TERAPIE ADIUVANTI e
CHEMIOTERAPIA
NEOADIUVANTE
Dr. Isacco Falco
Bassano del Grappa 25 Gennaio 2012
EFFETTI DELLO SCREENING E DELLA TERAPIA ADIUVANTE
SULLA MORTALITÁ PER TUMORE
TERAPIE ADIUVANTI
 CHEMIOTERAPIA
 RADIOTERAPIA
 ORMONOTERAPIA
 TERAPIA TARGET
RADIOTERAPIA
RADIOTERAPIA

indicata sempre dopo chirurgia conservativa per ca infiltrante o in
situ
 l’omissione aumenta il rischio di recidiva locale
 dose: di 50 Gy in 25 sedute su tutta la mammella + sovradosaggio di
10-30 Gy sul letto tumorale (boost)
 se paziente non pratica chemioterapia dovrebbe iniziare il prima
possibile e comunque non dopo 12 settimane dall’intervento
 se la paziente pratica chemioterapia inizio radioterapia viene
posticipato al termine chemioterapia
CHEMIOTERAPIA
CONCETTO DI CHEMIOTERAPIA
ADIUVANTE POST-CHIRURGIA
Somministrazione per via sistemica di un
trattamento dopo terapia locoregionale
ottimale che abbia ottenuto il controllo del
focolaio neoplastico primario
RAZIONALE DELL’UTILIZZO DELLA
CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
 Distruggere le micrometastasi presenti nel:
-75% delle pz con LFN+
-20-30% delle pz con LFN La frazione di crescita delle micromts è > rispetto
alle
masse tumorali clinicamente evidenti
 L’efficacia
dell’adiuvante
si
riduce
se
si
allunga
l’intervallo tra intervento e CT e se le dosi sono ridotte
CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
Regole generali
 Durata di 6-8 mesi (6-8 cicli di trattamento)
 1-4 settimane dopo il trattamento loco-regionale
 Non evidenza clinica né strumentale di mts a
distanza
 Polichemioterapia superiore a monochemioterapia
CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
Quando trattare ?
Sulla base dei dati disponibili
è indicato offrire la CT a
tutte le pazienti a rischio
intermedio/alto secondo le
Linee guida di Saint Gallen
DETERMINAZIONE DEL RISCHIO
Fattori prognostici
 Stato
linfonodale
 Diametro tumorale
 Stato dei recettori ormonali
 Grado patologico
 Età
 HER-2 (c-erbB2)
ER+ e/o PgR+
Non Endocrino
responsive
N- e tutte le seguenti:
RISCHIO
BASSO
•
•
•
•
•
pT< 2 cm
G1-2
Età>35 aa
Assenza di invasione vascolare
ErbB2 -
1. N- ed almeno una delle seguenti:
RISCHIO
INTERMEDIO
• pT > 2 cm
• G3
• Età<35 aa oppure
• N• ErbB2• assenza di invasione
vascolare
2. N+ (da 1 a 3 ln)
senza invasione vascolare ed ErbB-2 -
RISCHIO
ALTO
N+ (> 4 ) oppure ogni N con:
• Erb-B2 +
• e/o invasione vascolare
• N+,
• ErbB2+
• invasione vascolare
Saint Gallen Consensus Conference 2005
Classificazione molecolare
CLASSIFICAZIONE MOLECOLARE
Hu et al. BMC Genomics 2006
NUOVO MODO DI CLASSIFICAZIONE
TUMORE MAMMELLA
 Basal like
er- pgr- HER-
 Luminal like a e b
er+ pgr+ HER2-
 Neoplasie her amplificate er- pgr- HER+++
 FATTORE PROGNOSTICO: indica rischio di
ripresa di malattia indipendentemente dal tipo
di terapia praticata
 FATTORE PREDITTIVO:
da indicazione a
miglioramento outcome con una determinata
terapia indipendentemente da prognosi
Nella neoplasia mammaria due fattori prognostici
sono anche predittivi:
 ER e PGR (risposta a ormonoterapia)
 HER 2 (risposta a terapia antiher2 mirata)
St Gallen Consensus 2011
Prognosi
peggiore
CLASSIFICAZIONE
MOLECOLARE E TERAPIA
 LUMINAL
A (chiara ormonoresponsività):
ormonoterapia
 LUMINAL B (non chiara ormonoresponsività):
ormonoterapia +/- chemioterapia in base ad altri
fattori prognostici.
 BASAL LIKE: chemioterapia
 TUMORI HER2 overespresso: terapia antiher 2
e di solito chemioterapia e a seguire
ormonoterapia se anche recettori positivi
SCHEMI DI CHEMIOTERAPIA
 Schemi di prima generazione tipo CMF (Paz a
basso rischio o pazienti non in grado di
sopportare trattamenti più aggressivi)
 Schemi
di
seconda
generazione
con
Antracicline (Pazienti a medio rischio di ripresa
ad es per T e linfonodi positivi 1-3)
 Schemi di terza generazione comprendenti
antracicline e taxani (Pazienti ad alto rischio ad
esempio paz con linfonodi positivi >4 o molto
giovani)
TAXANI IN ADIUVANTE:
AC x 4 vs AC x 4 +Taxolo x 4
Un Taxano può
dare
il 3 - 3,5 %
in più in OS
vs antracicline,
come queste
vs CMF
CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
Riduzione di ricadute e morte
22-34%
10-27%
Ricadute
Morte
ORMONOTERAPIA
L’espressione degli ER è altamente predittiva della
risposta all’ormonoterapia
ER-PgR+/
ER+PgR-
Frequenza
ER+PgR+
ER-PgR-
Risposta
Attuali strategie di ormonoterapia adiuvante
Premenopausa
Postmenopausa
GnRH analoghi
oppure
Ovariectomia
in associazione
con
Antiestrogeni
Antiestrogeni
oppure
Antiaromatasici
aromatasi
periferica
ORMONOTERAPIA NEL
CARCINOMA MAMMARIO
CHI?…
ER+ in tutti i casi
(comprese le donne preM e/o N-)
COME?…
Blocco del recettore per gli estrogeni:
 Tamoxifene
Soppressione della sintesi di estrogeni
 preM : ablazione ovarica con GnRH analoghi
(associati al tam)
 postM : inibitori dell’aromatasi
ORMONOTERAPIA ADIUVANTE
Riduzione di ricadute e morte
37-54%
10-33%
Ricadute
Morte
ORMONOTERAPIA ADIUVANTE
IA x 5 anni
TAM
IA
TAM x 5 anni
IA x 5 anni
NEOPLASIE A PROGNOSI PEGGIORE
 BASAL LIKE (TRIPLO NEGATIVO)
 NEOPLASIE HER OVERESPRESSE
NEOPLASIE BASAL LIKE
Caratteristiche cliniche
• pazienti giovani
• presenza di carcinomi intervallo
• portatrici di mutazioni BRCA1
Caratteristiche patologiche
 Alto grado di malignità
 Alta attività proliferativa
PARADOSSO DEI TUMORI
TRIPLI NEGATIVI
TUMORI A CATTIVA PROGNOSI PUR ESSENDO
MOLTO CHEMIORESPONSIVI
PERTANTO
USARE SEMPRE LA MIGLIORE CHEMIOTERAPIA
POSSIBILE INDIPENDENTEMENTE DALLO
STADIO DI MALATTIA
RECETTORE HER2 : TRANSDUZIONE DEL
SEGNALE TRANSMEMBRANA
Fattore di crescita
Sito di legame
Membrana
plasmatica
Attività della
tirosinchinasi
Transduzione del
segnale al nucleo
Citoplasma
Nucleo
Attivazione gene Divisione cellulare
HER family and downstream signaling
EGFREGFR
+
EGFRErbB2
+
ErbB2ErbB2
+
+
ErbB2ErbB3
+
+
+
+
ErbB3ErbB3
EGFRErbB4
+
+
ErbB2ErbB4
ErbB3ErbB4
+
+
+
Each receptor has some homology with the others but they vary in terms
of ligand binding and tyrosine kinase activity.
TRASTUZUMAB
NEL CARCINOMA MAMMARIO
(HERCEPTIN)
 Anticorpo monoclonale
“umanizzato”
 Diretto contro HER2/neu
 Approvato dalla FDA nel 1998
Tr as t u zu m ab : 1 t ar g et
4 m ec h an is m s o f ac t io n
A c t ivat io n o f A DCC
Pr even t io n o f f o r m at io n o f p 9 5 H ER2
In h ib it io n o f c ell p r o lif er at io n
In h ib it io n o f an g io g en es is
8
TRASTUZUMAB
 Il recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano
(HER 2) è iperespresso nel 20-30 % dei carcinomi
mammari
 L’iperespressione dei recettori HER 2 sulla superficie
cellulare induce un’attivazione incontrollata della
crescita cellulare e la trasformazione in cellula
tumorale
 Trastuzumab:
anticorpo monoclonale ricombinante
umanizzato anti HER 2 ad alta specificità
TRASTUZUMAB ADIUVANTE
Riduzione del rischio
50%
27-30%
Ricadute
Morte
RISULTATI
1.
Per i tumori mammari HER-2 positivi, l’aggiunta del
Trastuzumab alla chemioterapia riduce il rischio di ripresa di
malattia e/o di tumore controlaterale a 3 anni del 52% e il
rischio di presentare metastasi a distanza diminuisce col
tempo
2.
Il beneficio è presente in tutti i sottogruppi di pazienti
3.
I risultati, a un follow-up mediano di 2 anni, dimostrano un
vantaggio significativo in termini di sopravvivenza (riduzione
del rischio relativo del 33%).
Overall survival by trastuzumab treatment group
Dawood S, et al. J Clin Oncol 2010;28:92-8.
SCENARI
Solo OT x 5-10 anni
CT x 4-6 mesi
OT x 5-10 anni
CT x 4-6 mesi
OT x 5-10 anni
HER x 1a
HER x 1a
COSA FARE
NELLA
PRATICA
CLINICA ?
TERAPIE “SU MISURA”
Rischio
di recidiva
Beneficio
dal trattamento
Terapia
Ottimale
Effetti tossici
Preferenze
della paziente
TERAPIA NEOADIUVANTE:
La Storia
 La chemioterapia primaria fu usata, inizialmente, nelle
pazienti con tumori mammari localmente avanzati ed
inoperabili
 Alla fine degli anni 80 dimostrò di aumentare la
percentuale di chirurgia conservativa nelle pazienti con
tumori operabili ma voluminosi
 Da allora, con la disponibilità di farmaci più efficaci, è
ulteriormente aumentata la possibilità di chirurgia
conservativa
TERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA
localmente
avanzato
operabile
obbligatorio
opzionale
TERAPIA NEOADIUVANTE
O PRIMARIA
Raggiungere
remissione
completa
patologica
obiettivi
Rendere
possibile
la chirurgia
Eliminare le
micrometastasi
(conservativa)
Testare la
sensibilità
ai farmaci
TERAPIA NEOADIUVANTE e pCR
pCR: Risposta patologica
completa totale assenza
all’esame istologico di cellule
tumorali
Ca mammario
20-40 % pCR : aumento della sopravvivenza
RISULTATI
 Con 3 - 4 cicli di regimi tradizionali:
Possibilità chirurgia conservativa : 70%
 pCR 5 % circa
 Con regimi contenenti nuovi farmaci e 6-8 cicli:
 Possibilità chirurgia conservativa : 80%
 pCR 15% circa
 Con 6-8 cicli contenenti antracicline seguiti da un
regime efficace cross non-resistente (taxani):
 Possibilità chirurgia conservativa : 90%
 pCR 30-40% circa (soprattutto tumori triplo
negativi)
 Con 4 cicli + Trastuzumab: pCr 30-60%

TERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA
Localmente avanzato e mastite
CT
primaria
CT
Chirurgia
adiuvante
?
mastectomia
svuotamento ascellare
RxT
OT se
OR+
TERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA
Operabile ab initio
CT
primaria
Chirurgia
CT
adiuvante
?
chirurgia conservativa: 60-90%
svuotamento ascellare
RxT
OT se
OR+
Nostra esperienza di pazienti trattate
con chemioterapia primaria nel 2011
14 pazienti totali
5 pazienti candidati a mastectomia con biologia tipo
luminal b (recettori positivi alta attività
proliferativa):
 3 pazienti QUAD con downstaging T ed N
 1 paziente eseguita mastectomia perché T
preoperatorio > 5 cm, nel postoperatorio nodulo
di 2 cm con margini liberi e linfonodi negativi
 1 paziente eseguita mastectomia perché cute
infiltrata ma downstaging su t ed n
3 pazienti con neoplasia localmente avanzata
biologicamente luminal a (alta positività recettori
ormonali,bassa attività proliferativa): minima o
nulla risposta alla chemioterapia, dopo 2-4 cicli
chirurgia e a seguire terapia ormonale
2 pazienti con neoplasia > 2 cm triplo negativo
(recettori ed her2 - ,alta attività proliferativa):
 1 paziente dopo ct : RC patologica
1
paziente down staging: quad e poi
chemioterapia di seconda linea
4 pazienti con neoplasia localmente avanzato
biologiamente
neoplasia
her2
dipendente
sottoposti a chemioterapia più herceptin: 4/4
remissione completa patologica
Buon pranzo