Marisa Dell’Aera
SIFO
Istituto Superiore di Sanità, 07/10/2008
Riferimenti normativi ed etici
 Dichiarazione di Helsinki
 Linee guida ICH/GCP (parti applicabili)
 Decreto legislativo n° 507 del 14 dicembre 1992
(Direttiva Europea 90/385/CEE)
 Decreto legislativo n° 46 del 24 febbraio 1997
(Direttiva Europea 93/42/CEE)
 Legge n° 145 del 28 marzo 2001 (Convenzione di
Oviedo del 4 aprile 1997)
 Decreto legislativo n°67 del 6 aprile 2005
(Direttiva Europea 2003/32/CEE)
 Norme tecniche armonizzate (EN ISO 141551:2003, EN ISO 14155-2:2004, UNI EN 14971)
 Decreto ministeriale del 2 agosto 2005
 Decreto ministeriale 12/05/2006
Peculiarità
Criticità
marchio CE
analisi dei rischi
aspetti metodologici (sovrapponibilità dei
gruppi in uno studio controllato)
aspetti etici (I° valutazione con impiantabile
nell’uomo)
evoluzione tecnologica molto rapida
percorso autorizzativo (chiaro?) su chi fa?
che cosa?
mancanza di un Osservatorio (cosa si
sperimenta?, in quali aree?)
Il Percorso
Tappe
Dispositivi medici
Farmaci
 Inquadramento dispositivo Inquadramento fase studio
medico e fase studio
Marchio CE ed
applicabilità
Autorizzazioni/notifiche
ministeriali
Parere Unico
Accert. ISS solo in alcuni casi
Valutazione protocollo
Valutazione protocollo
Investigator’s Brochure
Investigator’s Brochure
Copertura assicurativa
Copertura assicurativa
Consenso informato
Consenso informato
Il Percorso
Tappe
Dispositivi medici
Farmaci
Inquadramento fase studio
 Inquadramento dispositivo
medico e fase studio
Marchio CE ed applicabilità
Autorizzazioni/notifiche
ministeriali
AIC
?
Parere Unico
Accertamenti ISS solo in alcuni casi
Valutazione protocollo
Investigator’s Brochure
Copertura assicurativa
Consenso informato
Il Percorso
Tappe
Inquadramento dispositivo medico
Marchio CE ed applicabilità
Autorizzazioni/notifiche ministeriali
Valutazione protocollo
Investigator’s Brochure
Copertura assicurativa
Consenso informato
impiantabile attivo
Qual è il dispositivo medico?
non impiantabile attivo
 classe di rischio I
 classe di rischio IIa
 classe di rischio IIb
 classe di rischio III
D. lgs. 46/97 (art.8, allegato IX): regole di classificazione
Il Percorso
Tappe
Inquadramento dispositivo medico
Marchio CE ed applicabilità
Autorizzazioni/notifiche ministeriali
Valutazione protocollo
Investigator’s Brochure
Copertura assicurativa
Consenso informato
SI
E’ dotato di marchio CE?
NO
E’ necessario verificare che il
marchio CE sia relativo alla stessa
destinazione d’uso oggetto della
sperimentazione clinica
validità certificato CE
 DM di classe I: Dichiarazione di Conformità rilasciata dal
produttore
 DM di classe superiore alla I e DM Impiantabili Attivi: la
Dichiarazione di Conformità (e la conseguente applicabilità
marchio CE) è vincolata all’ottenimento di un Certificato
Undel
DM
costituito da due DM già marcati non può essere
CE emesso da un Organismo Notificato europeo. Per questo è
automaticamente
marcato
CE. L’utilizzo
opportuno che siaconsiderato
presente un chiaro
riferimento
a detto
combinato
disia
due
o una
più copia
DM per
costituirne
uno nuovo
Certificato,
esso
dell’originale
o indicazione
delche
numero eledella
data di emissione;
ricorda
che il certificato
modifichi
destinazioni
d’uso sidei
“genitori”
costituisce
ha validità
quinquennale.
DM costituito
da due
DMoggetto
già
a tutti
gli effetti
un nuovoUnDM.
Esso deve
essere
marcati
nonprocesso
può esseredi
automaticamente
considerato marcato
di un
nuovo
marcatura CE.
CE. L’utilizzo combinato di due o più DM per costituirne uno
nuovo che modifichi le destinazioni d’uso dei “genitori”
costituisce a tutti gli effetti un nuovo DM. Esso deve essere
oggetto di un nuovo processo di marcatura CE.
Il Percorso
Tappe
Inquadramento dispositivo medico
Marchio CE ed applicabilità
Autorizzazioni/notifiche ministeriali
Valutazione protocollo
Investigator’s Brochure
Copertura assicurativa
Consenso informato
Fase pre-marcatura
 Studi pilota: primi studi condotti con un
dispositivo medico (non marcato CE o marcato CE, ma utilizzato con
una differente destinazione d’uso) con l’obiettivo di valutare l’efficacia
(terapeutica o profilattica) e la sicurezza a breve termine in soggetti
affetti o a rischio per la condizione patologica alla quale il dispositivo
medico è destinato. Tali studi sono condotti su un numero limitato di
soggetti e, magari, con scarse alternative terapeutiche, ed hanno anche
l’obiettivo di individuare le modalità di utilizzo del dispositivo medico
più efficaci e più sicure da applicare per pianificare gli studi terapeutici
più allargati cioè quelli della fase successiva.
Fase pre-marcatura
 Studi allargati : studi condotti con un dispositivo
medico (non marcato CE o marcato CE, ma utilizzato con
una differente destinazione d’uso) su gruppi di soggetti più
numerosi affetti o a rischio per la condizione patologica alla
quale il dispositivo medico è destinato, al fine di determinare
il rapporto efficacia (terapeutica o profilattica)/sicurezza a
breve e lungo termine e valutarne il valore terapeutico
assoluto e relativo rispetto al trattamento standard (la
migliore pratica clinica disponibile)
Fase post-marcatura
 Studi condotti dopo la marcatura CE del
dispositivo medico (applicabile alla destinazione
d’uso oggetto dello studio) aventi l’obiettivo di
raccogliere ulteriori dati sulla sicurezza e
sull’efficacia (terapeutica o profilattica) sul lungo
termine o in particolari casistiche di soggetti (es. a
diverso livello di rischio rispetto agli studi premarcatura CE)
Impiantabile attivo
senza marchio CE o con
marchio CE non applicabile
Impiantabile attivo
con marchio CE applicabile
Notifica al Ministero
della Salute da almeno 60 gg
e la sperimentazione
non può iniziare se il M.S.,
sentito il parere
del Consiglio Superiore di Sanità,
comunica al fabbricante o al
suo mandatario nella CEE
una decisione
contraria
Notifica al Ministero
della Salute: NO
Classe di rischio
I
Notifica al Ministero
della Salute
non impiantabile attivo
senza marchio CE o
con marchio CE non applicabile
Classe di rischio
IIa, IIb e III
non impiantabile attivo
con marchio CE
applicabile
Notifica al Min. Sal.
da almeno 60 gg
e lo sperimentazione
non può iniziare se il M.S
comunica al fabbricante o al
suo mandatario nella CEE
una decisione contraria
Notifica al MS:NO
Notifica al Ministero Salute
Alla notifica deve essere inoltre allegata la seguente
documentazione………
f) Copia del parere espresso dal Comitato etico competente,
comprensivo degli aspetti che hanno formato oggetto di
parere……
DM 2 agosto 2005, art.5
Comitato Etico e Ministero Salute: valutazione parallela?
Ma su cosa?
Comitato Etico
Il rapporto rischio-beneficio è favorevole?
integrità singolo
E’ in grado di produrre dati attendibili?
interesse collettività
Comitato Etico
Il rapporto rischio-beneficio è favorevole?
stato attuale delle conoscenze scientifiche e
tecniche inerenti il DM (dati relativi ai primi pazienti trattati?)
Analisi dei rischi (prima valutaz. sull’uomo/studio pilota)
Analisi dei rischi
redatta dal Fabbricante nel caso di DM non marcati CE
o DM marcati CE, ma utilizzati con una differente
destinazione d’uso. L’analisi dei rischi può essere condotta
secondo quanto indicato nella norma armonizzata UNI EN
14971, ma ciò non è obbligatorio.L’analisi dei rischi
solitamente
vienesolitamente
condotta valutando
la combinazione
L’analisi
dei rischi
viene condotta
valutando di
la
“probabilità dell’evento”
e “severità
del danno”
ad esso
combinazione
di “probabilità
dell’evento”
e “severità
del danno” ad
legato.
A seconda della zona della tabella il produttore pone
esso
legato.
in atto le attività necessarie a ridurre il danno potenziale o la
probabilità dell’evento. La zona “eventi ad elevato danno e
elevata probabilità” deve essere evitata, mentre per quanto
riguarda la zona “elevato danno, media probabilità”, la
valutazione è legata all’utilità del DM ma se solo così è
possibile ottenere il beneficio clinico auspicato  sono
necessari accorgimenti tecnici per ridurre ulteriormente la
probabilità dell’evento.
Analisi dei rischi
Il CE deve verificare che:
Il Ministero della Salute verifica che:
Siano stati identificati tutti i rischi ragionevolmente
prevedibili
Per ogni rischio identificato sia stata valutata la severità
delle conseguenze
Siano state intraprese tutte le azioni correttive atte a
minimizzare il rischio residuo
Analisi dei rischi
Il CE deve verificare che:
Il Ministero della Salute verifica che:
Ministero
della
Salute
Comitato
Etico
Chi fa? Cosa? Quando?
Studi in fase precoce
Notifica al Ministero Salute
Invio al CE solo in caso di silenzio/assenso
del Ministero Salute
Il Percorso
Tappe
Inquadramento dispositivo medico
Marchio CE ed applicabilità
Autorizzazioni/notifiche ministeriali
Valutazione protocollo
Investigator’s Brochure
Copertura assicurativa
Consenso informato
Studi con
DM
Riflessione…
quanti?
di quale qualità metodologica?
Le Direttive Europee evidenziano la necessità di appropriati
dati clinici ai fini della valutazione della conformità CE
prima dell’immissione di un DM sul mercato europeo
(procedimento di marcatura CE)
Le Norme ISO sono una linea guida per i fabbricanti per la
progettazione e la conduzione degli studi clinici con DM in
Europa al fine di produrre i dati di cui sopra
Per il DM ai fini della marcatura CE è necessario
dimostrare:
efficace e sicuro
quanto?………
rispetto a cosa?…….
Come? Qualità (progetto?, conduzione?, elaborazione dei
dati? pubblicazione risultati?)
Per il farmaco ai fini della registrazione è necessario
dimostrare:
efficace e sicuro
quanto? almeno l’equivalenza/non inferiorità rispetto alla
terapia standard
rispetto a cosa? terapia standard
Come? Qualità (progetto, conduzione, elaborazione dati,
pubblicazione risultati)
Innovazione
tecnologica
?
=
Innovazione
terapeutica
Tecnologie avanzate in continua evoluzione e
con un ciclo di vita breve
Ricerca di buona qualità
metodologica e tempestiva
Piano Sanitario Nazionale 2006-2008
4.7 La politica del farmaco ed i dispositivi medici ….
Piano Sanitario Nazionale 2006-2008
4.1. Promuovere innovazione, ricerca e sviluppo ….
1. “Decisioni di politica sanitaria (adozione, diffusione e
finanziamento di nuove tecnologie)…”
2. “Decisioni “manageriali” per la promozione di un
utilizzo appropriato delle tecnologie medesime tramite
l’elaborazione di protocolli…”
3. “Decisioni cliniche, per la diffusione di “modelli di
governo (governance)” individuati da strutture
centrali, e da adottare a livello organizzativo, quali la
definizione e diffusione degli standard qualitativi e
quantitativi…”
Per i DM quali dati per le decisioni?
dati carenti
di scarsa attendibilità
confrontati con lo storico
quali strumenti/decisioni per l’appropriatezza ed
efficienza allocativa della risorsa DM di cui al
PSN e Finanziaria
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Notizie
Dispositivi medici con sicurezza
18 settembre 2008
Negli ultimi anni lo sviluppo di nuove tecnologie note come dispositivi medici ha consentito importanti progressi, mettendo a disposizione della classe medica e dei
pazienti sempre nuovi strumenti di cura e di diagnosi.
I benefici consistono nella riduzione della necessità di impegnativi interventi chirurgici, alla contrazione dei tempi di recupero e ad una maggiore capacità di monitorare
il decorso della malattia. Per questa tecnologia medica ogni anno nel mondo si spendono 187 miliardi di euro, l'Europa assorbe il 34% del totale. In Italia destina ai
dispositivi medici una cifra pari a circa 2,5 miliardi di Euro ogni anno.
“Moltissimi studi vengono condotti in centri di eccellenza di tutta Europa, e solo in
Italia al momento sono in corso circa 150 sperimentazioni su nuove tecnologie –
spiega la dr. Tocchi, unico esperto italiano nominato dall’ente di normazione
nazionale UNI - ma i risultati possono essere rifiutati dalle autorità extraeuropee e
statunitensi a causa delle norme di buona pratica clinica, ovvero ai requisiti di etica e
di qualità necessari per condurre validi studi clinici sui pazienti. La nuova norma
(ISO DIS 14155:2008) appena pubblicata, a cinque anni dalla sua ultima edizione
del 2003, è rivolta a stabilire regole chiare e precise per una miglior protezione dei
pazienti e per una maggiore qualità dei dati ottenuti, per condurre studi validi non
solo per l’Europa, ma anche a livello internazionale.”
Sul piano pratico, la crescita del settore si manifesta anche con la diffusione sul mercato di prodotti fabbricati in paesi extra-europei, di cui è necessario - sotto il profilo
etico, non meno che giuridico - verificare l’effettivo possesso dei requisiti di sicurezza ed efficacia. Gli studi clinici sono un elemento essenziale per evitare rischi e
verificare la reale efficacia di queste tecnologie avanzate, e sono fondamentali anche per le decisioni di politica sanitaria che devono bilanciare gli investimenti
nell’innovazione tecnologia con la necessità di contenere i costi.
“Moltissimi studi vengono condotti in centri di eccellenza di tutta Europa, e solo in Italia al momento sono in corso circa 150 sperimentazioni su nuove tecnologie –
spiega la dr. Tocchi, unico esperto italiano nominato dall’ente di normazione nazionale UNI - ma i risultati possono essere rifiutati dalle autorità extraeuropee e
statunitensi a causa delle norme di buona pratica clinica, ovvero ai requisiti di etica e di qualità necessari per condurre validi studi clinici sui pazienti. La nuova norma
(ISO DIS 14155:2008) appena pubblicata, a cinque anni dalla sua ultima edizione del 2003, è rivolta a stabilire regole chiare e precise per una miglior protezione dei
pazienti e per una maggiore qualità dei dati ottenuti, per condurre studi validi non solo per l’Europa, ma anche a livello internazionale.”
Ma quali sono le novità in ambito applicativo? Il nuovo standard ha una struttura più operativa che descrive le fasi dello studio dalla pianificazione alla conclusione.
Questa struttura è molto più agevole e facilita lo sviluppo di specifiche procedure operative per la gestione e il controllo delle varie attività. Tredici nuovi termini sono
stati integrati nel nuovo standard, molti dei quali adattati dalle linee guida per I medicinali, per ridurre la difficoltà di comitati etici e sperimentatori coinvolti.
Gli aspetti etici sono stati approfonditi con la descrizioni delle informazioni da fornire al Comitato Etico sia nella fase di approvazione che nel corso dello studio, ad
esempio le informazioni sulla sicurezza. Inoltre, sono state inserite nuove clausole riguardo alle procedure per ottenere il consenso dei pazienti e le informazioni che il
medico deve fornire anche in circostanze speciali come pazienti pediatrici o trattamenti di emergenza. Infine le responsabilità del fabbricante, dello sperimentatore e
del monitor che supervisiona lo studio sono state stata chiarite ed estese, con la specificazione che è necessario condurre lo studio adottando specifici sistemi per
l’assicurazione e controllo qualità.
Redatta da un pool internazionale di esperti provenienti da Europa, Stati Uniti e Giappone, la nuova norma, standard ISO 14155, è stata sviluppata con l’obiettivo di
armonizzare gli studi sui dispositivi con le regole previste dalle più consolidate norme di buona pratica clinica per i prodotti medicinali, con la legislazione statunitense
e del Giappone, e con i principi applicabili a livello globale espressi nelle linee guida della Global Harmonization Task Force. Il processo di revisione ha richiesto quasi
5 anni, ha avuto come fulcro l’esecuzione di analisi comparative con i regolamenti e linee guida più moderni per poter adattare ed integrare i requisiti mancanti nella
precedente norma e favorire una sua applicazione più ampia.
Tra le norme considerate vi è anche la nuova revisione delle Direttive Europee sui dispositivi medici, pubblicate nel 2007 e che diverranno obbligatorie nel Marzo
2010. Seguendo la norma ISO 14155, i fabbricanti potranno fin da ora garantire di aver soddisfatto i requisiti essenziali di sicurezza e funzionalità previsti dalla nuova
legislazione Europea. La norma citata, non ancora definitiva, è oggetto di inchiesta pubblica, gestita da tutti gli enti di normazione del mondo che tramite le proprie
Commissioni tecniche nazionali (nel caso UNI la Sottocommissione Dispositivi medici non attivi), devono esprimere dei commenti e votare sulla validità del
documento.
Occorreranno circa 7 mesi affinchè lo standard possa essere approvato da tutti i membri dell’Organizzazione Internazionale di Standardizzazione (ISO), per cui la
versione finale della norma è attesa per Aprile 2009.
Fonte: Salute Europa news
Migliorare
valutazione
clinica
Dati clinici
per tutti i DM
osservatorio
DIRETTIVA IMPIANTABILI ATTIVI (90/385/CEE) - ALLEGATO 7
critica di tutti i dati ottenuti nel corso delle indagini cliniche
Valutazione Clinica
1. Disposizioni generali
1.1. L'adeguatezza dei dati clinici presentati di cui all'allegato 2, punto 4.2 e
all'allegato 3, punto 3 è basata, tenuto conto eventualmente delle norme
armonizzate pertinenti, su:
1.1.1. una raccolta della letteratura scientifica pertinente attualmente disponibile
sulla prevista utilizzazione del dispositivo e sulle tecniche di funzionamento,
nonchè, eventualmente, una relazione scritta contenente una valutazione critica
di tale raccolta, oppure
1.1.2. i risultati di tutte le indagini cliniche effettuate, comprese quelle effettuate
conformemente al punto 2.
1.2. Tutti i dati devono rimanere riservati, a meno che la loro divulgazione non
sia ritenuta indispensabile.
2. Indagini cliniche
2.1. Obiettivi
Gli obiettivi delle indagini cliniche sono:
- verificare che nelle normali condizioni di utilizzazione, le prestazioni del
dispositivo siano a quelle di cui all'allegato 1, punto 2, e
- determinare gli eventuali effetti secondari indesiderati nelle normali condizioni
di utilizzazione, e valutarne se essi comportano rischi accettabili rispetto alle
prestazioni attese dal dispositivo.
Le Direttive Europee 90/385CEE e 93/42/CEE
(D.Lgs. 507/92 e 46/97) evidenziano la necessità di
appropriati dati clinici ai fini della valutazione
della conformità CE prima dell’immissione di un
DM sul mercato europeo (procedimento di
marcatura CE)
Appropriati dati clinici….
Direttiva 2007/47/CE
Direttive 90/385CEE e
93/42/CEE
Analisi critica letteratura scientifica
Analisi critica
Raccolta letteratura
letteratura scientifica
scientifica
Analisi critica
risultati
Risultati
Sorveglianza
post-vendita
Sorveglianza post-vendita?
Analisi critica risultati
Sorveglianza postvendita
“Moltissimi studi vengono condotti in centri di eccellenza di tutta Europa, e solo in
Italia al momento sono in corso circa 150 sperimentazioni su nuove tecnologie –
valutazione
terapeutica
II) dall’ente di normazione
spiega
la dr. Tocchi, unico
esperto italiano (fase
nominato
nazionale UNI - ma i risultati possono essere rifiutati dalle autorità extraeuropee e
statunitensi a causa delle norme di buona pratica clinica, ovvero ai requisiti di etica e
di conferma
qualità necessari per
condurre validi studi
terapeutica
(faseclinici
III) sui pazienti. La nuova norma
(ISO DIS 14155:2008) appena pubblicata, a cinque anni dalla sua ultima edizione
del 2003, è rivolta a stabilire regole chiare e precise per una miglior protezione dei
pazienti e per una maggiore qualità
dei dati ottenuti, per condurre studi validi non
QUALITA’???
solo per l’Europa, ma anche a livello internazionale.”
……attivare studi tesi a monitorare l’uso terapeutico
(fase IV)
promuovere studi di monitoraggio degli esiti di
efficacia e sicurezza (studi osservazionali, registri)
promuovere studi RCT post- marcatura CE