergico?
Allergia alle proteine del latte IgE mediata:
previsione di una tolleranza futura
Epidemiologia della APLV
Storia naturale della APLV
SPT come parametro predittivo di tolleranza
IgE specifiche come parametro predittivo di tolleranza
Altri fattori prognostici
Conclusioni
L’allergia alimentare è frequentemente
segnalata nei primi anni di vita
8,0
7,0
7,2
6,0
5,5
5,0
% 4,0
4,6
4,2
3,0
2,0
1,0
0,0
1-3years
4-6years
7-12years
13-17years
Steinke M. Fiocchi A. and the REDALL group. Int Arch Allergy Asthma Immunol 2007;143:290-5
Il latte è la causa più frequente
in età pediatrica
45
40
35
30
25
%
20
15
10
5
0
38,5
29,5
19
18,1
13,5
11,4
8,4
3
re
ce
ne
no
r
a
s
a
ca
gr
pe di m
tti
u
fr
9,7
7
6,7
u
o
ov
tte
a
l
fr
ta
ut
l
um
g
e
i
i
v
al
t
e
eg
ci
o
n
tri
l
a
Steinke M. Fiocchi A. and the REDALL group. Int Arch Allergy Asthma Immunol 2007;143:290-5
Percentuale di pazienti con allergia
alimentare alle diverse età
4,5
4
3,5
3,9
3,8
3,3
3
3
2,5
2,5
2
2,4
1,5
1,5
1
0,5
0
18-29
n=5054
30-39
n=6432
40-49
n=7572
50-59
n=7175
60-69
n=6552
70-79
n=4792
80+
n=2384
Steinke M. Fiocchi A. and the REDALL group. Int Arch Allergy Asthma Immunol 2007;143:290-5
Il latte è la seconda causa
più frequente negli adulti
Adulti
40
28.6
26.2
30
20.4
16.1
20
13.7
10.9
9.1
10
5.4
6.6
8.3
6.0
0
Casi validi: N=1290
in %
IFAV/REDALL
Steinke M. Pachke A. Fiocchi A. and the REDALL group. Supported by EU.
Non tutti i bambini sono allergici a PLV
Bambini di 6 anni
1:7 auto-diagnosi
Auto-riferito
1:2 SPT+
SPT
confermati
Challenge in aperto
+ storia al
+ SPT
DBPCFC
DBPCFC + storia + SPT
798
11.8 %
3.6 %
2.5 %
1.6 %
Epidemiologia
deve essere basataVenter C. Pediatr Allergy Immunol. 2006;17:356-63
su DBPCFC!
Allergia alle proteine del latte IgE mediata:
previsione di una tolleranza futura
Epidemiologia della APLV
Storia naturale della APLV
SPT come parametro predittivo di tolleranza
IgE specifiche come parametro predittivo di tolleranza
Altri fattori prognostici
Conclusioni
Sarà sempre allergico?
Quanto dura l’APLV?
Storia naturale dell’APLV ad esordio immediato
Studi
Tolleranza
Tempo dopo la
diagnosi
Host
50%
1 anno
Garcia-Ara
68%
2 anni 4 mesi
Durata media della malattia:
Vanto
1-3
anni
31%
2
53%
3
63%
4
Høst A. Pediatric Allergy and Immunology 2003; 13 (s15), 23-8
Garcia-Ara MC. Clin Exp Allergy 2004; 34:866-70
Vanto T. J Pediatr. 2004; 144:218-22
Storia naturale dell’APLV ad esordio immediato
I fattori clinici hanno influenza
sulla storia naturale della malattia?
Il destino dell’APLV IgE-mediata:
uno studio prospettico
Valutazione prospettica della comparsa della tolleranza
dell’APLV in una coorte di lattanti e bambini con
diagnosi di APLV a reazione immediata (DBPCFC).
Fiocchi A. Incremental prognostic factors associated with cow’s milk allergy (CMA)
Outcomes in infant and children referrals: the MiCMAC study. submitted
The Milan Infant
Cow’s Milk Allergy Cohort (MiCMAC):
criteri di inclusione e disegno dello studio
2001– 2006
Bambini con auto-diagnosi di reazioni immediate al LV
Criteri di ingresso: sensibilizzazione al LV
SPT+ (> 3mm)
IgE specifiche + (> 0.35 kUI/L)
DBPCFC positivo per LV
Follow-up alla tolleranza
Fiocchi A. Incremental prognostic factors associated with cow’s milk allergy (CMA)
Outcomes in infant and children referrals: the MiCMAC study. submitted
La coorte MiCMAC: flow-chart
Auxologia
cSPT
ffSPT
SPT
inalanti
IgE
spec.
latte
IgE
spec.
carne e
altri
alimenti
Visita
dietologica
Visita 1







3 mesi

6 mesi

9 mesi

12 mesi

15 mesi

18 mesi

21 mesi


24 mesi


27 mesi


30 mesi






Verifica
compliance
dietetica
Indici
nutrizionali
DBPCFC






































Fiocchi A. Incremental prognostic factors associated with cow’s milk allergy (CMA)
Outcomes in infant and children referrals: the MiCMAC study. submitted
MicMAC – fattori di rischio del paziente
1. Sintomi di presentazione (orticaria/angioedema, anafilassi,
gastrointestinali – respiratori – congiuntivite; AEDS)
2. Familiarità per malattie allergiche (riferito dai genitori)
3. Sesso
4. Peso alla nascita / lunghezza z-score
5. Durata dell’allattamento al seno esclusivo
6. Età al primo challenge orale alimentare
7. Sintomi al primo challenge orale alimentare
8. Sensibilizzazione a LV e frazioni
9. Sensibilizzazione a uovo e altri alimenti
10 Sensibilizzazione ad allergeni inalanti
11. Dose scatenante nel challenge per LV
Fiocchi A. Incremental prognostic factors associated with cow’s milk allergy (CMA)
Outcomes in infant and children referrals: the MiCMAC study. submitted
MicMAC – endpoint
Durata della malattia = tempo tra la prima diagnosi
confermata di APLV con DBPCFC e tolleranza
Tolleranza = primo challenge orale alimentare negativo.
Fiocchi A. Incremental prognostic factors associated with cow’s milk allergy (CMA)
Outcomes in infant and children referrals: the MiCMAC study. submitted
Statistiche
Curve di Kaplan-Mayer dopo stratificazione per fattori di
rischio.
Analisi univariata
Analisi bivariata
Analisi di multivariata
Modello di regressione di rischio Cox proporzionale
 Tempo di sopravvivenza
 Variabili associate con l’esito
Fiocchi A. Incremental prognostic factors associated with cow’s milk allergy (CMA)
Outcomes in infant and children referrals: the MiCMAC study. submitted
Presentati con sospetto di APLV ad esordio immediato = 339
Confermati al DBPCFC = 192
Persi al follow-up = 39
21 dopo DBPCFC
18 dopo 2nd DBPCFC
DBPCFC neg = 147
(terminato lo studio)
Idoneo per studio = 153
Escluso per violazione del
protocollo: 41
Risultati positivi
N = 112
Mediana età iniziale: 10.5
mesi (range: 6-18)
MiCMAC: Demografia e Storia Naturale
73 maschi e 39 femmine
Età media all’inclusione 12.81±9.36 mesi
DBPCFC positivo
59 tolleranza raggiunta (52.7%)
Durata media della malattia: 16.95 ± 11.59 mesi
Età media alla tolleranza: 27.32 ± 11.96 mesi
Durata media di osservazione dei pazienti che non hanno
raggiunto la tolleranza: 34.73 ± 15.88 mesi
Fiocchi A. Incremental prognostic factors associated with cow’s milk allergy (CMA)
Outcomes in infant and children referrals: the MiCMAC study. submitted
% Persistenza APLV
Coorte MiCMAC: curva di sopravvivenza della malattia
Mesi dalla diagnosi DBPCFC
MiCMAC: fattori non correlati alla durata della malattia
• familiarità per malattie allergiche
• storia familiare di allergia alimentare
• sesso
• peso/lunghezza alla nascita
• età alla presentazione dei sintomi
• età al challenge orale alimentare diagnostico
• sintomi al challenge orale alimentare diagnostico
Fiocchi A. Incremental prognostic factors associated with cow’s milk allergy (CMA)
Outcomes in infant and children referrals: the MiCMAC study. submitted
Fattori associati alla prognosi
Bock
Sintomi gravi
Sampson
Sintomi gravi
Hill
Ø SPT
Eggleston
sIgE livelli
Garcia-Ara
sIgE livelli
Shek
Variazione di livelli di sIgE
Bock SA. J Allergy Clin Immunol 1982;69:173-7
Sampson HA. J Pediatr 1989;115:23-7
Hill DJ. Clin Experim Allergy 1992; 23:124-31
Eggleston P. Ann Allergy 1987;59:179-81
Shek LP. JACI 2004;114:387-91
Garcia-Ara MC. Clin Experim Allergy 2004;34:866-70
Predizione di Tolleranza Futura
per allergia al latte vaccino IgE-Mediata
Epidemiologia dell’APLV
Storia naturale dell’APLV
SPT come parametro predittivo di tolleranza
IgE Specifiche come parametro predittivo di tolleranza
Altri fattori prognostici
Identikit del bambino con APLV
SPT ridotto è associato con la tolleranza
Totale: 89 bambini
69 bambini con APLV IgE-mediata
15 bambini hanno raggiunto la tolleranza clinica in 2 anni
 Ridotta reattività al prick test nel periodo di studio
(P <0.01)
 Riduzione delle IgE seriche per PLV (P <0.01)
Hill DJ. Clin Exp Allergy 1993; 23:124-31
SPT – allergeni bovini
Skin prick tests positivi per allergeni bovini (diametro medio pomfo ±SD)
Fattori
Pazienti che
raggiungono la
tolleranza
(n=59)
Pazienti che
non
raggiungono la
tolleranza
(n=53)
HR
95%CI
P=
LV commerciale
5.65±2.14
6.26±3.12
1.12 1.00-1.26
0.04
α-lattalbumina
6.67±3.90
9.33±3.71
1.02 0.93-1.11
0.72
β-lattoglobulina
5.39±2.87
10.19±5.01
1.06 0.95-1.18
0.33
Caseina
6.14±3.44
7.45±4.26
1.04 0.95-1.14
0.40
LV fresco
6.43±2.62
8.87±3.40
1.21 1.10-1.33
0.0001
Carne
3.67±0.82
6.00±2.00
1.41 1.10-1.81
0.0075
Fiocchi A. Incremental prognostic factors associated with cow’s milk allergy (CMA)
Outcomes in infant and children referrals: the MiCMAC study. submitted
SPT – allergeni alimentari non bovini
Skin prick tests positivi per allergeni alimentari non bovini (diametro medio pomfo ±SD)
Alimenti
Pazienti che
raggiungono
la tolleranza
(n=59)
Pazienti che non
raggiungono
la tolleranza (n=53)
HR
95%CI
P=
Albume uovo
7.62±3.25
9.16±3.84
1.07
1.01-1.13
0.026
Tuorlo uovo
6.00±2.61
6.47±2.87
1.10
1.02-1.18
0.018
Riso
4.33±1.53
4.17±1.33
1.29
0.96-1.75
0.094
8±2.83
5.33±1.30
1.23
1.02-1.49
0.032
Merluzzo
7.33±4.04
6.25±5.25
1.00
0.87-1.15
0.99
Arachidi
6.86±6.01
6.60±4.39
0.99
0.89-1.11
0.9
Soya
4.00±1.41
4.83±1.86
1.55
1.11-2.17
0.009
Grano
Fiocchi A. Incremental prognostic factors associated with cow’s milk allergy (CMA)
Outcomes in infant and children referrals: the MiCMAC study. submitted
SPT - Aeroallergeni
Skin prick tests positivi per aeroallergeni (diametro medio pomfo ±SD)
Pazienti che
raggiungono
la tolleranza
Pazienti che
non
raggiungono
la tolleranza
(n=53)
HR
95%CI
P=
Graminacee
4.00±1.10
5.00±2.05
1.22
1.01-1.48
0.04
D. farinae
5.67±2.42
3.83±1.17
1.01
0.85-1.19
0.9
D.pteronyssinus
5.29±2.21
3.88±2.10
1.03
0.88-1.19
0.74
Epitelio di gatto
4.27±1.19
4.75±1.22
1.15
0.99-1.33
0.06
Epitelio di cane
3.33±0.52
3.70±0.82
1.32
1.03-1.68
0.03
Fattori
Fiocchi A. Incremental prognostic factors associated with cow’s milk allergy (CMA)
Outcomes in infant and children referrals: the MiCMAC study. submitted
Predizione di Tolleranza Futura
per allergia al latte vaccino IgE-Mediata
Epidemiologia dell’APLV
Storia naturale dell’APLV
SPT come parametro predittivo di tolleranza
IgE Specifiche come parametro predittivo di tolleranza
Altri fattori prognostici
Conclusioni
Fattori associati con
una prognosi migliore
James
sIgE per caseina;
IgE/IgG-specifiche per caseina
IgE/IgG per β-lattoglobulina
Eggleston
 sIgE livelli
Garcia-Ara
 sIgE livelli
Shek
Variazione di livelli di sIgE
James JM. J Pediatr 1992; 121:371-7
Eggleston P. Ann Allergy 1987;59:179-81
Shek LP. JACI 2004;114:387-91
Garcia-Ara MC. CEA 2004;34:866-70
Determinazione longitudinale di sIgE
come parametro predittivo di tolleranza
a LV e uovo
Bambini con APLV e challenge positivo < 4 anni
Diminuzione %
sIgE/12 mesi
Probabilità di sviluppo di
tolleranza
50
75
90
99
0.31
0.45
0.66
0.94
Shek LP. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 387-91
IgE ad epitopi allergenici distinti di PLV
possono essere utilizzate come marker di
APLV persistente
Beyer K. J Allergy Clin Immunol. 2005;116:704-5.
MiCMAC IgE specifiche alla diagnosi e tolleranza
(allergeni bovini)
Allergeni bovini: concentrazioni IgE (sIgE kUI/l ±SD)
Fattori
Pazienti che
raggiungono
la tolleranza
(n=59)
Pazienti che
non
raggiungono
la tolleranza
(n=53)
HR
95%CI
P=
Latte vaccino
6.25±9.88
20.76±27.09
1.85 §
1.25-2.73
0.002
α-lattalbumina
2.32±3.44
12.75±22.31
1.66 §
1.16-2.38
0.006
β-lattoglobulina
2.04±3.55
8.04±14.90
1.81 §
1.23-2.67
0.003
Caseina
4.64±8.18
14.80±24.66
2.05 §
1.37-3.07
0.0005
Carne
0.67±1.90
3.14±6.91
5.46 §
1.94-15.38
0.001
Fiocchi A. Incremental prognostic factors associated with cow’s milk allergy (CMA)
Outcomes in infant and children referrals: the MiCMAC study. submitted
MiCMAC: sIgE – allergeni alimentari non bovini e
tolleranza
Concentrazione di sIgE ad allergeni alimentari nel 0.35-100 range del campione
(sIgE kUI/L ±SD)
Fattori
Pazienti che
raggiungono
la tolleranza
(n=59)
Pazienti che
non
raggiungono
la tolleranza
(n=53)
HR
95%CI
P=
Albume
6.26±14.28
17.99±27.59
2.27§
1.47-3.48
0.0002
Tuorlo
1.01±2.57
3.16±5.21
3.33§
1.62-6.85
0.001
Riso
0.52±2.11
1.21±3.78
6.37§
1.56-26.32
0.01
Grano
2.29±5.82
11.40±24.33
2.20§
1.15-4.24
0.018
Merluzzo
0.13±0.51
0.52±1.28
5.88§
0.64-55.56
0.12
Soya
1.06±2.65
1.66±3.17
2.60§
1.15-5.88
0.02
Fiocchi A. Incremental prognostic factors associated with cow’s milk allergy (CMA)
Outcomes in infant and children referrals: the MiCMAC study. submitted
Predizione di Tolleranza Futura
per allergia al latte vaccino IgE-Mediata
Epidemiologia dell’APLV
Storia naturale dell’APLV
SPT come parametro predittivo di tolleranza
IgE Specifiche come parametro predittivo di tolleranza
Altri fattori prognostici
Conclusioni
Fattori associati con la prognosi
Bock
Sintomi gravi
Sampson
Sintomi gravi
Hill
Ø SPT
Eggleston
Livelli sIgE
Garcia-Ara
Livelli sIgE
Shek
Variazione di livelli sIgE
Bock SA. J Allergy Clin Immunol 1982;69:173-7
Sampson HA. J Pediatr 1989;115:23-7
Eggleston P. Ann Allergy 1987;59:179-81
Shek LP. JACI 2004;114:387-91
Garcia-Ara MC. CEA 2004;34:866-70
MiCMAC: sintomi di presentazione e tolleranza
Fattori
Tolleranza
No tolleranza
Pazienti che Pazienti che non
raggiungono la raggiungono la
tolleranza
tolleranza
(n=59)
(n=53)
Fattori
HR
95%CI
P
HR
95%CI
P=
AEDS
45 (76.27)
48 (90.56)
1.65
0.90-3.04
0.10
Orticaria/angioedema
39 (66.10)
37 (69.81)
1.39
0.80-2.42
0.25
Asma/rinite
20 (33.90)
23 (43.39)
2.19
1.26-3.82
0.005
GIT sintomi
13 (22.03)
14 (26.41)
1.40
0.75-2.62
0.30
4 (6.78)
9 (16.98)
2.49
0.90-6.94
0.08
Anafilassi
Fiocchi A. Incremental prognostic factors associated with cow’s milk allergy (CMA)
Outcomes in infant and children referrals: the MiCMAC study. submitted
Alta dose che dà luogo al challenge diagnostico
Dose tollerata al challenge orale alimentare diagnostico : n; (%)
Fattori
Pazienti che
hanno
raggiunto la
tolleranza
(n=59)
Pazienti che
non hanno
raggiunto la
tolleranza
(n=53)
0.1 mL
4 (6.78)
10 (18.86)
0.4 mL
5 (8.48)
5 (9.43)
1.4 mL
14 (23.73)
6 (11.32)
4.4 mL
13 (22.03)
8 (15.09)
14.4 mL
11 (18.64)
9 (16.98)
44.4 mL
3 (5.08)
9 (16.98)
144.4 mL
9 (15.25)
6 (11.32)
HR
95%CI
P=
1.46
1.04-2.03
0.03
Fiocchi A. Incremental prognostic factors associated with cow’s milk allergy (CMA)
Outcomes in infant and children referrals: the MiCMAC study. submitted
Significato generale dei risultati
analisi di sopravvivenza
dopo DBPCFC
un modello composito
20 fattori prognostici
un modello multivariato di cox

il presente studio di coorte
è applicabile
a tutte le popolazioni di riferimento.
Fiocchi A. Incremental prognostic factors associated with cow’s milk allergy (CMA)
Outcomes in infant and children referrals: the MiCMAC study. submitted
Interpretazioni
Coorte ridotta
50% tolleranti 19 mesi dopo la diagnosi
SPTs
IgE alla presentazione
Sintomi alla presentazione
HRs (generalizzabile)
Fiocchi A. Incremental prognostic factors associated with cow’s milk allergy (CMA)
Outcomes in infant and children referrals: the MiCMAC study. submitted
Predizione di Tolleranza Futura
per allergia al latte vaccino IgE-Mediata
Epidemiologia dell’APLV
Storia naturale dell’APLV
SPT come parametro predittivo di tolleranza
IgE Specifiche come parametro predittivo di tolleranza
Altri fattori prognostici
Conclusioni
Fiocchi A. Incremental prognostic factors associated with cow’s milk allergy (CMA)
Outcomes in infant and children referrals: the MiCMAC study. submitted
Sarà più a lungo allergico
alle PLV se …
1.
2.
(e quanto più) il diametro dello SPT per latte fresco è ampio
l’APLV si associa a … sensibilizzazione ad altri alimenti allo SPT
3.
4.
5.
6.
7.
il sintomo di presentazione è l’asma
…… sensibilizzazione alla carne
…… sensibilizzazione a graminacee ed epitelio di cane
(e quanto più) vi è sensibilizzazione a LV all’ImmunoCAP®
è presente risposta a basse dosi al DBPCFC diagnostico con LV
Fiocchi A. Incremental prognostic factors associated with cow’s
milk allergy (CMA) Outcomes in infant and children referrals: the
MiCMAC study. submitted
Hai il sospetto che un lattante abbia
APLV?
Puoi chiamare questo numero:
02/6363/3359
quando vuoi, 24 ore su 24, lasciando il tuo
numero di telefono e un messaggio in
segreteria telefonica.
Sarai contattato entro le successive 72 ore
per discutere il caso e stabilire insieme un
percorso rapido per la diagnosi.