Sleeve gastrectomy laparoscopica versus terapia medica
convenzionale in pazienti con nuova diagnosi di diabete
mellito tipo 2 e BMI 30-42 Kg/m2: studio randomizzato
controllato
ESINODOP Trial
Early Sleeve Gastrectomy In New Onset Diabetic Obese Patients
Autori protocollo:
Amilcare Parisi, Stefano Trastulli, Jacopo Desiderio, Roberto Cirocchi, Sergio Leotta, Giuseppe Fatati
BACKGROUND
Obesità e Diabete Mellito Tipo 2 (DMT2) sono notoriamente correlate e rappresentano
due delle più comuni e debilitanti malattie croniche nei paesi occidentali.
Negli U.S. si stima che circa il 51-59% dei pazienti diabetici siano anche obesi (BMI≥ 30
kg/m2).
Dei 25 milioni di individui affetti da DMT2 negli U.S. meno del 50% raggiungono un
adeguato controllo glicometabolico con le cure mediche convenzionali.
Ottenere e mantenere un adeguato controllo glicometabolico ed una adeguata perdita di
peso in pazienti obesi affetti da DMT2, con le cure mediche convenzionali, rimane ancora
oggi una sfida.
Saydah SH et al. JAMA 2004;291:335-42
Bays HE et al. Int J Clin Pract 2007; 61: 737-47
Diabetes remission
Revisione sistematica e Metanalisi
• Chirurgia bariatrica vs. trattamento
non chirurgico per obesità e
comorbidità obesità-relate (DMT2)
• 11 RCTs (follow-up 1-2 anni)
• 796 pazienti (BMI 30-52)
“La remissione del diabete ottenuta con la chirurgia bariatrica è 22 volte
superiore (P=0.002) rispetto a quella ottenuta con la terapia medica
convenzionale”
Gloy VL et al. BMJ 2013; 347: f5934
STUDI RANDOMIZZATI CONTROLLATI – NOVEMBRE 2014
Chirurgia Bariatrica VS. Terapia medica convenzionale per obesità e DMT2
RCTs
Autore / anno
Durata media del
diabete al baseline
(anni)
% Pazienti in terapia
insulinica al baseline
Liang 2013
7
100%
Ikramuddin 2013
9
50%
Schauer 2012
8.5
47,1%
Mingrone 2012
6
NR
Dixon 2008 *
<2
NR
Wentworth 2014 *
<5
16% (Chir)
4% (Med)
10.5
79% (Chir)
42% (Med)
7
43.5% (Chir)
26% (Med)
Halperin 2014
Courcoulas 2014
*Bendaggio gastrico
IPOTESI
L’esecuzione della chirurgia bariatrica alla diagnosi del DMT2 potrebbe
offrire il massimo beneficio in termini di:
- Raggiungimento dei target di controllo glicemico
- Ottenimento e durabilità della remissione del DMT2
- Potenzialità di prevenire le complicanze micro e macrovascolari anche
senza la necessità di assumere farmaci
Tutto ciò associato alla possibilità di ottenere una perdita di peso
appropriata ed un miglioramento della qualità di vita in pazienti obesi
affetti da DMT2
Durata malattia diabetica
Importante fattore predittivo per:
- Ottenimento remissione del DMT2
- Durabilità del controllo glicometabolico e della remissione
del DMT2
JAMA, 2014 Jun 11;311(22):2297-304
Diabetes Care 2013; 36: 20-6
Ann Surg, 2013 Oct;258(4):628-36
Diabet Med, 2013; 30: e127-34
Obes Surg, 2013; 23: 93-102
• Chirurga bariatrica
Ripristino funzionalità e massa beta-cellulare
• Perdita funzione e massa beta-cellulare è progressiva in pazienti con DMT2,
indipendentemente da attuale farmacoterapia
• Se la funzionalità beta-cellulare risulta sufficientemente ed irreversibilmente deteriorata al
momento della chirurgia neanche l’incremento della sensibilità insulinica, legata alla perdita
di peso indotta dalla chirurgia bariatrica, è sufficiente per indurre una remissione del
diabete e comunque un controllo glicemico duraturo
Beta cellule
pancreatiche
J Clin Endocrinol Metab. 2013 Nov;98(11):4391-9
Ann Surg. 2013 May;257(5):894-9
Surg Endosc. 2011 Nov;25(11):3540-50
J. Clin. Med. 2014, 3(3), 923-943
J Clin Endocrinol Metab. 2011 Sep;96(9):E1372-9
Memoria Metabolica
Murray P et al. Curr Atheroscler Rep. 2010 Nov;12(6):432-9
ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008. 358(24):2545-2559.
Studio randomizzato controllato
Riduzione rispetto al baseline dei valori medi di HbA1c a 3 mesi dalla randomizzazione:
GRUPPO TERAPIA MEDICA INTENSIVA: - 1.1%
GRUPPO CHIRURGIA BARIATRICA (SGL): - 2.4%
Terapia medica
Sleeve Gastrectomy
Bypass gastrico
N Engl J Med
2012;366:1567-76.
OBIETTIVO DELLO STUDIO
Confrontare efficacia della terapia medica convenzionale
(TMC) versus chirurgia bariatrica in pazienti obesi (BMI 30-42
Kg/m2) con recente diagnosi (<8 mesi) di DMT2 in termini di:
• Risoluzione biochimica e remissione del DMT2
• Perdita di peso
• Qualità della vita
DISEGNO DELLO STUDIO
Studio randomizzato controllato, parallelo, unblinded
CMO
Centro
Multidisciplinare per la
cura e lo studio dell’
Obesità
Azienda Ospedaliera Terni
Dipartimento di Chirurgia
Digestiva e
Gastroenterologia
Dr. Amilcare Parisi (PI)
Dr. Stefano Trastulli
Dr. Jacopo Desiderio
Dr. Roberto Cirocchi
Multicentrico
Azienda Ospedaliera Terni
Dipartimento di
Diabetologia, Dietetica e
Nutrizione Clinica
Dr. Giuseppe Fatati
Dott.ssa Mariangela Palazzi
Dott.ssa Ilenia Grandone
Ospedale Sandro Pertini
Roma
Dipartimento di Dietologia,
Diabetologia e Malattie
Metaboliche
Prof. Sergio Leotta
Dott.ssa Paola D’Angelo
Dott.ssa Iolanda Colletta
Dott.ssa Maria Altomare
DISEGNO DELLO STUDIO
CONTROLLO
Terapia medica convenzionale per obesità, diabete e
altre comorbidità obesità-relate
VS.
SPERIMENTALE
Chirurgia bariatrica + Terapia medica convenzionale
SAMPLE SIZE
100 pazienti totali
50 per braccio di trattamento
CRITERI DI INCLUSIONE
1. Non controindicazioni per chirurgia laparoscopica o anestesia generale
2. Età ≥20 e ≤65 anni
3. BMI compreso tra 30 e 42 kg/m2
4. Documentata nuova diagnosi di Diabete mellito tipo 2 ottenuta secondo i criteri
dell’American Diabetes Association (ADA)* (glicemia a digiuno≥ 126 mg/dl (7.0 mmol/l) e/o
HbA1c ≥ 6.5%) effettuata da non più di 8 mesi prima dell’arruolamento nello studio
5. Documentata nuova diagnosi di diabete indipendentemente da qualsiasi terapia
antidiabetica orale in corso ed indipendentemente dai livelli di glicemia a digiuno o HbA1c
6. Assenza di corpi chetonici nelle urine
7. Firma consenso informato
8. Capacità di comprendere gli scopi, trattamenti, metodi e i rischi ello studio
* American Diabetes Association (ADA) Diabetes Care.2014 Jan;37 Suppl 1:S14-80.
CRITERI ESCLUSIONE
1. Pregressa chirurgia bariatrica o interventi chirurgia addominale maggiore
2. Pazienti in trattamento insulinico
3. Evidenza di complicanze della malattia diabetica a qualsiasi stadio
(retinopatia diabetica, nefropatia diabetica/microalbuminuria, malattie
cardiovascolari e neuropatia)
4. Diabete tipo 1 (tutti i pazienti verranno sottoposti a screening con ricerca
anticorpi specifici), ogni forma di diabete secondario a malattie specifiche
o a glucocorticoidi
6. Gravidanza
7. Disturbi psichiatrici o tossiodipendenza
TIMELINES DELLO STUDIO
• Durata pianificata reclutamento: 3 anni
• Follow-up minimo previsto: 6 anni
• Durata totale massima dello studio: 9 anni
RECLUTAMENTO
• Ospedale di Terni, Dipartimento di Diabetologia, Dietetica e
Nutrizione Clinica
• Ospedale di Terni, Dipartimento di Chirurgia Digestiva e
gastroenterologia
• Ospedale Sandro Pertini di Roma, Dipartimento di Dietologia,
Diabetologia e Malattie Metaboliche
Reclutamento su base nazionale
• Mass media (giornali, televisione, radio)
• Sito internet dedicato, newsletter e materiale informativo per
endocrinologi, diabetologi, nutrizionisti, dietisti e medici famiglia
• Incontri con endocrinologi, diabetologi, nutrizionisti, dietisti e medici
di famiglia al fine di illustrare il protocollo dello studio
• Utilizzo di database di pazienti
Flow chart
dello studio
VISITA DI PRE-SCREENING
Criteri inclusione /esclusione
Consenso informato
PERIODO DI SCREENING
Massimo 60 giorni
VISITA DI
RANDOMIZZAZIONE
Criteri inclusione/esclusione
RANDOMIZZAZIONE
Terapia Medica
convenzionale*
Terapia Medica
convezionale*
+
Sleeve
Gastrectomy
END POINT PRIMARIO
Tasso di pazienti con risoluzione del diabete
ad 1 anno dalla randomizzazione
* Terapia medica somministrata per
raggiungere un target glicemico
definito come HbA1c < 6.5%
Randomizzazione
Centralizzata
Software on line per randomizzazione
A blocchi e con stratificazione pazienti in base al valore di
BMI al baseline
BMI ≤34.9 kg/m2
BMI ≥35 kg/m2
TERAPIA MEDICA CONVENZIONALE
• Dieta, esercizio fisico e modificazioni dello stile di vita secondo le linee guida
dell’ American Diabetes Association (ADA)*.
• Farmacoterapia somministrata per raggiungere un target glicemico pari ad
una HbA1c <6.5%, secondo le linee guida e gli algoritmi terapeutici dell’
ADA*.
• Valutazione e supporto nutrizionale, psicologico e diabetologico durante
tutto lo studio.
• Educazione continua per auto-monitoraggio della glicemia e autoaggiustamento della terapia antidiabetica orale.
*American Diabetes Association (ADA). Diabetes Care. 2014 Jan;37 Suppl 1:S14-80.
Colberg SR et al. Diabetes Care 2010; 33: e147-67.
Inzucchi SE et al.Diabetes Care 2012; 35: 1364-79.
Nathan DM et al. Diabetes Care 2009; 32: 193-203.
CHIRURGIA BARIATRICA
Sleeve Gastrectomy Laparoscopica
Dimostrata efficacia sia in termini di remissione del DMT2 che di perdita di peso
Relativamente rapida e tecnicamente non complessa
Non richiede immissione di corpi estranei
Permette di preservare il piloro
Lo stomaco rimane esplorabile dopo l’intervento
Trastulli S et al. Surg Obes Relat Dis. 2013 Sep-Oct;9(5):816-29
VISITE PIANIFICATE
VISITA PRE-SCREENING
VISITE PERIODO SCREENING
VISITE FOLLOW-UP
• Prima visita a 3 mesi dalla randomizzazione e poi ogni 3 mesi
fino al 6 anno di follow-up (totale 72 visite)
• Solo pazienti sottoposti a SGL verranno sottoposti a visita ad 1
settimana ed a 1 mese dalla dimissione ospedaliera
• Le visite di follow-up verranno effettuate presso i due centri di
Diabetologia partecipanti allo studio (Terni e Roma) da un team
multidisciplinare
Endpoints dello studio
Primario
- Tasso di pazienti che raggiungono una risoluzione del diabete (HbA1c ≤6.0% senza
terapia farmacologica o procedure in atto) ad 1 anno dalla randomizzazione
Secondari
- Tasso di pazienti in remissione completa (2, 4 e 6 anni di follow-up) e prolungata (a 6
anni di follow-up) secondo i criteri ADA *.
- Tasso di pazienti con HbA1c ≤6.5% senza e con terapia farmacologica o procedure in
atto a 1, 2, 3, 4, 5 e 6 anni dalla randomizzazione.
- Tasso di pazienti che ottengono una perdita di peso adeguata (EWL%>50) a 2, 4 e 6
anni di follow-up.
- Modificazione rispetto al baseline dei valori medi di Glicemia, HbA1c, Pressione
arteriosa, BMI, Peso corporeo, Lipidi, Insulina, C-peptide, Filtrato glomerulare,
Creatinina e Albminiuria a 3 e 6 mesi e poi ogni anno fino al sesto anno dalla
randomizzazione.
- Valori medi e cambiamenti della qualità di vita rispetto al baseline misurati con utilizzo
di questionari validati quali l’ ”SF-36” ed il “Diabetes QOL” a 3 e 6 mesi e poi ogni anno
fino al sesto anno dalla randomizzazione.
- Tasso di pazienti che sviluppano complicanze micro o macrovascolari.
- Tasso di pazienti con complicanze mediche e chirurgiche.
*Buse JB et al. Diabetes Care 2009; 32: 2133-5
Calcolo del sample size
Considerando i risultati di pregressi studi clinici randomizzati* ed il fatto che verranno considerati
pazienti con recente diagnosi di DMT2 abbiamo ipotizzato che:
•
il 30% dei pazienti in terapia medica raggiungeranno ad 1 anno una risoluzione del diabete
•
un tasso di risoluzione del diabete ad 1 anno dalla randomizzazione pari almeno all’80% dopo
chirurgia possa essere considerato come clinicamente significativo
Quindi un totale di 40 pazienti (20 per braccio di trattamento) dovranno essere arruolati per
dimostrare una differenza del 50% tra i trattamenti con una potenza del 90 % per il test del chiquadrato a doppia coda con un livello di probabilità del 5%.
•
Tuttavia considerando un tasso di drop-out del 40% ed una durata del follow-up di 6 anni:
Riteniamo adeguato arruolare un totale di 100 pazienti (50 per braccio di trattamento)
* Dixon JB et al. JAMA 2008; 299: 316-23
Mingrone G et al. N Engl J Med 2012; 366: 1577-85.
Sotto-studio Metabolico-Ormonale
•
Primi 25 pazienti randomizzati in ciascun braccio di trattamento.
•
Valutazione della funzionalità beta-cellulare pancreatica, della secrezione di ormoni
gastrointestinali e del metabolismo glucidico durante i 6 anni di follow-up dello studio.
SCHEMA PRELIEVI
Prelievi effettuati solo in pazienti sottoposti a Sleeve Gastrectomy
3H
Visita
randomizzazione POST-OP
12 H
24 H
POST-OP
POST-OP
3 M*
6 M*
12 M* 24 M* 36 M* 48 M* 60 M* 72 M*
GLP-1
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
PYY
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
PP
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
GHRELINA
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
LEPTINA
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
C-PEPTIDE
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
GLUCAGONE
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
INSULINA
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
M: Mese; H: Ore
* Un totale di 3 prelievi sono previsti a specifici time-end point : dopo 12 ore di digiuno notturno, dopo 60 e 120 minuti da un pasto standard
Data Management
Sviluppo di apposito Case Report Form (CRF)
informatizzato
Tutti i dati richiesti dal protocollo e collezionati
durante lo studio verranno riportati su apposito
CRF informatizzato disponibile presso ogni centro
Data Safety Monitoring Board
Valutare e garantire la sicurezza dello studio
• 6 mesi dall’inizio del reclutamento
• 1 anno dall’inizio del reclutamento
• ogni anno fino alla fine dello studio
Lo scopo del DSMB sarà quello di valutare la sicurezza
dei pazienti, valutando gli eventi avversi e le
complicanze durante il periodo dello studio
Monitoraggio clinico
Piano di monitoraggio:
• 1 visita di apertura e chiusura studio per ciascuno dei 3 centri
• Totale 40 visite di monitoraggio on-site:
- 3 visite centro/anno per i primi 3 anni (solo nei 2 centri
diabetologici in cui si effettua reclutamento)
- 2 visite centro/anno per i restanti 6 anni (solo nei 2 centri
diabetologici in cui si effettua follow-up)
• 1 visita da remoto per mese/centro per tutta la durata dello studio
Comitato Etico
Ottenuta approvazione del protocollo da comitati etici:
• “CEAS” UMBRIA (Azienda Opedaliera S. Maria Terni)
• “Roma B” (Ospedale Sandro Pertini Roma)