Parametri farmacocinetici e modelli
compartimentali
Renato Urso
Dipartimento di Farmacologia “Giorgio Segre”
Università di Siena
Assorbimento, distribuzione e eliminazione dei farmaci.
farmaco
nel sito di
assorbimento
polmoni
cuore
altri tessuti
sangue
farmaco
nel
sangue
sangue
venoso
arterioso
farmaco
nei
tessuti
reni
fegato
intestino
farmaco
escreto
metaboliti
I dati di farmacocinetica
60
farmaco nel sito
di assorbimento
50
40
metabolita nel sangue
30
farmaco nelle urine
20
farmaco nel sangue
10
0
0
1
2
3
4 ore
5
6
7
8
9
10
Perché la farmacocinetica è importante
Gli studi compiuti nell’animale da laboratorio danno
indicazioni utili per la ricerca e lo sviluppo di nuovi
farmaci
La farmacocinetica serve come supporto agli studi di
tossicologia preclinica condotti nell’animale
(tossicocinetica) perché i livelli di farmaco in circolo
sono spesso più predittivi della dose nell’estrapolare i
dati di tossicità all’uomo.
Le informazioni ottenute sulla cinetica e sugli effetti
(farmacodinamica) del farmaco nell’uomo forniscono
un valido razionale per definire l’utilizzo migliore del
farmaco stesso in terapia Importante è anche il fatto che
la relazione tra livelli ed effetti del farmaco è in genere
indipendente dalla formulazione, quindi, per esempio,
se diverse formulazioni orali producono livelli di
farmaco sovrapponibili, allora queste possono essere
considerate interscambiabili (bioequivalenza).
Descrizione dei dati di farmacocinetica
La mole di dati acquisiti durante le sperimentazioni di
farmacocinetica è spesso ingente, di conseguenza diviene
necessario riassumere sinteticamente tutte le osservazioni
effettuate.
In molti protocolli sperimentali i tempi dei prelievi sono scelti
in modo da essere uguali per tutti i soggetti, quindi è buona
pratica prima di elaborare i dati mettere in grafico non solo i
livelli relativi ad ogni singolo soggetto, ma anche i valori
medi e le deviazioni standard (d.s.).
Successivamente è sempre opportuno calcolare dei parametri
che descrivano le caratteristiche più importanti di ciascuna
curva e poi stimare la media e la deviazione standard di questi
parametri nella popolazione. A tale scopo si definiscono i
seguenti parametri:
-
tempo di picco ( Tmax)
concentrazione di picco (Cmax)
semivita della fase di scomparsa terminale (t1/2)
area sotto la curva (AUC)
Quando il protocollo prevede campionamenti anche nelle
urine, a questi parametri occorre aggiungere le quantità di
farmaco escreto o le percentuali della dose escreta nelle urine.
Tmax e Cmax
Il tempo di picco (Tmax) e la concentrazione di picco
(Cmax) si ottengo direttamente dalla serie dei dati relativi
ai singoli soggetti.
Cmax
40
35
ng/ml
30
25
20
15
10
5
0
0
2
4
Tmax
6
8
10
ore
Semivita: t1/2
conc
Le semivita (t1/2) è un parametro che viene utizzato per
descrivere la pendenza delle curve di concentrazione nella
loro fase di scomparsa terminale e il suo significato è legato
ad una proprietà matematica della funzione
monoesponenziale.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
2
4
6
8
10
5.00
4.50
4.00
3.50
3.00
2.50
2.00
1.50
1.00
0.50
0.00
100
conc
log(conc)
tempo (ore)
10
1
0
2
4
6
tempo
8
10
0
2
4
6
tempo
8
10
Esempi di curve multiesponenziali.
1000
100
ng/ml
valori osservati
valori calcolati
10
1
0
6
12
18
24
h
ng/ml
100
10
valori osservati
valori calcolati
1
0
6
12
h
18
24
Area sotto la curva: AUC
L’area del trapezio A è: ( Cn-1 + Cn ) x ( tn - tn-1 ) / 2. La parte
di area estrapolata ad infinito ( B ) si calcola dalla semivita :
Clast / ( 0.693 / t1/2 . Le dimensioni sono sempre date da
tempo x concentrazione e nell’esempio riportato si avrà:
AUC = ng x h x ml-1.
ng/ml
40
35
Cn
Cn-1
30
Clast
25
20
A
15
B
10
5
0
0
tn-1
tn
4
ore
8
12
Funzioni multiesponenziali
Una descrizione più accurata dell’esperimento si può ottenere
interpolando le concentrazioni di farmaco con delle funzioni
matematiche. Queste funzioni possono avere due scopi:
primo rappresentare tutti i dati in forma concisa, secondo
verificare se le ipotesi incorporate nelle funzioni stesse siano
confermate dalle osservazioni sperimentali. Nel primo caso si
può parlare di simulazione dei dati, nel secondo di modello.
Le funzioni generalmente utilizzate in farmacocinetica sono
le funzioni multiesponenziali e i modelli di riferimento sono i
modelli compartimentali.
c(t )  C0  e
  t
AUC 
t1/2 = 0.693 / .
c(t )  A1  e 1t  A2  e  2t
c(t )  A  e
 t
c(t )   Ai  e
i
 Be
  i t
AUC 
  t
Co   Ai
i
AUC  
i
Ai
i
A

Co


B

Modelli compartimentali
I modelli che più frequentemente vengono utilizati in
farmacocinetica sono i modelli compartimentali, e quindi i
sistemi di equazioni differenziali lineari a coefficienti costanti.
Questi modelli esprimono in termini matematici particolari
ipotesi sulla cinetica di assorbimento, distribuzione ed
eliminazione dei farmaci e la loro funzione è quella di fornire
uno strumento per descrivere e interpretare i risultati degli
studi di farmacocinetica.
dx(t)
dt
 f(t)  k  x(t)
dC(t)
dt
 K c  C(t)
 dc1 (t ) 


dt


dc
(
t
)
 2 
dC (t )  dt 
  dc3 (t ) 
dt


 dt 
 . 
 dc n (t ) 


 dt 
 K1

 k 21
K c   k 31

 
k
 n1
k12
K2
k 32

k n2
k13
k 23
K3

k n3





k1n 

k 2n 
k 3n 

 
K n 
 c1 (t ) 


c
(
t
)
 2 
C (t )   c3 (t ) 


 . 
 c (t ) 
 n 
Rappresentazione grafica dei modelli compartimentali: si è
usata la convenzione dei vettori riga.
k10
 dx1

  k10 x1 

 dt

comp. 1
k12
comp. 1
comp. 1
k21
centrale
k20
comp. 2
comp. 2
periferico
 dx1



k
x
12
1
 dt



 dx2  k x  k x 
12 1
20 2 
 dt

 dx1

 dt   k12 x1  k10 x1  k 21 x2 


 dx2  k x  k x

12 1
21 2
 dt

k12
k10
 dx1

 dt  (k12  k10 ) x1  k 21 x2 


 dx2  k x  k x

12 1
21 2
 dt

Utilizzo dei vettori riga (A) e vettori colonna (B).
B
A
k21
comp. 1
centrale
k10
k12
comp. 2
comp. 1
comp. 2
periferico
centrale
periferico
k12
k21
k01
dx1

 dt  k12x1  k10x1  k21x2 


dx
2


 k12x1  k21x2
 dt

dx1

 dt  k21x1  k01x1  k12x2 


dx
2


 k21x1  k12x2
 dt

dx1

 dt  (k12  k10)x1  k21x2 


dx2  k x  k x

12 1
21 2
 dt

dx1

 dt  (k21  k01)x1  k12x2 


dx2  k x  k x

21 1
12 2
 dt

dx1 / dt
dx 2 / dt   x1
 K1
x 2  
 k 21
k12 
K 2 
 dx1 / dt 
dx / dt  
 2

 K1
k
 21
k12   x1 

K2   x2 
Modelli con bilancio di massa
I modelli compartimentali sono utili anche quando è interesse
del ricercatore fare dei bilanci di massa, cioè descrivere le
quantità di farmaco che entrano in gioco nel determinare le
concentrazioni nei diversi compartimenti. Quantità di
farmaco assorbito, quantità di farmaco escreto, quantità di
farmaco metabolizzato, per esempio, sono grandezze che
messe in relazione alla dose somministrata forniscono
importanti elementi di valutazione della cinetica del farmaco.
 v1

0
V 0


0

0
v2
0

0
dA(t)
dt
0
0
v3

0
 0

 0
 0

  
 v n 
vi = ai (t) / ci(t)
A(t) = V C(t)
 V  K c  V 1  A(t)

 K1


v
K c   k 21  1
v2

 k  v1
 31 v
3

k12 
v2
v1
K2
k 32 
v2
v3
v3
v1
v
k 23  3
v2
k13 
K3









Modello a un compartimento
dx1 (t)
dt
 k10  x1 (t)
x1 (t )  x1,0  e k10t
compartimento
c1 (t ) 
1
Dose  k10 t
e
 A  e   t
V1
k10
Modello catenario a due compartimenti
compartimento
2
x1 (t ) 
k21
dx 2 (t)
dt
 k 21  x 2 (t)
dx1 (t)
dt
 k 21  x 2 (t) - k 10  x 1 (t)
compartimento
1
k 21  Dose
k t
 k t
 (e 10  e 21 )
(k 21  k10 )
k10
c1 (t ) 
k 21  Dose
k t
k t
 (e 10  e 21 )  A  (e   t  e  t )
V1  (k 21  k10 )
 e  sono sempre per convenzione il maggiore ed il
minore degli esponenti rispettivamente, mentre i
parametri k21 e k10 sono praticamente interscanbiabili
tra loro. Con questo si vuole dire che avendo a
disposizione solo le misure di concentrazione nel
compartimento 1, i parametri k21 e k10 non sono
unicamente identificabili.
A =
10
mg/ml

0.1
1/h
=
 =
0.01 1/h
k 21  0.1 1/h
k10  0.01 1/h
V1 
k 21  Dose
0.1 10000

 1111.1 litri
A  (k 21  k10 ) 10  (0.1  0.01)
k 21  0.01 1/h
k10  0.1 1/h
V1  
k 21  Dose
0.01  10000

 111.1 litri
A  (k 21  k10 )
10  (0.01  0.1)
Profilo plasmatico di un farmaco per diversi valori
della costante di assorbimento
k21 =1.0
concentrazione
100
k21 =0.6
10
k21 =0.04
k21 =0.3
1
k21 =0.08
k01 =0.1
0.1
0
12
24
36
tempo (h)
48
60
72
Biodisponibilità
compartimento
k21
compartimento
2
1
k20
k10
K 2  F  Dose
k t
 K t
c1 (t ) 
 (e 10  e 2 )  A  (e   t  e  t )
V1  ( K 2  k10 )
AUC 
F
F  Dose F  Dose

V1  k10
CL10
AUCos / Dose os
AUCev / Dose ev
Cinetica plasmatica del farmaco e del suo metabolita
1
farmaco
metabolita
metabolita ev
concentrazione
0.1
k10 =0.2
0.01
K2 =0.5
0.001
0
4
8
12
16
20
24
tempo (h)
1
farmaco
metabolita
metabolita ev
concentrazione
0.1
0.01
k10 =1.0
K2 =0.5
0.001
0
4
8
12
tempo (h)
16
20
24
Modello a due compartimenti con eliminazione dal
compartimento centrale
compartimento
1
k21
(centrale)
compartimento
2
(periferico)
k12
k10
dx1
 (k12  k10 )  x1  k 21  x 2
dt
dx 2
 k12  x1  k 21  x 2
dt
c1 (t ) 
x1 (t )  A  e  t  B  e   t
x2 (t )  C  (e   t  e  t )
Dose  (k 21   )  t Dose  (k 21   )   t
e 
e
V1  (    )
V1  (   )
k12  k21  k10  (k12  k21  k10 ) 2  4  k21  k10

2
k12  k21  k10  (k12  k21  k10 )2  4  k21  k10

2
Dose  (k21   )
A
V1  (    )
B
Dose  (k21   )
V1  (   )
Clearance
dA(t)/dt = CL C(t)
dove CL é la matrice delle clearance di trasferimento tra i
compartimenti.
Allora:
dA(t)/dt = CL V-1 A(t)
oppure:
dC(t)/dt = V-1 CL C(t)
e quindi:
CL = Ka V
oppure:
CL = V Kc
La clearance associata all’uscita dal sistema è un parametro
particolarmente importante in farmacocinetica perché
caraterizza la capacità che l’organismo ha di espellere le
molecole di farmaco. Questo parametro viene comunemente
calcolato dal seguente rapporto:
CL = F. D / AUC
Dove per CL non si intende più la matrice, ma
semplicemente la clearance associata all’eliminazione, F è
la frazione della dose D che entra in circolo e AUC è l’area
sotto la curva.
Clearance e flusso

V
C(t) = A(t) / V
flusso (volume diviso tempo)
=
volume
=
quantità nel volume V
=
concentrazione nel volume V
=
quantità che esce nell’unità di tempo =


V
A(t)
C(t)
 . C(t)
dA(t )

   C (t )    A(t )  k  A(t )
dt
V
A(t )  A(0)  e k t  A(0)  e

 t
V
CL = Dose / AUC = 
Modello a due compartimenti con eliminazione dal
compartimento periferico (si utilizzano i vettori riga)
compartimento
1
k21
(centrale)
compartimento
2
(periferico)
k12
k20
dx1 (t ) dx2 (t )

 k 20  x2
dt
dt
Dose

 x dt
1
0
k 20  k12

k 21  k 20


Compartimento 2
c2(t) = x2(t) / V2
Compartimento 1
c1(t) = x1(t) / V1


 dx1





c



c
out
,
1
in
,
1
 dt



dx
 2    c
   cin, 2  k 20 x 2 
out
,
2
 dt


k12 
V1
k 21   
cout,1 
x1
 cin, 2
V1
cout, 2  K p  c2 
Dose

 c dt

K p  x2
k 20  k12
 V1    E
k 21  k 20
1
Kp
V2
V2
0
c ss in, 2  c ss out, 2
E
c ss in, 2
 cin,1