1) Impiego delle reazioni per la costruzione di molecole
organiche.
2) Vecchie strategie e nuovi strumenti per una chimica
sintetica più sicura.
3) Come il Chimico può contribuire ad un’ambiente più
pulito: Green Chemistry.
4) Come valutare l’impatto ambientale dei processi sintetici;
5) Solventi innovativi per lo sviluppo di processi sostenibili.
CHIM06
Prof. Palmieri Alessandro e-mail: [email protected]
COSA FA IL CHIMICO
ORGANICO ?
˝La chimica organica è lo studio dei composti del carbonio˝
~ 7.000.000 di composti organici
Nascita della chimica organica ( F. Wöhler,1828)
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CHE COS’E UNA REAZIONE CHIMICA ?
˝Chiamasi reazione chimica qualunque trasformazione che
modifica la composizione di un corpo˝
Dizionario Illustrato delle Scienze Pure e Applicate, 1938, Vol. II, pag. 1165.
˝Una reazione chimica consiste nella ridisposizione degli atomi presenti nei
reagenti secondo gruppi corrispondenti ai prodotti˝
Chimica Generale, P.W. Atkins (Zanichelli) 1996, pag. 66.
Reagenti
Prodotti
Reagente ? É una sostanza che prende parte ad una specifica reazione.
Reattivo ?
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É una sostanza che reagisce con una grande varietà di altre sostanze.
Trasformazione di gruppi funzionali
Reazione
Variazione della struttura carboniosa
 Reazioni di Sostituzione (SN1, SN2, ecc)
 Reazioni di Eliminazione (E1e E2)
 Reazioni di Addizione
 Reazioni Radicaliche
…e molte altre…
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SPECIE COINVOLTE NELLE REAZIONI
Nucleofilo
(Basi di Lewis)
Elettrofilo
(Acidi di Lewis)
+
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REAZIONI DI SOSTITUZIONE NUCLEOFILA ?
Una reazione di sostituzione è una particolare reazione chimica in
cui un atomo o un gruppo funzionale (gruppo uscente, nucleofilo,
generalmente legato ad un atomo di carbonio, sito elettrofilo) è
sostituito da un altro atomo o gruppo funzionale (nucleofilo).
NU
NU
C
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NU
C
GRUPPO USCENTE
?
Gruppi che stabilizzano la carica negativa
OH-, NH2-, OR<< 1
F-
Cl-
Br-
1
200
10000
I30000
Reattività del gruppo uscente
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Alogenuri alchilici
TosO60000
REAZIONI DI SOSTITUZIONE NUCLEOFILA SN?
1
Meccanismo monomolecolare
…la velocità della reazione dipende
solo da una delle due specie coinvolte…
VS 1 = K [Elettrofilo]
N
REAZIONI DI SOSTITUZIONE NUCLEOFILA SN2
Meccanismo bimolecolare
VS 2 = K [Elettrofilo][Nucleofilo]
N
CHIM06
REAZIONI DI SOSTITUZIONE NUCLEOFILA SN?
1
Meccanismo monomolecolare
La velocità della reazione dipende solo
da una delle due specie coinvolte.
VS 1 = K [Elettrofilo]
N
REAZIONI DI SOSTITUZIONE NUCLEOFILA SN2
Meccanismo bimolecolare
VS 2 = K [Elettrofilo][Nucleofilo]
N
CHIM06
Reazioni SN1
VSN1 = K [Elettrofilo]
Sistemi elettrofilici altamente ingombrati (es. alogenuri terziari e alcuni secondari)
È favorita in solventi polari protici, in grado di favorire la formazione del
carbocatione e stabilizzarlo (es. alcoli, acqua)
?
+
C
CHIM06
Reazioni SN1
CHIM06
Reazioni SN2
CHIM06
CHIM06
Reazioni SN2
 Sistemi elettrofilici poco ingombrati (es. alogenuri primari e alcuni secondari)
 È favorita in solventi polari aprotici (es. DMSO, DMF, NMP, Acetone, MeCN)
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- IMPIEGO DELLE REAZIONI PER LA COSTRUZIONE DI MOLECOLE ORGANICHE Reazioni di Eliminazione – E2
Zaitsev
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- IMPIEGO DELLE REAZIONI PER LA COSTRUZIONE DI MOLECOLE ORGANICHE -
Reazioni di Eliminazione – E1
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Sintesi di Gabriel
Prodotto
100 %
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- VECCHIE STRATEGIE E NUOVI STRUMENTI PER UNA CHIMICA SINTETICA PIÙ SICURA -
A+B
C + sottoprodotti
Reattivi
Solventi
Lavorazione
(Work-Up)
Purificazione
Reazioni multi-steps
A
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B
C
D
Z
Materiali di partenza
Targets (Farmaci)
(molecole semplici)
(molecole complesse)
La Green Chemistry, o chimica sostenibile, è definita come lo studio e
lo sviluppo di sostanze chimiche e processi chimici che permettano di
ridurre o eliminare l’uso e la formazione di sostanze tossiche per
l’uomo e per l’ambiente.
Con la nascita della Green Chemistry sono stati introdotti una serie
di parametri metrici (green metrics) e delle linee guida (i dodici
principi della green chemistry) da utilizzare per stimare la
sostenibilità di un processo.
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Green Chemistry: parametri di controllo
A.E. = Atom Economy
(economia atomica)
E.A.E. = Experimental Atom Economy
(economia atomica sperimentale)
R.M.E. = Reaction Mass Efficiency
(Efficienza di massa della reazione)
EQ = Environmental Quotient
(quoziente ambientale)
E-Factor = Environmental Factor
(fattore ambientale)
PMI = Process Mass Intensity
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ECONOMIA ATOMICA
Trost, 1991. Permette la quantificazione dell’efficienza dell’utilizzo di atomi
forniti dai reagenti e dagli starting materials.
L’ Economia Atomica è
stata definita
come la percentuale di peso atomico di
tutti
i
materiali
di
partenza
che
appaiono nel prodotto finale.
𝑨. 𝑬. =
31
193.20
A+B
𝑨. 𝑬. =
C
𝑚.𝑤.𝑪
𝑚.𝑤.𝑨+𝑚.𝑤.𝑩
x 100
Prodotto
100 %
x 100 = ~16 %
In questa reazione ~84 % della massa molecolare dei
materiali di partenza e dei reagenti è convertita in rifiuto.
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Trost, B.M. «The Atom Economy – A Search for Synthetic Efficiency» Science 1991, 254, 1471-1477,
ECONOMIA ATOMICA SPERIMENTALE
Il calcolo dell’Economia Atomica è basato sull’utilizzo degli atomi
come rappresentato dall’equazione di una data reazione A + B  C.
Spesso L’A.E. non riflette l’effettivo utilizzo degli atomi in una data
reazione (reazioni condotte non in quantità stechiometrica).
Al riguardo, il Prof. Michael Cann
dell’Università
di
Scranton,
ha
A+B
sviluppato il concetto di Economia
Atomica Sperimentale, che prende in
considerazione l’effettiva quantità dei
reagenti utilizzati.
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𝑬. 𝑨. 𝑬. =
C
𝑪 (𝑲𝒈)
𝑨 𝑲𝒈 + 𝑩 (𝑲𝒈)
x 100
A.E. vs E.A.E.
p.m.:
g:
Moli:
171.04
17.1
0.100
68.05
10.2
0.150
12.67
13.62
x 100 = ~93 %
136.20
239.09
x 100 = ~57 %
R𝐞𝐬𝐚 =
𝐀. 𝐄. =
𝐄. 𝐀. 𝐄. =
CHIM06
136.20
12.67(ottenuti)
13.62
17.1+10.2
x 100 = ~50 %
102.89
EFFICIENZA DI MASSA DELLA REAZIONE (R.M.E.)
(% di massa dei reattivi che rimangono nel prodotto)
A+B
C
𝐑. 𝐌. 𝐄. =
p.m.:
g:
Moli:
171.04
17.1
0.100
𝑝.𝑚. 𝑪
𝑝.𝑚. 𝑨+(𝑝.𝑚. 𝑩 X 𝑟𝑎𝑝𝑝𝑜𝑟𝑡𝑜
68.05
10.2
0.150
𝑩
𝑚𝑜𝑙𝑎𝑟𝑒 𝑨 )
x resa
136.20
12.67(ottenuti)
102.89
R.M.E = 𝐄. 𝐀. 𝐄. x Yield / 100 = 45.5 %
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FATTORE AMBIENTALE (E-FACTOR)
A+B
C + sottoprodotti
Reattivi
Solventi
Lavorazione
(Work-Up)
Purificazione
Il fattore ambientale E, è stato introdotto da Sheldon ed è stato
definito come il rapporto tra la massa dei rifiuti generati per unità
di prodotto:
Rifiuti totai (Kg)
E=
Prodotto (Kg)
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Sheldon, R.A. “The E factor: fifteen years on” Green Chem. 2007, 9, 1273-1283.
FATTORE AMBIENTALE (E-FACTOR)
E=
CHIM06
Rifiuti totai (Kg)
Prodotto (Kg)
Settore industriale
Produzione
annua(t)
E-Factor
Rifiuti generati (t)
Raffinazione degli oli
106-108
Ca. 0.1
105-107
Chimica di massa
104-106
<1-5
104-5×106
Chimica fine
102-104
5-50
5×102-5×105
Chimica farmaceutica
10-103
25-100
2.5×102-105
QUOZIENTE AMBIENTALE(EQ)
Un ulteriore parametro introdotto da Sheldon è il quoziente
ambientale (EQ). Questo parametro prende in considerazione la
natura del rifiuto. E deriva dal prodotto del Fattore E con un
“quoziente di tossicità” (Q), assegnato in modo arbitrario.
𝑬𝑸 = E-Factor x Q
Per esempio composti innocui come cloruro di sodio o cloruro di
calcio potrebbero avere Q = 1, mentre per composti di metalli
pesanti Q potrebbe essere compreso tra 100 e 1000, tenendo conto
della effettiva tossicita.
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PROCESS MASS INTENSITY (PMI)
Massa di tutti i materiali utilizzati per generare il prodotto (Kg)
𝑷𝑴𝑰 =
Massa del prodotto (Kg)
E-factor = Process mass intensity - 1
FACILE DA CALCOLARE
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I 12 principi della Green Chemistry
1. Prevenzione
È meglio prevenire la formazione di rifiuti piuttosto che trattare o ripulire i rifiuti dopo che
si sono formati.
2. Economia Atomica
I metodi di sintesi dovrebbero essere ideati per incorporare il più possibile nel prodotto
finale tutti i materiali usati nel processo.
3. Sintesi chimiche meno pericolose
Se possibile, le metodologie di sintesi dovrebbero essere ideate per usare o generare
sostanze poco o per nulla tossiche verso la salute umana e l' ambiente.
4. Progettare prodotti chimici minimizzando la loro tossicità
Dovrebbero essere ideati prodotti chimici che mantengano l' efficacia funzionale,
riducendo la tossicità.
5. Minimizzare l’uso di solventi e di sostanze ausiliarie
L'uso di sostanze ausiliarie (come solventi, agenti di separazione, etc.) dovrebbe essere
reso non necessario se possibile e innocuo, se necessario.
6. Minimizzare l’impatto economico ed ambientale dei requisiti energetici
I fabbisogni di energia dovrebbero essere valutati per il loro impatto ambientale ed
economico e minimizzati. Le reazioni di sintesi dovrebbero essere condotte a temperatura
e pressione ambiente.
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I 12 principi della Green Chemistry
7. Utilizzare materiali rinnovabili
Una materia prima dovrebbe essere rinnovabile piuttosto che esauribile, quando ciò sia
fattibile tecnicamente ed economicamente.
8. Ridurre le derivatizzazioni
La formazione di derivati non necessari (blocking group, protezione/deprotezione,
modifiche temporanee di processi fisico/chimici) dovrebbe essere evitata se possibile.
9. Catalisi
I catalizzatori (il più possibile selettivi) sono superiori ai reagenti stechiometrici.
10. Pianificazione per la degradazione
I prodotti chimici dovrebbero essere ideati in maniera tale che alla fine della loro funzione
non persistano nell' ambiente e si degradino in prodotti innocui.
11. Analisi in tempo reale per la prevenzione dell’inquinamento
È necessario sviluppare ulteriormente le tecnologie analitiche per permettere il
monitoraggio in tempo reale durante i processi ed il controllo prima della formazione di
sostanze pericolose.
12. Utilizzo di sostanze chimiche sicure per la prevenzione di incidenti
Le sostanze usate in un processo chimico e la loro forma dovrebbero essere scelte in modo
da minimizzare il potenziale per gli incidenti chimici (includendo emissioni, esplosioni ed
incendi).
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Scelta del solvente
Il solvente è un materiale ausiliaro utilizzato nella sintesi chimica. Esso non è parte
integrante dei composti sottoposti a reazione, ma svolge un ruolo importante nella
produzione chimica e nella sintesi.
La più grande quantità di "rifiuti ausiliaria" nelle produzioni chimiche è associata al
solvente.
I solventi costituiscono più del 80% del materiale utilizzo per la produzione del
Active Pharmaceutical Ingredient (API).
Uso di solventi consuma circa il 60% dell'energia globale di un processo e
rappresenta il 50% delle emissioni di gas serra post trattamento.
La selezione del solvente è un aspetto cruciale nella progettazione di una sintesi
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chimica.
Scelta del solvente
EHS (Environmental, healt and safety)
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Scelta del solvente
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LCA (Life-cycle assessment)
Scelta del solvente
Pfizer
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K. Alfonsi, J. Colberg, P. J. Dunn, T. Fevig, S. Jennings, T. A. Johnson, H. P. Kleine,
C. Knight, M. A. Nagy, D. A. Perry, M. Stefaniak, Green Chem., 2008, 10, 31-36.
Scelta del solvente
CHIM06
Pfizer
Scelta del solvente
CHIM06
Scelta del solvente
CHIM06
Scelta del solvente
CHIM06
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Ossidazione
(Reagente di Jones)
Il triossido di cromo è molto tossico, corrosivo, carcinogeno e pericoloso
per l'ambiente. Può incendiare materiale combustibile e sostanze organiche (ad
esempio l'etanolo) per semplice contatto. Per decomposizione rilascia ossigeno,
aumentando il pericolo di incendio
Science 2000, 287,1636..
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Ossidazione della catena laterale
La piridina è una sostanza tossica per inalazione, ingestione e assorbimento
attraverso la pelle. È un sospetto cancerogeno e riduce la fertilità maschile. Tra i
sintomi più comuni legati all'esposizione alla piridina rientrano la nausea, il vomito,
il mal di testa, la tosse e la difficoltà a respirare
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Alchilazione di Friedel-Crafts
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