Supplementazione
con Acido Folico
Aggiornamento Giugno 2014
Prof Pierpaolo Mastroiacovo
Professore di Pediatria
Direttore ICBD – Alessandra Lisi International Centre on Birth Defects and Prematurity;
Centro Collaborativo OMS, Roma
Come usare questa presentazione
• Scaricare sul proprio computer il file di diapositive
• Utilizzare la presentazione a tutto schermo per
ottenere l’animazione
• Utilizzare la presentazione in formato “inserimenti e
modifiche” per leggere eventuali note o riferimenti
bibliografici
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didattiche o congressuali, nel tal caso è gradito
l’inserimento del riferimento:
– Da Mastroiacovo P. La supplementazione con acido folico.
www.pensiamociprima.net (aggiornamento Giugno 2014)
Mastroiacovo – Acido Folico
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Raccomandazione
Prescrivere a tutte le donne in età fertile,
che nel futuro possono avere un figlio o altri figli,
una dose giornaliera di 400 mcg (0,4 mg)
della vitamina acido folico
per ridurre del 72% il rischio
dei difetti del tubo neurale (DTN),
e possibilmente di altre malformazioni
e di altri esiti avversi della riproduzione.
Accompagnare la prescrizione con adeguate informazioni,
anche scritte.
Mastroiacovo – Acido Folico
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La donna in età fertile è esattamente il target della
raccomandazione diffusa sin dal 1992 negli Stati Uniti
dal US Publich Health Services
Mastroiacovo – Acido Folico
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Raccomandazione, precisazioni
A. Una dose superiore (massimo 4-5 mg/die) va prescritta a donne che
hanno avuto in precedenza un nato affetto da difetto del tubo neurale,
siano esse stesse affette da spina bifida, da diabete o siano in
trattamento con antiepilettici.
• Va anche presa in considerazione all’inizio del trattamento e per un
mese soltanto per donne che possono rimanere incinta nel mese
successivo. Tale dosaggio non è indicato in altre situazioni di ipotetici
rischi di carenza, genetici o non.
B. L’assunzione dell’acido folico deve essere continuata per tutto il primo
trimestre di gravidanza.
C. La prescrizione, a gravidanza iniziata, non è efficace per ridurre il rischio
di difetti congeniti.
Mastroiacovo – Acido Folico
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La supplemetazione di 400 mcg (0,4 gr) di acido folico riduce il
rischio di difetti del tubo neurale (anencefalia, spina bifida) del 72%
Jama 1995
UK RCT on NTD recurrence, FA = 4.0 mg
11/243
No suppl
8/234
3/483
FA w/out Vit
0.62%
– 83%
Lancet 1991
Frequency per 1.000 births
RCT Hungary FA 800 μg + Vit
3.00
2.51
2.50
Metanalisi
di RCT
3.42%
Cochrane review
2012
6
NEJM 1992
(6/2391)
1.50
– 93%
0.50
0.00 ( 0/2471)
0.00
No suppl
Mastroiacovo – Acido Folico
FA + Vit
5
Risk reduction 4
72 % (CI 48-85%)3
2.00
1.00
Frequency per 1.000 births
Vit alone
4.52%
Cohort study, China, 400 μg
No Folic acid
4.8
2
1
400 mcg of Folic
Acid
– 85%
0.7
1.0
0.6
– 40%
0
Northern
China
Southern
China
NEJM 1999
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Il target per la supplementazione non è la donna in
gravidanza: la prima visita prenatale è tardiva
Gestational age
0
1
2
3
4
5
0
7
14
21
6
28
7
8
9
35
42
49
Organogenesis
Last
menstrual
period
Conception
Mastroiacovo – Acido Folico
First prenatal visit
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Il target non è la coppia che programma la gravidanza:
all’incirca il 50% delle gravidanze non è programmato
Gravidanze non
programmate
17%
Gravidanze
Programmate (1)
54%
IVG
29%
(2)
Gravidanze non
programmate,
comunque
accettate
e giunte
a termine
(1) Dati Indagine 7 ospedali.
(2) Dati IVG 2011 Rapporto Ministero Salute 8-10-2012
Mastroiacovo – Acido Folico
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Perché è necessario insistare sulle
“donne in età fertile”?
La regolare supplementazione
con 400 mcg (0,4 mg) di acido folico
durante tutto l’arco dell’età fertile
assicura
a tutte le donne
il livello ottimale di folatemia
al momento del concepimento,
programmato o no.
Mastroiacovo – Acido Folico
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Il livello ottimale di folatemia
Folati GR, nmol/L
1300
1200
Livello
1100
sufficiente per
prevenire
anemia,
1000
900
insufficiente
800
per la
riproduzione
700
600
500
400
300
Carenza,
anemia
340
200
 600
Livello ottimale
per la riproduzione
> 906
Le cellule riproduttive
e
dell’embrione hanno più
bisogno di acido folico delle
altre cellule del nostro
organismo
Non si tratta di
“curare”
la donna
ma offrire
all’embrione
ciò che gli serve
100
0
Mastroiacovo – Acido Folico
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10
Per assicurare a tutte le donne in età fertile
un “sufficiente” livello di folatemia al momento del
loro concepimento,
in moltissimi paesi,
oltre alla raccomandazione della supplementazione,
è stata scelta la politica della
fortificazione obbligatoria
con acido folico
degli alimenti più comunemente consumati
giornalmente.
Mastroiacovo – Acido Folico
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Questo significa che:
ogni donna *,
ogni uomo,
ogni bambino,
ogni anziano,
assume una quantità aggiuntiva
( 200 – 400 mcg)
di acido folico
ogni giorno.
Dal 1998 negli Stati Uniti e Canada.
* alcune di esse (40-60% in USA e Canada) assumono anche la
supplementazione di 400 mcg
Mastroiacovo – Acido Folico
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Il livello ottimale di folatemia
Folati GR, nmol/L
1300
Livello ottimale
per la riproduzione
1200
sufficiente
1000
per prevenire
l’anemia,
900
insufficiente
800
50° centile
> 906
1.060
50° centile
per la
riproduzione
700
600
500
1.193
Livello
1100
Carenza,
400
300
 600
anemia
340
200
100
0
Pfeiffer, 2012
Mastroiacovo – Acido Folico
Colapinto, 2011
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Per comunicare in modo chiaro ed efficace che il vero
target per la supplementazione con acido folico è la
donna in età fertile (15-44 anni)
Evitare le trappole
• Non richiamare “la gravidanza”
• Non richiamare “la programmazione della gravidanza”
• Non richiamare “un limite temporale” per l’assunzione
prima del concepimento (1 mese o 3 mesi prima)
• Non preoccuparsi del contenuto di acido folico degli
alimenti: l’alimentazione non è sufficiente
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Perché non è sufficiente l’alimentazione ricca di
alimenti ad alto contenuto di folati?
• L’alimentazione ricca di alimenti ad alto contenuto di folati
non viene e non può essere mantenuta per lunghi periodi.
• I livelli di folatemia che si ottengono con l’alimentazione,
anche ricca di alimenti ad alto contenuto di folati, non sono
sufficienti a ridurre del 72% i difetti del tubo neurale e altri
esiti avversi della riproduzione in tutte le fasce di
popolazione.
• L’alimentazione mediterranea è comunque essenziale per
altri motivi poichè, fornisce un equilibrato apporto di
vitamine, oligoelementi e micronutrienti.
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Un paio di precisazioni
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La dose giornaliera e il tipo di acido folico
• La dose giornaliera raccomandata è 400 mcg (0,4 mg).
• Nelle gravidanze che hanno avuto un esito in un feto/nato
con difetto del tubo neurale il dosaggio raccomandato è di
4,0 mg al giorno, ma solo poco prima della gravidanza.
• Acido folinico o 5-metil-tetraidrofolato (MTH) non sono
raccomandati.
• Un multivitaminico contenente anche altre vitamine, in
particolare B6 e B12 non sono sconsigliate, di tanto in
tanto.
Mastroiacovo – Acido Folico
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Altre malformazioni
• Labio  palatoschisi: una recente metanalisi individuale, la più
robusta delle varie metanalisi disponibili, indica riduzione del 22%.
• Palatoschisi: dati contrastanti nelle varie metanalisi
• Cardiopatie congenite: vari studi, tra cui un RCT, suggeriscono una
riduzione intorno al 20-25% di tutti i difetti cardiaci evidenti nel
primo anno di vita.
• Tutte le malformazioni: vari studi, tra cui un RCT, suggeriscono una
sensibile riduzione di varie malformazioni, anche nel loro insieme.
• Stima riduzione = 20 % che significa invece di circa 16.000 all’anno
(3%) se ne potrebbero avere 13.000 circa, 3.000 in meno
Mastroiacovo – Acido Folico
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Altri esiti avversi della
riproduzione
• Prematurità: tre studi di cui due su ampie coorti nazionali in
Danimarca e Norvegia, e uno di correlazione con folatemia sierica
suggeriscono una lieve riduzione del rischio (ampia se si considera
l’elevata frequenza della prematurità).
• Peso neonatale: 2 metanalisi di studi randomizzati o semirandomizzati suggeriscono un lieve aumento del peso neonatale
• Autismo: 1 studio di coorte norvegese, di ottima qualità e uno
studio in California suggeriscono la possibilità di riduzione sensibile
• Ritardo del linguaggio: 1 studio di coorte norvegese , di ottima
qualità e convincente suggerisce la possibilità di riduzione sensibile
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E… gli effetti collaterali?
• Distinguere:
– Fortificazione
– Supplementazione
– Dosaggio
– Acido folico soltanto o con altre vitamine
• Ampia discussione sull’incremento di tumori
del colon, e in generale, associato alla
fortificazione
Mastroiacovo – Acido Folico
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Effetti collaterali ipotizzati per la supplementazione
con 400 mcg (0,4 gr) di acido folico nelle donne in età fertile
• Fenomeni allergici o di
intolleranza
Possibili, rari, di modestissima entità.
Presenti in tutti i farmaci
• Mascheramento del deficit
di Vitamina B12
Nei vegani, raro,
suggerito controllo medico
• Incremento di aborti e crisi
convulsive
Vecchie ipotesi, mai più confermate
• Incremento di parti
gemellari
• Incremento di asma e/o
atopia nei bambini
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Solo se non si tiene conto del fattore
confondente: stimolazione ovulazione
4 – Sett – 2013 Am J Clin Nutr
Meta-analisi negativa
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Il problema dei tumori
• Ampio dibattito in letteratura, comprese varie metanalisi,
infine:
• Nel 2013 si è resa disponibile sul Lancet (25 Gennaio) la più
ampia e robusta metanalisi.
– Autori: 23 esperti di 7 nazioni (Australia, Canada, Francia,
Norvegia, Olanda, UK , US).
• E’ stata analizzata l’incidenza di vari tumori in 13 RCT, su un
totale di circa 50.000 persone.
– I 13 RCT erano stati eseguiti per valutare l’ipotisi di efficacia
della supplementazione con acido folico a varie dosi (mediana
2,0 mg/die per 5,2 anni) nella ricorrenza di adenoma
colorettale o di evento cardiovascolare.
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Principali risultati della metanalisi
pubblicata su Lancet 25 Gennaio 2013
• Incremento nei trattati con acido folico della
concentrazione plasmatica di folati:
– 57,3 nmol/L vs 13.5 nmol/L nel gruppo di controllo
• Assenza di decremento o incremento
dell’incidenza di tumori:
– in totale (1.904 tumori su 24.799 soggetti vs 1.809 su
24.822 soggetti di controllo) RR=1.06 (0.99-1.13)
– per specifici tipi, tra cui del colon, della mammella, del
polmone, e della prostata.
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Domande ?
Pierpaolo Mastroiacovo
[email protected]
Via Carlo Mirabello 14, 00192 Roma
Tel +39 063701905; Cellulare +39 3288255719
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