CHEMIOTERAPIA NEL
TUMORE POLMONARE
Antonio Ardizzoia
Tumore Polmonare
NSCLC
70-80%
Ca epidermoide
Adenoca
Ca a grandi cellule
SCLC
20-30%
CARCINOMA POLMONARE NON A
PICCOLE CELLULE
L’aumento di sopravvivenza globale negli ultimi 15 anni è passato dall’8% al 15%
Presentazione nella maggior parte dei casi
in fase avanzata o metastatica
Stadio III
Stadio IV
40%
30%
CARCINOMA POLMONARE NON A
PICCOLE CELLULE
Stadio
IA
IB
IIA
IIB
IIIA
IIIB
IV
Sopravvivenza a 5 anni
67%
57%
55%
39%
23%
5%
1%
CARCINOMA POLMONARE NON A
PICCOLE CELLULE
Approccio terapeutico con intento curativo: CHIRURGIA
Scarsi risultati in termini di sopravvivenza globale
Approccio multidisciplinare
Chirurgia
Radioterapia
Chemioterapia
CHEMIOTERAPIA
Standard per la malattia
metastatica e localmente avanzata,
da sola o come parte integrante
di programmi terapeutici multimodali
comprendenti Radioterapia e Chirurgia .
METANALISI
Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group
Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a metaanalysis using updated data on individual patients from
52 randomised clinical trials.
BMJ 1995, 311:899-909
METANALISI
52 studi randomizzati con oltre 9000 pz arruolati
 CT vs controllo clinico post-chirurgico
nella malattia resecabile
 CT-RT concomitante vs sola RT
nella malattia localmente avanzata
 CT vs BSC (Best Supportive Care)
nella malattia metastatica
METANALISI : RISULTATI
• CH + CT vs sola CH: sopravvivenza a 5aa del 5%
• RT + CT vs sola RT:
sopravvivenza a 2aa del 4%
• CT vs BSC:
sopravvivenza a 1 aa del 10%
CAMBRIDGE META-ANALYSIS
Best Supportive Care
MS
[months (weeks)]
1 YS
(%)
4 (17.2)
15
p=0.0001*
Best Supportive Care
+
CDDP based CT
5.5 (23.7)
25
BMJ, 1995
CHEMIOTERAPIA: FARMACI
Farmaco di riferimento: Platino (Cisplatino e Carboplatino)
Nuove molecole prodotte dagli anni ’90:
• I Taxani (Paclitaxel e Docetaxel)
• Il nuovo alcaloide della Vinca (Vinorelbina)
• Il nuovo analogo pirimidinico (Gemcitabina)
CHEMIOTERAPIA: FARMACI
FARMACI
RR
MST
1 Year
survival
Paclitaxel
26%
Week
37,3
Docetaxel
26%
41
52%
Vinorelbina
20%
32,5
24%
Gemcitabina
21%
40,6
39%
41%
CHEMIOTERAPIA:
EFFETTI COLLATERALI
Gli effetti collaterali tipici:
• Nausea/Vomito
• Alopecia
• Astenia
CHEMIOTERAPIA:
EFFETTI COLLATERALI
• Cisplatino:
Nefrotossicità/Neurotossicità
• Carboplatino:
Tossicità Midollare
• Taxani:
Reazioni Allergiche/Rit. Fluidi
• Vinorelbina:
Neurotossicità/Stipsi
• Gemcitabina:
Flu like Syndrome
MODALITA’ DI SOMMINISTRAZIONE
A seconda della finalità terapeutica la chemioterapia è
possibile distinguerla in:
• PALLIATIVA
• ADIUVANTE
• NEOADIUVANTE
CT PALLIATIVA
Scopo terapia palliativa:
• Miglioramento della qualità di vita
• Palliazione dei sintomi
• Aumento della sopravvivenza
CT PALLIATIVA
Risultati metanalisi nello NSCLC
in stadio III inoperabile e IV
Vantaggio della CT contenente Platino rispetto alla miglior terapia
di supporto in termini di:
• sopravvivenza mediana (7-9 Mesi)
• % di sopravviventi ad un anno (10-30%)
• miglioramento della qualità della vita
CT PALLIATIVA
Schemi utilizzati nella maggior parte degli studi della
metanalisi:
• MIC (Mitomicina C, Ifosfamide, Cisplatino)
• MVP (Mitomicina C, Vindesina, Cisplatino)
• Cisplatino + Vindesina
• Cisplatino + VP16
CT PALLIATIVA
Utilizzo dei nuovi farmaci:
Confronto nuove molecole, in monochemioterapia, vs BSC
in termini di efficacia e di miglioramento della qualità della
vita (QOL), che è risultata nettamente migliore quando si
utilizzava la CT
CT PALLIATIVA
Studio
Regimi
N. Pz
Anderson
GEM
150
ELVIS
BSC
VNR
150
80
Raszwoski
BSC
DXL
81
137
Ranson
BSC
PXL
70
79
BSC
78
RR
MST
% vivi a 1
Anno
19%
Mesi
5.7
20%
5.9
28 W
22%
32%
13%
21W
6.0
14%
25%
16%
5.7
4.8
16%
30%
6.8
28%
25%
CT PALLIATIVA
Risultati degli studi di associazione delle nuove molecole con
un derivato del Platino:
 Miglioramento delle risposte obiettive (30%-60%)
 Miglioramento della sopravvivenza mediana (9-11 mesi)
 Miglioramento della sopravvivenza ad 1 anno (20-40%)
anche nei confronti dei vecchi regimi
CT PALLIATIVA
I principali trials che hanno mostrato la superiorità dei
nuovi schemi sono stati i seguenti:
• Platino-Gem:
Cardenal, Crinò, Sandler
• Platino-Vnr:
Le Chevalier, Depierre, Wozniak
• Platino-Pxl:
Giaccone, Bonomi
CT PALLIATIVA: I LINEA
Generalmente il paziente con NSCLC con età inferiore a 70
anni, in discrete condizioni generali (PS 0-2), senza
patologie nefrocardiovascolari o neurologiche di rilevanza
clinica viene trattato con uno dei seguenti schemi:
• CDDP-VINORELBINA
• CDDP-GEMCITABINA
• CBDCA-PACLITAXEL
CT PALLIATIVA: I LINEA
Vinorelbine 25 mg/m2/wk + Cisplatin 100 mg/m2 1, 28
Gemcitabine 1250 mg/m2 1, 8, 21 + Cisplatin 75 mg/m2 2, 21
Paclitaxel 225 mg/m2 1, 21 + Carboplatin AUC6 1, 21
No. pts
OR
(%)
MS
(months)
1 YS
(%)
VNB+CDDP
201
30
9.5
37
GEM+CDDP
205
30
9.8
37
TXL+CBDCA
201
32
9.9
43
Scagliotti, JCO 2002
ANALISI DEI COSTI
Treatment
MS
(months)
Total cost* Cost USD*/YLS
USD
vs BSC
Best Supportive Care
3 to 5
10.0
--
VNB+CDDP
8 to 11
6.4
-7.1
GEM+CDDP
8 to 13
10.8
1.6
DCT+CDDP
9 to 10
15.8
11.7
PTX+CDDP
9 to 10
15.0
10.0
10
39.1
58.2
9 to 11
24.1
28.2
PTX+CDDP+G-CSF
PTX+CBDCA
* X 1000
R. Gralla et al., ASCO 97
CT PALLIATIVA: I LINEA
Qualora il paziente abbia un’età superiore a 70 anni,
non sia in grado di sopportare una polichemioterapia o
abbia controindicazioni all’uso di derivati del Platino,
si può optare per una monochemioterapia con:
• Gemcitabina
• Vinorelbina
CT PALLIATIVA: II LINEA
In questi ultimi anni si è affermata una seconda linea di
terapia, per pazienti con progressione di malattia ma che
mantengono un buon PS (0-2), che viene attuata
generalmente con Docetaxel
Shepherd et al: J Clin Oncol 2000, 18: 2095-2103
Fossella et al: J Clin Oncol 2000, 18: 2354-2362
CT PALLIATIVA: II LINEA
Studio/Dosi
Shepherd
D100
D75
BSC
Fossella
D100
D75
Vin/Ifo
Pts.
RR
MST
1-year %
49
55
100
6.3%
5.5%
-
5.9m
7.5m
4.6m
19%
37%
-
125
125
123
10.8% 5.5m
6.7%
5.7m
0.8%
5.6m
21%
32%
19%
CT PALLIATIVA: II LINEA
Modalità di somministrazione alternativa:
per mantenere l’efficacia
dimostrata in questi studi al fine di ridurre la tossicità (in
particolare per la neutropenia febbrile che si verificava nel
10% a dosi standard trisettimanali)
Docetaxel settimanale
Lilenbaum et al: Cancer 92(8): 2158-63, 2001
Ardizzoia A.: J Clin Oncol 21: 2730, 2002.
CT PALLIATIVA:
FATTORI PROGNOSTICI

Performance status

Perdita di peso nei 6 mesi precedenti l’avvio del
trattamento
MODALITA’ DI SOMMINISTRAZIONE
• PALLIATIVA
• ADIUVANTE
• NEOADIUVANTE
CT ADIUVANTE
Scopo terapia adiuvante (post-chirurgia):
• Ridurre la probabilità o ritardare la comparsa delle
manifestazioni cliniche attribuibili alla malattia residua
microscopica,
dopo
intervento
chirurgico
macroscopicamente radicale.
CT ADIUVANTE
Risultati metanalisi nello NSCLC
in stadio operabile
Vantaggio della CT contenente Platino rispetto al solo
controllo post-chirurgico in termini di:
• Riduzione della comparsa di recidive (13%)
• Aumento della sopravvivenza globale a 5 anni del 5%
CT ADIUVANTE
Studio
Holmes CAP
N.
Pz
62
Stadio
III
55%
1986
BCG/levamiso
lo
RT+CAP
88
57%
16
78
90%
20
.133
Solo RT
VND/CDDP
89
90
94%
100%
13
31
NS
Nessuno
Dautzen COPAC+RT
berg
Solo RT
91
138
100%
72%
37
14.9
.68
129
79%
15.4
LCSG
Ohta
(1993)
Terapia
MST Valore di
mesi
p
25
.078
CT ADIUVANTE
Studio
Terapia
N. Pz Stadio I
5 Anni
%
Valore
di p
Nilranen
CAP
54
91%
67%
.05
(1992)
Feld
Niente
CAP
56
136
98%
84%
56%
NR
NS
(1993)
JLCSG
Niente
AP/UFT
133
155
56%
66%
NR
62%
.223
Wada
VP/UFT
154
115
74%
65%
58%
60.6%
.044
.083
(1996)
UFT
108
66%
64.1%
.022
Niente
100
74%
49%
NS
CT ADIUVANTE: STUDIO ALPI
Recentemente si è concluso uno studio Italiano molto
importante i cui risultati preliminari sono stati presentati in
anteprima all’AIOM di Torino svoltosi nel Settembre 2002.
Sembrerebbe che lo schema MVP (Mitomicina C, Vindesina e
Platino) non influenzi in modo significativo la sopravvivenza
Adjuvant Lung Project Italy (AIOM 2002)
CT ADIUVANTE
• Non è trattamento standard
chirurgicamente in maniera radicale
in
pazienti
trattati
• Proponibile solo in campo sperimentale o in caso di malattia
residua macro-microscopica dopo chirurgia o radioterapia
Attualmente sono comunque in corso ampi studi randomizzati
in Canada (NCI-C), in Inghilterrra (BLT), in Francia (ANITA
01 e ANITA 02) e lo studio IALT con oltre 3000 pz arruolati
MODALITA’ DI SOMMINISTRAZIONE
• PALLIATIVA
• ADIUVANTE
• NEOADIUVANTE
CT NEOADIUVANTE
Scopo terapia neoadiuvante:
 Controllo sistemico sulle micrometastasi a distanza
 Riduzione della massa neoplastica, con down-staging del
tumore anche al fine di rendere fattibile l’intervento
chirurgico
 Riduzione degli effetti collaterali rispetto a terapie eseguite
dopo intervento chirurgico o radioterapico radicale
 Riduzione della possibilità di diffusione di cellule tumorali
vitali durante l’intervento chirurgico
CT NEOADIUVANTE
SWOG: Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18:467a N 1801
Stadio IIIB/IIIA esteso
CDDP+VP-16 + RT
• Resezione radicale = 71%
• Down-staging = 39%
• Sopravvivenza a 6 anni = 20%
CT NEOADIUVANTE
Trials con i nuovi farmaci:
• Van Zandviik et al: Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17: 468a
N. 1799
CDDP+GEMCITABINA
77.5%
• O’Brien Metal et al: Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 492a
N. 1898
CBDCA+PACLITAXEL
59%
PROSPETTIVE
FARMACI DI NUOVA CONCEZIONE:
-
Modulatori della traduzione del segnale
Inibitori del ciclo cellulare
Antiangiogenetici e antimetastatici
PROSPETTIVE
Modulatori della traduzione del segnale
ZD1839 (Iressa®)
OSI774 (Tarceva®)
Inibitori della tirosin-chinasi intrinseca all’EGFR
PROSPETTIVE
Inibitori del ciclo cellulare
CI-994 (N-acetyl-dinalina)
Inibizione sintesi istoni 2A-2B e loro deacetilazione
PKC412(N-benzoyl-staurosporina)
Inibizione della PKC
PROSPETTIVE
Antiangiogenetici e antimetastatici
Angiostatina
Endostatina
Talidomide
Inibitori dell’angiogenesi
Marimastat
Inibitore delle metalloproteasi
SCLC

Raramente di competenza chirurgica

Neoplasia altamente chemio-radiosensibile

Nella maggioranza dei casi già disseminato alla
diagnosi

Possibile presenza di sindromi paraneoplastiche
SCLC: Malattia limitata
Qualora sia localizzato ad un emitorace (LD) il trattamento di
elezione è costituito da chemioterapia più radioterapia sul
torace:
 Tasso risposte complete + parziali = 80-95%
 Sopravvivenza mediana = 12-20 mesi
 Sopravvivenza a 2aa del 10-40% e a 5aa del 6-12%
SCLC: Malattia estesa
Se disseminato (ED) il trattamento è costituito da sola CT con
significato palliativo:
 Tasso risposte complete + parziali = 65-85%
 Sopravvivenza mediana < 12 mesi
 Sopravvivenza a 2aa dello 0-5%
SCLC
Schema più utilizzato nelle decadi passate:
CAV (Ciclofosfamide, Adriamicina, Vincristina)
Diversi Trials però hanno dimostrato la superiorità in
termini di efficacia e di minori effetti collaterali del regime:
CDDP+VP16 (Cisplatino ed Etoposide)
SCLC
Roth et al: J Clin Oncol 1992, 10: 282-291
SCHEMA
PR
CR
MST
CAV
51%
7%
8.3
PE
61%
10%
8.6
CAV+PE alternati
59%
7%
8.1
SCLC
Negli ultimi anni è stato messo a punto uno schema molto
promettente, costituito da:
CDDP+CPT-11 (Irinotecan)
Questa associazione in alcuni studi giapponesi
randomizzati sembra aver mostrato una miglior efficacia a
lungo termine rispetto al regime standard con Etoposide
SCLC
Kazumasa et al: N Engl J Med 2002; 346: 85-91
SCHEMA
PR
CR
CDDP+VP16
CDDP+CPT-11
67.5%
84.4%
9.1%
2.6%
1 Year%
2 Year%
37.7%
58.4%
5.2%
19.5%
MST: CDDP+CPT-11= 12.8 mesi
MST: CDDP+ VP16= 9.4 mesi
SCLC: II
LINEA
Nei pazienti con progressione di malattia dopo
una prima linea di chemioterapia che si trovano
in buone condizioni generali, è possibile
eseguire anche una seconda linea di terapia
attualmente costituita dalla CAV.
SCLC:
II LINEA
Von Pawel (J Clin Oncol 1999, 17: 658-667)
efficacia in II linea del Topotecan (inibitore della topoisomerasi I)
RR: CAV
RR: Topotecan
18.3%
24.3%
Grazie !