Appropriatezza terapeutica nella gestione delle Infezioni
Respiratorie: short therapy
Le riacutizzazioni della BPCO
Giorgio Santelli
U.O. di Pneumologia – Ospedale Ca’ Foncello
ULSS 9 Treviso
Riacutizzazioni
Definizione (GOLD)
La riacutizzazione è definita come un peggioramento della
sintomatologia tale da comportare una modificazione della terapia
Peggioramento dei sintomi



tosse
dispnea
variazioni qualitative e/o quantitative dell’espettorato
Criteri accessori



variazione es. obiettivo polmonare
febbre
edemi declivi
Definizione di riacutizzazione di BPCO
Peggioramento improvviso da un giorno all’altro
della sintomatologia (tosse, maggiore espettorazione, più o meno purulenta, dispnea) sufficiente a
giustificare un cambiamento terapeutico.
Celli B.R., MacNee W. and Committee Members (ATS-ERS): Eur. Respir. J 2004; 23: 932-946
Riacutizzazioni
 Le riacutizzazioni sono eventi clinici importanti
nella storia della BPCO.
 La loro frequenza
aumenta con la gravità
dell’ostruzione bronchiale.
 Frequenti riacutizzazioni possono comportare
il peggioramento dello stato di salute
ed un aumento della mortalità.
 Costi: oltre il 50% dei costi diretti della BPCO
sono riferibili alle riacutizzazioni.
Impatto delle infezioni delle basse vie
respiratorie sul declino annuale
del FEV1 (ml/anno)
Ex fumatori
70
Fumatori intermittenti
Fumatori
60
50
40
30
20
10
0
0-0.24
0.25-0.49 0.50-0.99 1.00-1.49
Kanner RE et al. AJRCCM 2001
>1.50
Variazione percentuale
del FEV1 in 4 anni
0,95
Infrequente
Frequente
0,9
0,85
0,8
0,75
0
1
Donaldson GC et al. Thorax 2002;57:847-852
2
3
4
Anni
Fisiopatologia della BPCO
Gravi
Sintomi
FEV1 (% teorico)
100
50
Asintomatico
20
Funzione
resp.
normale
Funzione
resp.
ridotta
Lievi
Asse di progressione
Sutherland et al, New Engl J Med 2004
Alterazioni strutturali
vie aeree-parenchima
Ostruzione bronchiale
Insufflazione
Dispnea
Limitazione sforzo
Peggioramento QOL
Colonizzazione
batterica
Riacutizzazioni
Riacutizzazioni

Sono più frequenti
- quando è presente colonizzazione batterica
- nei pazienti con maggiore infiammazione
bronchiale in fase di stabilità

Sono più gravi
- nei pazienti con rilevante ostruzione bronchiale
- nei pazienti con frequenti riacutizzazioni

La mortalità nelle ospedalizzazioni può superare il 10%
Outcome delle AECB
Mortalità
Pazienti in UTI
Mortalità ospedaliera
24%
Pazienti
ospedalizzati
Mortalità ospedaliera
11-49%
Seneff MG, et al. JAMA. 1995;274:852-1857; Connors et al. Am J Respir Crit Care Med. 1996 Oct;154
(4 Pt 1):959-67. Murata GM, et al. Ann Emerg Med. 1991 Feb;20(2):125-9; Adams SG, et al. Chest.
2000;117:1345-1352
Severe acute exacerbations and mortality
in patients with chronic obstructive pulmonary disease
Kaplan-Meier survival curves by severity of exacerbations in patients with COPD:
(1) no acute exacerbations of COPD;
(2) patients with acute exacerbations of COPD requiring emergency service visits without admission;
(3) patients with acute exacerbations of COPD requiring one hospital admission;
(4) patients with readmissions.
J. J. Soler-Cataluña et al. Thorax 2005
Sopravvivenza
associata a AECB grave
100
80
60
40
20
0
0
100
300
Giorni
Connors et al. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:959
350
Impatto sanitario ed economico
delle riacutizzazioni di BPCO
 Numero di diagnosi ospedaliera
121.833
 Giornate degenza: R. O.
1.242.697
 Durata media degenza: giorni
10.2
 Costo medio/ospedalizzazione annuo:
singola riacutizzazione
euro 2615
 Costi totali di ospedalizzazione/anno:
espressi come remunerazione teorica
euro 318.641.910
Ministero della Salute: SDO 2001
COSTI DELLE AECB
• In generale solo una minima parte della spesa
sanitaria è generata da pazienti con BPCO lieve
o moderata.
• La malattia grave e molto grave, di competenza
prevalentemente specialistica, spiega
l’elevatissimo consumo di risorse sanitarie.
• Poiché la bronchite cronica è responsabile
dell’85% dei casi di BPCO, un a rilevante
porzione della spesa sanitaria pro capite per
questi pazienti è generata dalle riacutizzazioni,
indipendentemente dalla gravità della malattia di
base.
Distribuzione dei costi di AECB
•
•
•
•
Visita medica
Farmaci iniziali
Farmaci aggiunti
Fallimento
5%
14%
18%
63%
Prognosi delle AECB
• Le riacutizzazioni bronchiali sono la prima causa di
morte per BPCO.
• L’ospedalizzazione (3%) dei pazienti assorbe il 60% dei
costi.
• La mortalità per i pazienti ospedalizzati è di circa il 10%.
• Il 30% dei pazienti ospedalizzati presenta recidiva nei 3
mesi successivi.
• I pazienti vanno incontro ad una media di due
riacutizzazioni per anno. I pazienti con maggior numero
di riacutizzazioni presentano un più rapido declino della
funzionalità respiratoria.
Definizione di riacutizzazione di BPCO
Per la diagnosi si fa riferimento al quadro clinico,
non
esistendo
alcun
parametro
biologico,
funzionale o morfologico che da solo possa
assumere il carattere di “gold standard”.
Celli B.R., MacNee W. and Committee Members (ATS-ERS): Eur. Respir. J 2004; 23: 932-946
Parametri ed esami durante le
riacutizzazioni di BPCO
 La febbre non è un parametro affidabile:
pz. ricoverati per grave riacutizzazione: 36,4° T.C.
 Rx torace non aiuta a diagnosticare una riacutizzazione
 La misurazione del FEV1 è inutile in fase di riacutizzazione.
Rappresenta invece il “gold standard” in fase stabile
 Esami batteriologici e colturali hanno ruolo limitato:
da riservare a pazienti con frequenti riacutizzazioni, e/o
escreato purulento (probabilità di ceppi resistenti)
Can Respir J 2003; 10 (suppl.B): 3B-32B
BPCO: diagnosi clinica di riacutizzazione
Presenza per almeno 2 giorni consecutivi
2 dei 3 sintomi maggiori
•peggioramento dispnea
•purulenza escreato
•aumento quantità escreato
1 sintomo maggiore
+ 1 sintomo minore
•wheeze
•tosse
•faringodinia
•congestione nasale
Seemungal TAR et al: AJRCCM 2000; 161: 1608-1613
WilkinsonTMA et al: AJRCCM 2003; 167: 1090-1095
Donaldson GC et al: Eur Respir J 2003; 22: 932-936
Eziologia delle AECB
Infezione
Allergia
Batterica
Virale
AECB
Inquinamento
Meteorologia
Biossido di zolfo
Polveri industriali
Inverno
Stagione piovosa
Ball P. Chest. 1995;108:43S-52S. Gump DW, et al. Am Rev Respir Dis. 1976;113:465-74.
Satellite Envisat NOx su Europa
Satellite Envisat: Nox Italia 2004
2005 Inquinamento atmosferico e salute
•Studi APHEA II(EU 29), MISA (Italia) MMMAC (USA)
•Per ogni variazione di 10 mcg su 40 mcg basali Pm10
•Effetti a breve -medio termine
-Mortalità gen
+1-2%
-Mortalità respiratoria
+3,4%
-Mortalità cardiovascolare
+1,4%
-Ricoveri respiratori
+1.5-2%
-Ricoveri per mal cardiov
+0.6-1%
Riacutizzazioni di BPCO:
il ruolo delle infezioni
Infezioni: 60-80%
Batteri ~ 40 - 50%
Atipici ~ 5 - 10%
Virus ~ 40 - 50%
Altre cause: 20-40%
Diagnosi Differenziale
scompenso cardiaco,
aritmie, embolia polmonare,
inadeguato apporto O2,
pneumotorace,
farmaci (sedativi, diuretici )
polmonite
Sethi S. Chest. 2000; 117: 380 S–385 S
VIRUS RESPONSABILI DI AECB
-
Rinovirus
Virus influenzae
Virus parainfluenzae
Corinovirus
Adenovirus
Virus sinciziale respiratorio
How viral infections cause exacerbation of airway diseases
P. Mallia et al. Chest 2006
EZIOLOGIA DELLE ESACERBAZIONI
ACUTE DELLA BRONCHITE CRONICA
S. pneumoniae
(19%)
M. catarrhalis
(17%)
Altri batteri
(17%)
H. influenzae
(47%)
Ball. Chest 1995; 108:43S–52S.
AECB : Patogeni in causa nelle
diverse classi funzionali
FEV1 100%
Stadio I
Streptococcus
pneumoniae
Streptococcus species
Staphylococcus aureus
FEV1 50%
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Haemophilus parainfluenzae
Stadio II
FEV1 35%
Enterobacteriaceae
Pseudomonas aeruginosa
Eller J, et al. Chest. 1998;113:1542-8.
Stadio III
G. Santelli
Streptococcus pneumoniae
• Cocco gram-positivo presente
in coppia o a catena
• Principale patogeno
respiratorio
causa di :
– polmonite contratta in comunità
(50% dei casi)
– sinusite acuta (>30% dei casi)
– AECB (20% dei casi)
© Jim Sullivan
• Presenta una crescente
resistenza agli antibiotici blattamici ed ai macrolidi
Diffusione mondiale dello
S.pneumoniae penicillino-resistente
<10%
10–20%
20–30%
30–40%
>40%
N.p.
MIC  0.12 mg / L
Baquero et al. Clin Microb Infect 1998;4 (Suppl. 2):19–26
(1993–1997)
Diffusione dello S. pneumoniae
penicillino-resistente in Europa (1993–1997)
<10%
10–20%
20–30%
30–40%
>40%
N.p.
MIC  0.12 mg / L
Baquero et al. Clin Microb Infect 1998;4(Suppl. 2):19–26
3%
7%
11%
Resistenza alla penicillina (%)
nel Streptococcus pneumoniae
Diffusione dello S. pneumoniae
macrolido-resistente a livello mondiale (1993–1997)
<10%
10–20%
20–30%
30–40%
>40%
N. p.
Baquero et al. Clin Microb Infect 1998;4(Suppl. 2):19–26
come eritromicino-resistente
a Definito
23.9%
36.6%
Resistenza alla eritromicina (%)
nel Streptococcus pneumoniae
25.0%
S. pneumoniae fluorochinolone-resistente
in Europa (1994–1995)
UK
Ciprofloxacino-resistente
(MIC >1 mg/L)
Irlanda
Paesi bassi
Sparfloxacino-resistente
(MIC >1 mg/L)
Germania
Slovacchia
Ungheria
Portogallo
Italia
Francia
Spagna
0
Richard et al. J Antimicrob Chemother 1998;41:207–14
40
20
% isolati resistenti
60
Haemophilus influenzae
• Bacillo gram-negativo
• Importante patogeno del tratto
respiratorio
– principale patogeno dell’AECB e della
sinusite
– presente in 15% dei casi di polmonite
contratta in comunità
• Causa anche di meningite,
epiglottite e cellulite
• Presenta una sempre maggiore
resistenza agli antibiotici
b-lattamici
Diffusione dell’H. influenzae
b-lattamasi-positivo in Europa
<10%
10–20%
20–30%
30–40%
>40%
N.p.
Baquero et al. Clin Microbiol Infect 1998;4(Suppl. 2):19–26
Moraxella catarrhalis
• Cocco diploide gram-negativo
• Sempre più frequentemente
riconosciuto come patogeno
delle vie respiratorie
• Causa di
17% dei casi di AECB
0–8% dei casi di sinusite acuta
1% dei casi di polmonite
contratta in comunità
• >90% dei ceppi produce blattamasi
• Presenta una sempre maggiore
resistenza ai macrolidi
1998
84.5%
1999
87.0%
Produzione di ß-lattamasi
nella Moraxella catarrhalis
Come stabilire la gravità di una
riacutizzazione BPCO
1. Storia Clinica
2. Segni fisici
3. Procedure diagnostiche
1 - storia clinica
• Co-morbidità:
– insuff. cardiaca congestizia
– cardiopatia ischemica cronica
– diabete mellito
– insuff. renale cronica
– insuff. epatica cronica
• Frequenza delle riacutizzazioni
• Severità della BPCO
2 - segni fisici
•
•
•
•
Condizioni emodinamiche
Confusione mentale
Uso dei muscoli accessori e tachipnea
Persistenza dei sintomi dopo l’inizio della
terapia
3 - procedure diagnostiche
•
•
•
•
•
•
Saturazione emoglobinica
Emogasanalisi arteriosa
Radiografia del torace
Esami del sangue
ECG
Esame dell’espettorato
Liv. 1
Liv. 2
Liv. 3
Co-morbidità
+
+++
+++
Frequenza delle riacutizzazioni
+
+++
+++
Severità della BPCO
Lieve/m
oderata
Moderata Severa
/Severa
Condizioni emodinamiche
Stabili
Stabili
Stabili/In
stabili
Uso dei mm accessori e tachipnea
No
++
+++
Persistenza sintomi dopo inizio terapia
No
++
+++
Saturazione emoglobinica
Sì
Sì
Sì
Emogasanalisi arteriosa
No
Sì
Sì
Radiografia del torace
No
Sì
Sì
Esami del sangue
No
Sì
Sì
Esame dell’espettorato
No
Sì
Sì
ECG
No
Sì
Sì
Dove trattare la BPCO riacutizzata
Livello di gravità Luogo per le cure
Livello 1
Domicilio
Livello 2
Ospedale (corsia)
Livello 3
Ospedale (Cure Semi-intensive
o Rianimazione)
Livello I - trattamento domiciliare
•
•
•
•
Educazione del paziente
Broncodilatatori
Corticosteroidi
Antibiotici
Livello I - trattamento domiciliare
• Broncodilatatori
– Beta agonisti a breve durata d’azione e/o
ipratropio con spaziatore o per aerosol al
bisogno
– Considerare l’uso del beta long acting se il
paziente non ne usa alcuno
Livello I - trattamento domiciliare
• Corticosteroidi
– Prednisone 30-40 mg die per os per 10-14
giorni
– Considera l’uso di un corticosteroide per via
inalatoria
Livello I - trattamento domiciliare
• Antibiotici
– Possono essere iniziati nei pazienti con
caratteristiche dell’espettorato alterate
– La scelta dovrebbe essere basata sui pattern
di resistenza locali
Linee guida: raccomandazioni sulla
terapia antibiotica nelle riacutizzazioni
della BPCO
 CTS – “…gli antibiotici dovrebbero
essere impiegati solo nei pazienti
con riacutizzazioni purulente”
 GOLD – “Gli antibiotici sono efficaci
solo…in presenza di peggioramento
della dispnea e della tosse … di
aumento del volume
dell’espettorato e purulenza”
Linee guida: raccomandazioni
sulla terapia antibiotica nelle
riacutizzazioni della BPCO
 ATS/ERS – “Possono essere utilizzati nei
pazienti con alterazioni delle
caratteristiche dell’espettorato”
 NICE – “Gli antibiotici dovrebbero essere
usati per trattare le riacutizzazioni della
BPCO associate ad anamnesi di marcata
purulenza dell’espettorato”
 ERS – Anthonisen I (aumento della tosse,
espettorato purulento, dispnea),
Anthonisen II con espettorato purulento,
grave riacutizzazione della BPCO
Linee guida canadesi
per la gestione delle AECB
I, Bronchite cronica
con/senza fattori
di rischio (Semplice)
< 4 riacutizzazioni/anno
Assenza di comorbidità
FEV1 >50%
II, Bronchite cronica
con fattori
di rischio (Complicata)
III, Bronchite cronica
suppurativa
>4 riacutizzazioni/anno
Patologia cardiaca
Come nel gruppo II
FEV1 <50%
Fattori di rischio multipli
FEV1 di solito<35%
O2 terapia domiciliare
Uso cronico di steroidi
Uso di antibiotici
nei 3 mesi precedenti
H. Influenzae
H. spp
M. Catarrhalis
S. Pneumoniae
Gruppo I più
Klebsiella spp +
altri Gram Elevata resistenza
ai beta-lattamici
Balter et al Can Respir J 2003; 10 (Suppl B): 3B32B
Gruppo II più
P. Aeruginosa e
Enterobacteriaceae
multiresistenti
Linee guida canadesi
per la gestione delle AECB
I, Bronchite cronica
con/senza fattori
di rischio (Semplice)
< 4 riacutizzazioni/anno
Assenza di comorbidità
FEV1 >50%
II, Bronchite cronica
con fattori
di rischio (Complicata)
III, Bronchite cronica
suppurativa
>4 riacutizzazioni/anno
Patologia cardiaca
Come nel gruppo II
FEV1 <50%
Fattori di rischio multipli
FEV1 di solito<35%
O2 terapia domiciliare
Uso cronico di steroidi
Uso di antibiotici
nei 3 mesi precedenti
Macrolidi 2° generazione
Cefalosporine 2 ° /3 °
Amoxicillina
Doxiciclina
Trimetoprim/
sulfametoxazolo
Fluoroquinoloni
Beta-lattamine/inibitori
delle beta-lattamasi
Balter et al Can Respir J 2003; 10 (Suppl B): 3B32B
Mirata sul patogeno
Ciprofloxacina
Algoritmo per il trattamento antibiotico
delle riacutizzazioni della BPCO in base
alla gravità della riacutizzazione
Riacutizzazione lieve
Anthonisen
tipo III
Anthonisen
tipo I / II
nessuno
BPCO lieve
nessuno
Riacutizzazione moderata
Anthonisen
tipo III
Anthonisen
tipo I / II
nessuno
sì
Riacutizzazione grave
sì
BPCO moderata
grave
sì
Nel tipo II è possibile somministrare trattamento
antibiotico in presenza di espettorato purulento
ERS guidelines for the management of LRTIs. ERJ 2005
Antibiotici e tasso
di recidiva nelle AECB
Tasso di recidiva (%)
35%
p > 0.001
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
Antibiotici
Adams SG et al. Chest. 2000 May;117(5):1345-52
No antibiotici
Antibiotici e tassi di recidiva
60
50
40
30
20
10
0
Adams SG et al. Chest. 2000 May;117(5):1345-52
Vantaggi degli antibiotici
nelle AECB: una meta-analisi
Pro placebo
Pro antibiotici
Elmes et al, 1957
Berry et al, 1960
Fear and Edwards, 1962
Elmes et al, 1965
Petersen et al, 1967
Pines et al, 1972
Nicotra et al, 1982
Anthonisen et al, 1987
Jorgensen et al, 1992
Overall
–1.0
Saint S, et al. JAMA 1995;273(12):957-60
–0.5
0
0.5
1.0
Dimensione dell’effetto
1.5
Algoritmo per la gestione della
riacutizzazione della BPCO a domicilio
Inizio o aumento dei broncodilatatori
Eventuale
antibioticoterapia
Rivalutare entro poche ore
Risoluzione o miglioramento
dei segni e dei sintomi
Nessun miglioramento
Corticosteroidi per via orale
Continuare il trattamento
riducendolo quando è possibile
Rivalutare il trattamento
a lungo termine
Rivalutare entro poche ore
Peggioramento dei sintomi
Ospedalizzazione
Livello II - trattamento ospedaliero
•
•
•
•
Broncodilatatori
Supplementazione di O2 (se SaO2 <90%)
Corticosteroidi
Antibiotici
Livello II - trattamento ospedaliero
• Broncodilatatori al bisogno
– Beta stimolanti a breve durata d’azione e/o
– Ipratropio con spaziatore o per aerosol
Livello II - trattamento ospedaliero
• Supplementazione di O2
(se SaO2 <90%)
Livello II - trattamento ospedaliero
• Corticosteroidi
– Se il paziente tollera, prednisone 30-40
mg/die per os 10-14 giorni
– Se il paziente non tollera la via orale,
l’equivalente di prednisone 30-40 mg e.v. per
14 giorni
– Considera l’uso di corticosteroidi per via
inalatoria
Livello II - trattamento ospedaliero
Antibiotici:
• Possono essere iniziati nei pazienti che hanno
un cambiamento nelle caratteristiche del loro
espettorato
• La scelta dovrebbe essere basata sui pattern di
resistenza locali
• Amoxicillina/clavunato
• Fluorchinoloni respiratori
• Se Pseudomonas e/o Enterobatteriacee,
considera la terapia di combinazione
Livello III - Trattamento in
Unità semi-intensiva o intensiva
•
•
•
•
•
Supplemento di O2
Supporto ventilatorio
Broncodilatatori
Corticosteroidi
Antibiotici
Valuta il paziente
Esegui EAB
Inizia O2
Assicura una pO2 > 60 mm Hg
Aggiusta l’O2 a una SaO2 di 90%
C’è ipercapnia?
(pCO2 >50 mm Hg)
SI’
NO
SI’
pH < 7.35?
(con pO2 >60 mm Hg)
Non cambiare
l’O2 terapia
NO
Ripeti EAB entro 2 ore
Mantieni O2 così
da avere SaO2 90%
SI’
C’è ipercapnia?
(pCO2 >50 mm Hg)
NO
Mantieni O2 così
da avere SaO2 90%
Ripeti EAB entro 2 ore
pH < 7.35?
(con pO2 >60 mm Hg)
NO
Non cambiare
l’O2 terapia
SI’
Considera la
ventilazione meccanica
Livello III - Trattamento in
Unità semi-intensiva o intensiva
Supporto ventilatorio
ESACERBAZIONE DI BPCO
CHE RICHIEDA SUPPORTO VENTILATORIO
Controindicazioni
alla NPPV?
SI’
NO
Intubare
Iniziare VM
NPPV con
monitoraggio
Svezzamento
Miglioramento di pH,
pCO2 e stato clinico
SI’
NO
Intubare
Iniziare VM
Continua
la NPPV
Trial con tubo a T
Svezzamento
Successo
Interrompere
la VM
fallimento
NPPV
Livello III - Trattamento in
Unità semi-intensiva o intensiva
Broncodilatatori
– Beta stimolanti short acting e ipratropio 2 puff
ogni 2-4 ore
– Se il paziente è sotto ventilatore, considera la
somministrazione di beta stimolanti long-acting
Livello III - Trattamento in
Unità semi-intensiva o intensiva
Corticosteroidi
– Se il paziente tollera, prednisone 30-40 mg
die per os per 10-14 giorni
– Se il paziente non tollera la via per os, dose
equivalente ev per almeno 14 giorni
– Considera l’uso di corticosteroidi per via
inalatoria
Livello III - Trattamento in
Unità semi-intensiva o intensiva
Antibiotici
– Scelta basata sui pattern di resistenza locale
– Amoxicillina/clavulanato
– Fluorchinoloni respiratori
– Se Pseudomonas e/o Enterobatteriacee,
considerare la terapia di combinazione
Grazie per
l’attenzione!