SANITA’
“Moderna terapia statinica
nel paziente scompensato
e ischemico alla luce della
evoluzione della nota 13”
P.Faggiano
U.O. Cardiologia
Brescia
SANITA’
Le “certezze” in
prevenzione secondaria
- Stile di vita corretto
- Controllo dei fattori di rischio
- Trattamenti raccomandatiandati
SANITA’
Comprehensive Medical Therapy For Patients with
Coronary Artery or Other Vascular Disease
Risk Reduction
• ASA - Clopidogrel*
• Beta Blockers*
• ACE inhibitors*
20-30%
20-35%
22-25%
• Statins*
25-42%
*The four medications every atherosclerosis
patient
should
be
treated
with,
unless
contraindications exist and are documented
SANITA’
Risultati del trattamento con PUFA n-3
(GISSI-prevenzione)
SANITA’
Quali sono i target di trattamento?
SANITA’
Studi con statine in prevenzione secondaria:
riduzione eventi e C-LDL “on trial”
O’Keefe et al, JACC, 2004.
SANITA’
Intensive vs Moderate Statin Therapy:
additional reduction (- 16%) in the risk of
coronary event
Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2006;48 (3):438-445
SANITA’
PROVE IT: benefici precoci e consistenti
di trattamento intensivo vs moderato
Occorrenza di endpoint principali combinati
(morte, IM, UA con ricovero, rivascolarizzazione, ictus)
Adattato da Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.
SANITA’
Statine ad alta potenza/efficacia
Per quanto tempo?
SANITA’
TNT: Treatment effects on primary outcome
Design:10,001 patients with stable
CHD and LDL-C 130-250 mg/dL
Treatment: Randomized to
atorvastatin 10 mg or 80 mg
Follow-up: 4.9 years
Primary outcome: CHD death, MI,
resuscitation after cardiac arrest,
fatal/nonfatal stroke
LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-35.
SANITA’
Nuova Nota 13 AIFA
Quali novità
in prevenzione secondaria?
SANITA’
Nuova Nota 13 AIFA
SANITA’
SANITA’
SANITA’
Quindi….. scelta iniziale della statina non più in base alla
probabilità
di
raggiungere
il
target
terapeutico
raccomandato ma in base al livello di rischio del paziente
Implicazioni
In molti casi (soprattutto nei pazienti ad alto rischio) si
“dovrebbe” scegliere inizialmente un farmaco con effetto
probabilmente insufficiente (un pz ad alto rischio con LDL-col
180 mg/dl non raggiungerà verosimilmente il target con
statine 1° livello),
mentre in altri casi si “dovrebbe” usare una statina potente
(un pz a rischio molto elevato con LDL-col 80 mg/dl ha “a
priori” indicazione alle statine di II° livello)
SANITA’
Scelta iniziale della statina non più in base alla probabilità
di raggiungere il target terapeutico raccomandato ma in
base al livello di rischio del paziente
Implicazioni
• Controlli clinici ed esami ematochimici addizionali (previsti
dalle linee guida) ad ogni titolazione/potenziamento della
terapia con statina
• Effetto negativo sulla continuità/aderenza terapeutica
•Rapporto di fiducia medico-paziente
• Implicazioni medico-legali e di ordine etico
SANITA’
Cosa dicono le attuali Linee Guida ESC ?
“Current available evidence suggests that the clinical
benefit is largely independent of the type of statin but
depends on the extent of LDL-C lowering;
therefore, the type of statin used should reflect the
degree of LDL-C reduction that is required to reach
the target LDL-C in a given patients.”
“The clinical conditions of the subjects, concomitant
treatments, and drug tolerability will play a major
role in determining the final choice of drug and
dose”.
ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias 2011
SANITA’
Efficacia comparata delle diverse Statine
Riduzione del C-LDL dai valori di base
(%)
0
–5
–10
–15
–20
–25
–30
–35
–40
–45
–50
20
mg
†
10
mg
*
10
mg
20
mg
40
mg
–55
–60
40
mg
‡
80
mg
Rosuvastatina
Atorvastatina
10
mg
10
mg
20
mg
20
mg
40
mg
80
mg
40
mg
*p<0.002 vs atorvastatin 10 mg; simvastatin 10, 20, 40 mg; pravastatin 10, 20, 40 mg
†p<0.002 vs atorvastatin 20, 40 mg; simvastatin 20, 40, 80 mg; pravastatin 20, 40 mg
‡p<0.002 vs atorvastatin 40 mg; simvastatin 40, 80 mg; pravastatin 40 mg
Adapted from Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160
Simvastatina
Pravastatina
SANITA’
Il problema della aderenza alla terapia con statine:
da alti dosaggi ad alta efficacia
• Timori relativi agli effetti avversi della terapia con statine
sono spesso citati come motivo per evitarne l’impiego in
pazienti che ne potrebbero beneficiare.
• Sono stati riportati: mialgie, innalzamento del CK
e/o delle transaminasi e rabdomiolisi in particolare
conseguenti l’utilizzo di alti dosaggi di statine Lipofile
(Simvastatina, Atorvastatina)
Kashani A, et al. Risks Associated With Statin Therapy: a systematic Overview of Randomized
Clinical Trials. Circulation 2006: 114: 2788-2797.
SANITA’
Fattori che aumentano il rischio di
miopatia statine-indotta
Caratteristiche del
paziente
Età avanzata
Sesso femminile
Insufficienza renale
Proprietà delle statine
Lipofilia
Elevata biodisponibilità
Legame proteico ridotto
Disfunzione epatica
Ipotiroidismo
Dieta (es. Succo di
pompelmo)
Politerapia farmacologica
Adapted from Rosenson RS. Am J Med. 2004;116:408-416
Potenziali interazioni con
farmaci metabolizzati
mediante la via dei
citocromi (in particolare
CYP450 3A4)
Interazioni farmacologiche da evitare e di cui tenere
SANITA’
conto nella scelta della statina
Selected drugs that may increase risk of myopathy
and rhabdomyolysis when used concomitantly with
statin (CYP3A4 inhibitors/substrates or other
mechanisms
Cyclosporin, tacrolimus
Macrolides (azithromycin, clarithromycin, erythromycin)
Azole antifungals (itraconazole, ketoconazole,
fluconazole)
Calcium antagonists (mibefradil, diltiazem, verapamil)
Nefazodone
HIV protease inhibitors (amprenavir, indinavvir, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir)
Sildenafil
Others (digoxin, niacin, fibrates, particularly gemfibrozil)
Many statins undergo significant hepatic metabolism via cytochrome P450 isoenzymes (CYPs),
except pravastatin, rosuvastatin and pitavastatin.
Joint ESC Guidelines on CV prevention 2012
SANITA’
Statine e Scompenso Cardiaco
• “Pooling of results from RCTs suggested that
cholesterol lowering with statin treatment reduced
incident HF by 9–45% in patients with CAD
• The more intense approach reduced the incidence of
hospitalization due to HF by an average of 27% (P
0.0001) in patients with acute and stable CAD without
previous HF
•There is no evidence that statins can prevent HF in
patients with non-ischaemic cardiomyopathy”
ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias 2011
SANITA’
La Prevenzione Secondaria
nel mondo Reale
SANITA’
ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias 2011
SANITA’
Sottoutilizzo farmaci
Mancato raggiungimento dei target terapeutici:
L’esempio delle Statine
EUROASPIRE I EUROASPIRE II
EUROASPIRE III
Tp Ipolipemizzante
32.2%
62.7%
88.8%
Statine
18.1%
57.3%
87%
Target Col. Tot.
(< 4.5 mmol/L)
8.4%
28.7%
57.3%
EUROASPIRE III: 9 pz su 10 assumono statina, tuttavia il
raggiungimento dei target terapeutici di colesterolo totale
rimane ancora sub-ottimale (57.3%)
SANITA’
Use of cardioprotective medications in the
first 18 months after incident diagnosis.
Circulation. 2012;126:1345-1354
SANITA’
Interruzione della terapia con statina:
Le Dimensioni del Fenomeno
Fattori predittivi di interruzione
della terapia

Età ≥75 anni

Basso livello socio-economico

Depressione o demenza

Prescrizione di più di 10 farmaci

Mancanza di ospedalizzazioni nei
precedenti 12 mesi
Jackevicius CA, et al. JAMA. 2002;288:462-467.
Benner JS, et al. JAMA. 2002;288:455-461.
SANITA’
L’interruzione precoce (entro 90 giorni dalla fase
acuta) della terapia con statine dopo una SCA
comporta un incremento della mortalità
Eur Heart J 2008;29:2083-2091
SANITA’
Il problema dell’aderenza alla terapia
Database Health Search
SANITA’
…aspettando l’ ATP IV…
SANITA’
Conclusioni
Alla luce della nuova Nota 13…
• Il trattamento con statine in prevenzione secondaria deve essere:
aggressivo e continuativo; precoce dopo una SCA . Sono
confermati i target terapeutici raccomandati anche dalle attuali
linee guida: col LDL < 100 mg/dl e < 70 mg/dl nei pazienti a
rischio CV rispettivamente elevato e molto elevato
• L’indicazione ad iniziare sempre con statine di primo livello
indipendentemente dal target terapeutico da raggiungere risulta
essere talora poco logica e “funzionale” (ed etica)
• L’aderenza alla terapia ed il sottoutilizzo/sottodosaggio dei
trattamenti farmacologici raccomandati rimangono tra i principali
problemi nella pratica clinica della prevenzione secondaria
grazie
SANITA’
MIRACL: In pazienti con SCA
Atorvastatina riduce la ricorrenza di eventi
ischemici in maniera significativa
*End point primario combinato=morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia
ricorrente sintomatica del miocardio con ricovero d'urgenza. RRR=riduzione del rischio relativo.
Adapted from Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.
SANITA’
Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012;5:2-5
SANITA’
PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva
con Atorvastatina produce benefici nel breve
e nel lungo termine in pazienti con SCA
Occorrenza di endpoint triplo combinato
(morte, IM, o riospedalizzazione per SCA ricorrente)
Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1405-1410.
SANITA’
Nuova Nota 13 AIFA
SANITA’
Criticità
• La distinzione tra statine di primo e secondo livello appare
arbitraria
• La potenza, ovvero l’efficacia nel ridurre il col LDL,
dipende anche dalla dose:
dosi diverse di statine considerate di 1° o di 2° livello
hanno simile potenza relativa (ad esempio lovastatina 80 mg,
simvastatina 40 mg, atorvastatina 20 mg e rosuvastatina 10 mg).
• Per quasi tutte le statine sono stati dimostrati dati di
efficacia clinica su eventi hard in trial clinici, mentre non
esistono studi comparativi tra dosi equipotenti di differenti
statine riguardo al rischio di eventi coronarici, ictus o morte
SANITA’
Come ridurre il rischio di tossicità
muscolare da terapia con statine
1. Usare la statina (idrofila) più efficace a bassi
dosaggi
2. Fare attenzione alle interazioni farmacologiche
3. Educare il paziente a riconoscere i sintomi
muscolari
SANITA’
2) Ezetimibe
• Riduce da sola del 15-20% col LDL
• Viene proposta in associazione, in caso di non
raggiungimento del target alla massima dose di statina o
come farmaco singolo nell’impossibilità di somministrare
una statina per la comparsa di intolleranza
• Mancano evidenze rilevanti in letteratura, in particolare
per gli end-point primari (indicazione IIb C nelle
recentissime Linee Guida ESC sulla Prevenzione
secondaria).
SANITA’
• Limited evidence suggests that
combinations of lipid lowering
agents do not improve clinical
outcomes more than high dose
statin monotherapy.
Ann Intern Med. 2009;151:622-630.
SANITA’
Sottoutilizzo dei trattamenti
La terapia farmacologica evidence-based per la
prevenzione secondaria dell’infarto è ancora ampiamente
sottoutilizzata e/o sospesa precocemente nei mesi
successivi all’evento ischemico acuto
SANITA’
N. pazienti con PT
Indicazione riportata su PT clopidogrel
clopidogrel correlabile
correlabile a IMA
a IMA
N. pazienti in terapia
concomitante con
statine
Post-angioplastica con applicazione stent
medicato
474
376
Post-angioplastica con stent applicazione
non medicato
196
154
Prevenzione secondaria dell' infarto a breve
termine in associazione con ASA
497
428
Totale
1167
958
18%
82%
N. pazienti con PT
clopidogrel correlabile ad
IMA in terapia
concomitante con statine
N. pazienti con PT
clopidogrel correlabile ad
IMA senza terapia
concomitante con statine
SANITA’
% di prescrizioni per tipo di statina sul totale di pazienti
con PT clopidogrel per angioplastica con applicazione di
stent medicato (anno 2010)
45.00
38.19
40.00
35.00
30.00
25.00
20.00
16.46
14.98
15.00
13.08
14.35
9.28
10.00
5.70
5.00
2.95
2.74
0.63
1.05
0.21
1.48
0.21
0.63
0.21
Fluvast.
Lovast.
-
Simvastatina
Atorvastatina
Rosuvastatina
Pravastatina
SANITA’
% di prescrizioni per tipo di statina sul totale di pazienti
con PT clopidogrel per angioplastica con applicazione di
stent NON medicato (anno 2010)
30.00
27.04
25.00
25.00
19.39
20.00
15.82
15.82
15.00
10.71
10.00
4.59
5.00
3.57
1.53
1.53
0.51
1.53
1.53
0.51
1.02
-
-
Simvastatina
Atorvastatina
Rosuvastatina
Pravastatina
Fluv.
Lov.
SANITA’
% di prescrizioni per tipo di statina sul totale di pazienti con
PT clopidogrel per prevenzione secondaria a breve termine
dell’infarto in associazione con ASA (anno 2010)
35.00
32.19
31.79
30.00
25.00
19.32
18.71
20.00
15.00
11.27
9.86
10.00
5.00
3.82
3.42
1.61
0.60
0.40
0.80
0.40
0.20
-
Simvastatina
Atorvastatina
Rosuvastatina
Pravastatina
Fluvast.
Lovast.
SANITA’
EFFECTS OF STATINS IN PTS WITH STAGE 1-4 CKD:
META-ANALYSIS OF 55 CRTs (30144 PTS)
Patient
population
RR
95% CI
Fatal CV events
23266
0.81
0.73 – 0.90
Non fatal CV
events
22863
0.78
0.73 - 0.84
All cause
mortality
23665
0.92
0.82 - 1.03
BMJ 2008:336:645