• Procedure diagnostiche del campione
operatorio dopo terapia neoadiuvante.
• Stefania Dante (ULSS 6 Vicenza)
• Pavon Ida (ULSS 13 Dolo-VE)
Terapia neoadiuvante nel
carcinoma della mammella
Indicazioni al trattamento :
Neoplasia primitiva localmente avanzata
Neoplasia primitiva di dimensioni ridotte con
fattori prognostici negativi.
Obiettivi della terapia neoadiuvante
• Consentire l’esecuzione di un intervento
chirurgico conservativo se le dimensioni della neoplasia
impongono un intervento demolitivo.
• Rendere radicalmente operabile una malattia
localmente avanzata.
• Monitorare in vivo la risposta al trattamento.
Chemioterapia neoadiuvante
Generalmente costituita da antracicline e taxani, associata
a Trastuzumab in pazienti HER 2 positive.
Markers predittivi di risposta:
•
•
•
•
•
bassa o assente espressione dei recettori ormonali
alto grado
istotipo invasivo non lobulare
Ki 67/Mib1 elevato
iperespressione di HER 2
Chemioterapia neoadiuvante
I regimi impiegati si sono dimostrati efficaci
nella riduzione di massa.
La risposta patologica su T e su N è
correlata con una prognosi migliore sia
in termini di sopravvivenza globale che
libera da malattia
Valutazione pretrattamento
• CLINICA (dimensioni del T, stato della
cute, stato degli N, secondarietà)
• IMMAGING (plurifocalità,
microcalcificazioni, studio degli N)
• PATOLOGICA
Tipologia di prelievo per la
valutazione patologica
• tru-cut multipli (almeno 5) con ago da 14-16 gauge
su ogni focolaio sospetto
• biopsia a cielo aperto (solo se non è possibile la
biopsia)
• valutazione cute (necessaria in presenza cT4)
Valutazione dello stato
linfonodale
• N+ clinico-strumentale: FNAC per
conferma
• N dubbio clinico-strumentale: FNAC con
campionamento multiplo
• N0 clinico-strumentale: ?
Valutazione stato linfonodale
A tutt’oggi è indicata sempre la dissezione linfonodale del
cavo ascellare indipendentemente dal cT pre e postchemioterapia.
In corso studi di fattibilità del linfonodo
sentinella (sia prima che dopo CT
neoadiuvante)
MARCATURA DEL TUMORE
Al momento della biopsia diagnostica è
necessario posizionare un repere nella
neoplasia (clip, tracciante, ecc.)
In alcuni centri si esegue tatuaggio sulla proiezione cutanea del T
Valutazione istologica pre CT
neoadiuvante
Richiesta di esame istologico:
•
•
•
•
•
Dati della paziente
Sede, dimensioni della lesione e stadio cTNM
Dati clinico-strumentali
Tipo di biopsia (tru-cut, a cielo aperto)
Richiesta di valutazione assetto recettoriale, Ki 67/Mib 1, Her 2
Valutazione istologica pre CT
neoadiuvante
Referto:
• Carcinoma infiltrante: n° biopsie diagnostiche, istotipo,
grading
• Carcinoma in situ: istotipo, grading e sua proporzione rispetto alla
componente infiltrante
• Altro: Microcalcificazioni, invasione vascolare, necrosi, infiltrato infiammatorio
ecc.
• Valutazione R.O., HER2, Ki 67/Mib 1
• Valutazione cutanea: infiltrazione, ulcerazione, angioinvasione
• Valutazione di N
Diagnostica dopo terapia
neoadiuvante
La polichemioterapia può indurre su T e/o N:
1. Risposta patologica completa (CR)
2. Risposta patologica parziale (PR)
3. Nessuna risposta: malattia stabile (SD)
La risposta su T ed N può essere diversa
La gradazione della risposta sul T va eseguita
esclusivamente sulla componente infiltrante
Il carcinoma in situ residuo deve essere segnalato ma non va
considerato nella valutazione della risposta
Richiesta di esame istologico
dopo terapia neoadiuvante
•
•
•
•
•
•
•
•
Dati della paziente
Tipo di chemioterapia
cT ed cN pre-trattamento
Tipo di procedura bioptica precedente
Reperi nel T
Plurifocalità, microcalcificazioni
Risposta clinico-strumentale alla chemioterapia
Tipo di chirurgia, reperi di orientamento del campione
operatorio
Valutazione macroscopica del
tumore residuo
Risposta patologica completa (CR):
• Identificazione del letto tumorale può essere
difficile. Area a contorni mal definiti centralmente di
aspetto edematoso e/o fibroso.
• Necessario campionamento di tutta l’area
con sezioni contigue di mm 3-5.
• Se presente repere prelevare tutta l’area
adiacente.
• Microcalcificazioni non scompaiono dopo
CT(utili per riconoscimento area con Rx).
Valutazione macroscopica del
tumore residuo
Risposta patologica parziale (PR):
Il residuo può apparire:
nodulare, sclerotico, focolai multipli che contornano un’area edematosa
e/o sclerotica.
Tutte le lesioni evidenti vanno descritte,
misurate e campionate
Se possibile includere in toto dell’area
Valutazione macroscopica del
tumore residuo
Malattia stabile (SD):
Descrizione e dimensioni della lesione
e
Campionamento multiplo (valutazione istologica di
risposta)
Valutazione macroscopica del
campione operatorio
• Descrizione e campionamento del parenchima adiacente
e a distanza
• Descrizione e campionamento orientato dei margini
chirurgici
• Descrizione e campionamento della cute (prelievi
multipli se cT4 pre-CT)
• Descrizione e campionamento di areola e capezzolo
Campionamento del cavo ascellare
Il trattamento farmacologico può ridurre il numero dei
linfonodi repertati e indurre fibrosi cicatriziale, che può
renderne difficoltosa la ricerca.
Necessario prelevare tutti i linfonodi e le
aree di addensamento fibroso repertati.
Valutazione istologica del
tumore post CT neoadiuvante
• Riduzione di volume della neoplasia
con fibrosi sostitutiva: area di stroma vascolare jalino con
edema e fibroelastosi, macrofagi schiumosi, linfociti e siderofagi e assenza di
strutture duttulo-lobulari (letto tumorale).
• T con cellularità e indice mitotico ridotti
e alterazioni citologiche regressive:
vacuolizzazioni, citoplasma laccato, picnosi e/o “gigantismi” nucleari.
(Immunoreattività per CK conservata).
• Unità duttulo-lobulari adiacenti: atrofia, sclerosi,
atipie reattive
Valutazione del grading post CT
neoadiuvante
Le alterazioni regressive possono inficiare la valutazione
del grading.
Il grading istologico pre CT rimane un
fattore prognostico indipendente sia
per la sopravvivenza libera da malattia
che per quella globale.
Il significato prognostico delle modificazioni del grading post CT non è
ancora stato ben determinato.
Valutazione istologica del tumore
post CT neoadiuvante
Carcinoma duttale e lobulare in situ:
• scarsa risposta
• possibili atipie chemio-indotte.
Emboli neoplastici:
• scarsa risposta
• presenza di atipie chemio-indotte
VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEL
T RESIDUO
Letto tumorale
• Foto letto tumorale in CR
Cellule tumorali isolate
VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEL
T RESIDUO
Cellule
tumorali residue e flogosi
Letto
tumorale
• Foto letto tumorale in CR
Modificazioni chemioindotte sul T ma non su ADH
VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEL
T RESIDUO
• Foto di atrofia ed atipie chemioindotte sul
parenchima normale
Atipie chemioindotte
VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEL
T RESIDUO
• Foto di alterazioni sul T chemioindotte
(penso 5 circa)
Invasione vascolare isolata
VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEL
T RESIDUO
• Foto di DCIS (?)
VALUTAZIONE
ISTOLOGICA DEL
Invasione vascolare
T RESIDUO
• Foto di LCIS (?)
Invasione vascolare derma
VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEL
T RESIDUO
• Foto angioinvasione senza T residuo
Risposta minima alla CT
Valutazione istologica di N
post CT neoadiuvante
• Le metastasi possono regredire
parzialmente o totalmente.
• Le aree di regressione presentano: fibrosi,
depositi di macrofagi schiumosi e siderofagi.
• La malattia residua può presentare
alterazioni chemio-indotte (per minima malattia
residua: utile ricerca ICH).
Risposta patologica completa su N
CK AE 1-3
VALUTAZIONE ISTOLOGICA
DEGLI N
Foto regressione completa su N
Regressione parziale su N
VALUTAZIONE ISTOLOGICA
ICT in N
DEGLI N
Foto regressione parziale su N
VALUTAZIONE ISTOLOGICA
DEGLI N
Foto regressione parziale su N con minimo
residuo
Risposta completa su N: sclerosi
ICT in N: sclerotico
Valutazione fattori prognostici
predittivi post CT neoadiuvante
• Dati discrepanti riguardo il significato e la
variabilità di espressione di ER, PR, HER2
• Non essendoci accordo viene consigliata
la rivalutazione sulla malattia residua.
Valutazione fattori prognostici
predittivi post CT neoadiuvante
Espressione recettori ormonali:
Nella maggioranza dei casi non si modifica
Discrepanze:
• deficit campionamento
• selezione di cloni cellulari diversi
• modificazioni chemioindotte.
Valutazione fattori prognostici
predittivi post CT neoadiuvante
Espressione di HER 2:
Nella maggioranza dei casi non si modifica
Discrepanze:
• deficit campionamento
• eterogeneità del tumore
• selezione di cloni cellulari diversi
Valutazione fattori prognostici
predittivi post CT neoadiuvante
Ki 67/Mib1
marcato decremento dopo CT neoadiuvante
indicatore di risposta alla terapia?
se nel contesto del T residuo ci sono indici di proliferazione diversi potrebbe
essere utile quantizzare anche la componente con minima/assente
espressione
VALUTAZIONE DEI FATTORI
KI 67 in cellule atipiche
PROGNOSTICI
Espressione del Mib1:
foto
KI 67 in cellule atipiche
KI 67 in parte non responsiva
Variabilità
intratumorale KI 67
Quantificazione della
regressione tumorale
• La gradazione della risposta deve essere
sempre riportata nella diagnosi.
• Quantificazione del grado di regressione
su T e su N.
Sistema di gradazione secondo
Pinder
Gradazione della risposta su T:
• Risposta patologica completa (CR)
• Risposta patologica parziale (PR)
• Nessuna evidenza di risposta alla terapia:
malattia stabile (SD)
Gradazione risposta patologica
Risposta patologica completa (CR):
A assenza di carcinoma residuo
B assenza di carcinoma infiltrante con
presenza di carcinoma in situ.
Gradazione risposta patologica
Risposta patologica parziale (PR):
A minima malattia residua (<10%)
B residuo di malattia (tra 10-50%)
C residuo di malattia (> 50%)
Sistema di gradazione secondo
Pinder
•
•
•
•
Gradazione della risposta su N:
Non evidenza di metastasi né segni di
risposta
Non evidenza di metastasi con di segni
di risposta
Presenza di metastasi con segni di
risposta
Presenza di metastasi senza segni di
risposta
STADIAZIONE ajcc ypTNM
•
ypT0 (CR)
•
•
•
•
ypT1a,b,c (PR%)
ypT2 (PR%)
ypT3 (PR%)
ypT4 (PR%)
•
ypT1,2,3,4 (SD)
STADIAZIONE ypN
•
•
•
•
ypN0: assenza di metastasi e di segni di
risposta
ypN0: assenza di metastasi con segni di
risposta
ypN1/2/3: presenza di metastasi e di
segni di risposta
ypN1/2/3: presenza di metastasi senza
segni di risposta
Report istologico dopo CT
neoadiuvante
• Presenza di carcinoma infiltrante e in situ:
con dimensioni, multifocalità, alterazioni citonucleari,
istotipo e grading.
• Percentuale regressione su T
• angioinvasione, necrosi, infiltrato infiammatorio.
• N° linfonodi repertati, N°metastatici
• Grado regressione su N.
• Stato dei margini, della cute, del capezzolo e
modificazioni del parenchima adiacente
• R.O., Ki 67/Mib1e HER2
• ypTNM associato a grado di regressione
Problemi su ypT da discutere
ypTx quando?
1. Angioinvasione con CR del T?
2. Cellule neoplastiche residue isolate o in
microaggregati nel letto tumorale?
3. Microfocolai multipli residui attorno al
letto tumorale (associati o no con punto N°2)?
Problemi su ypN da discutere
•
•
•
•
ICT: senza segni di risposta e su più N:
ypN0(i+)? ypN1/2/3 ?
ICT: con segni di risposta e su più N:
ypN0 (i+)? ypN1/2/3 (PR%) ?
N+ inferiore a mm. 2 senza segni di risposta e
su più N: ypN1mi? ypN1/2/3 (PR%)?
N+ inferiore a mm. 2 con segni di risposta e su
più N: ypN1mi? ypN1/2/3 (PR%)?