VERSO IL FARMACO…
(…piccolo contributo
alla preparazione
scientifica degli allievi
uscenti)
L.S. “Niccolò Copernico”
Prato, 28-09-2013
SOMMARIO
Abstrac
Premessa
Un po’ di lessico
Identificazione di un principio attivo
Realizzazione di un farmaco
Any question?
Esempi storici
Tragici errori
Considerazioni finali
Bibliografia – sitografia
Un augurio?
ABSTRACT
The registration of a drug takes a long time, minimum 5
years (generally 10 years). The process involves the
discovery of the agent, and then 5 complex phases. The
fifth step, the clinical phase, goes on for severals years
after the commercialization of the product.
In the last 60 years pharmacology obtained a lot of
achievements, but there were also fatal mistakes
(thalidomide, for instance).
We are waiting for new resources coming from molecular
modeling and other innovative fields of research
LA PREMESSA
In qualsiasi casa andrò, io vi entrerò per il sollievo dei malati.
(dal “Giuramento” di Ippocrate)
TERMINOLOGIA DI BASE (I)
 Chimica farmaceutica o terapeutica: incontro fra Chimica e
Farmacologia
 Principio attivo (agent): sostanza per prevenire, curare, diagnosticare
malattie
 Farmaco o medicamento (drug): preparazione galenica/industriale
(principi attivi più eccipienti)
 Farmaco = veleno (“pharmakon”, Odissea, X, 326)
Droga = parte usata di una pianta medicinale
Tempo balsamico = momento della raccolta
TERMINOLOGIA DI BASE (II)





Tossicità selettiva: farmaci chemioterapici e farmacodinamici
Specie non economiche ed economiche
Indice terapeutico: rapporto dose terapeutica/dose tossica
Malattie iatrogene: da (abuso di) farmaci
Risposte idiosincrasiche: risposte abnormi a dosi ordinarie di un
farmaco
 Farmacoallergia: allergia al principio attivo, talvolta anche crociata
(es. penicilline-cefalosporine)
TERMINOLOGIA DI BASE
(III)
 Allopatia (medicina occidentale classica) e omeopatia (rimedio;
dinamizzazioni)
 Farmaci strutturalmente non specifici e strutturalmente specifici
 Sito attivo o bersaglio biologico o recettore
 Accettore
 Nomi generici o comuni o non proprietari e nomi registrati o depositati o
brevettati (con registered trade mark)
 Giungla terapeutica
Samuel Hanhemann
TERMINOLOGIA DI BASE
(IV)
 Impianto di laboratorio
 Impianto pilota
(Scale-up)
 Impianto industriale




Delibazione
Masterfiles
Experties
Co-marketing
SCOPERTA DI UN
PRINCIPIO ATTIVO (I)
 Da estratti di piante (es. foglie di Coca…) o animali
 Da modificazioni molecolari (strada più produttiva; relazioni
attività-struttura; profarmaci - es. L-dopa)
 Da ricerche biochimiche (es. antibatterici) e su antimetaboliti (es.
allopurinolo)
 Osservazioni casuali (spesso di effetti secondari: vedi antidepressivi
da antistaminici)
 Screening biologico di sostanze varie (solo in grandi organizzazioni)
SCOPERTA DI UN
PRINCIPIO ATTIVO (II)
Tempi medi di sviluppo di un farmaco: 10 anni (a inizio ‘900
subito prove sull’uomo…)
Esempio di difficoltà: le malattie mentali non sono riproducibili
negli animali



Sintetizzata nel 1897
Nome brevettato nel 1899
Meccanismo d’azione scoperto nel 1970
(da John Vane, Nobel nel 1982)
FASI DELLA NASCITA DI UN
FARMACO (I)
 Chimica (con impianto pilota: caratterizzazione, purificazione,
prove di stabilità)
 Farmacologica (screening di Irwing su topolini; curve dose-effetto
su diverse specie; tossicità acuta per via orale e parenterale - DL50 e subacuta - dopo dosi 2-10 volte superiori alla terapeutica per 1-3
mesi in 2 specie, di cui un mammifero non roditore; contributi
alla farmacocinetica - assorbimento, distribuzione, metabolismo,
eliminazione)
FASI DELLA NASCITA DI UN
FARMACO (II)
 Galenica (somministrazioni topiche, orali, parenterali; prove di
stabilità)
 Tossicologica (dopo qualche sperimentazione umana; prove su
almeno 2 specie, per 6-24 mesi; studi di mutagenesi - test di Ames
- e di teratogenesi su ratti o conigli; studi di fertilità a 2 dosaggi su
ratti)
FASI DELLA NASCITA DI UN
FARMACO (III)
Fase clinica:
 Fase I (studi di farmacocinetica, anche con isotopi marcati, su una
decina di volontari)
 Fase II (su qualche centinaio di pazienti ospedalieri; con gruppi
trattati con un farmaco noto o un placebo; talora crossover; sudi in
cieco o in doppio cieco)
 Fase III (anche su pazienti ambulatoriali – numeri a 5 cifre)
FASI DELLA NASCITA DI UN
FARMACO (IV)
Segue domanda di registrazione e immissione in commercio
 Fase IV (farmacovigilanza, per molti anni)
…TO BE CONTINUED
FONTI DI ORGOGLIO (I)
 Penicilline
Penicillina G: scoperta da A. Fleming nel 1929, ma prodotta dal
1943
Penicillina V: attiva anche per os
Penicilline: attive soprattutto sui batteri Gram-positivi
Penicilline semisinteiche (es. ampicillina): contro la resistenza da
penicillinasi
FONTI DI ORGOGLIO (II)
 Insulina
Ormone polipeptidico prodotto dalle isole di Langerhans del
pancreas
Nel 1921-22 si iniziano a usare estratti pancreatici
L’ormone è sequenziato da F. Sanger (Nobel nel 1958)
La produzione di insulina con tecnica del DNA ricombinante data
1982
VERGOGNE MEDICHE (I)
 Talidomide
Ipnotico e sedativo messo a punto in Germania negli anni ’50
Commercializzato in soli 3 anni
Vendita estesa ad altri 50 paesi
Centinaia di casi di focomelia
Ritirato dal mercato nel 1961
Nel 1962 obbligo di sperimentazioni su animali gravidi
VERGOGNE MEDICHE (II)
 Dietilstilbestrolo
Primo estrogeno-simile di sintesi attivo per os
Usato dagli anni ‘40 agli anni ‘70 negli USA per prevenire aborti
In Europa usato fino al 1978
Studi retrospettivi su migliaia di donne l’hanno mostrato responsabile
di adenocarcinoma della cervice uterina
Estrogeno-simili sono stati usati anche nelle prime pillole del giorno
dopo
VERGOGNE MEDICHE (III)
 Raggi X
Dopo la seconda guerra mondiale impianti radiologici negli
ambulatori di molti medici statunitensi
Irradiati al timo centinaia di bambini con frequenti raffreddori
Molti vittime anni dopo di tumore alla tiroide
QUALE FUTURO? (I)
 Chimica computazionale (computer chemistry)
 Molecular modeling
QUALE FUTURO? (II)
 Ingegneria genetica o tecnica del DNA ricombinante
Nata nel 1972 tramite l’impiego di enzimi di restrizione (di classe I e II)
Trasferimento dei geni tramite vettori (plasmidi, fagi, cosmidi)
Selezione dei mutanti tramite il metodo della replica delle piastre
Clonazione
QUALE FUTURO? (III)
 Terapia genica
Tramite cellule staminali (totipotenti, pluripotenti ecc.) impiantate nei
tessuti compromessi
Sperimentata in casi di diabete, malattie neurodegenerative ecc.
PICCOLA
BIBLIO/SITOGRAFIA
G. Palazzo - Introduzione alla chimica terapeutica - Alfani
A. G. Goodman, L. S. Goodman, A. Gilman - Le basi farmacologiche
della terapia - Editoriale grasso
M. Stefani - Biochimica - Zanichelli
G. Fornari, M. Gando, V. Evangelisti - Microbiologia e chimica delle
fermentazioni con laboratorio - Masson
Marcello Buiatti - Le frontiere della genetica - Editori riuniti
R. J. Glasser - La battaglia contro il cancro - Sugarco
P. Skrabanek, J. McCormic - Follie e inganni della medicina - Marsilio
L. B. Geri - Moltiplicazione cancro - Marsilio
A. Donini - Breve storia delle religioni - Newton
www.pubmed.org
www.expasy.org
www.lescienze.it
UNA
RACCOMANDAZIONE/AUGURIO
“Per capire le cose bisogna studiare, non le
sciocchezze che insegnavano a scuola a noialtri,
ma com’e che si legge un giornale, com’è fatto
un mestiere, chi comanda nel mondo. Si
dovrebbe studiare per saper fare a meno di quelli
che studiano. Per non farsi fregare da loro.”
(C. Pavese)
BUON ANNO SCOLASTICO…
…E UNA SPLENDIDA CARRIERA
(SCIENTIFICA E NON)!