Riccardo Troncone
Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali e
Laboratorio Europeo per lo Studio delle Malattie Indotte da Alimenti, Università
Federico II, Napoli
10° Corso di Formazione Continua in Pediatria
Napoli, 12 febbraio 2015
Fattori genetici
 Geni
HLA
 Geni non-HLA
Fattori non genetici/ambientali
 Alimentazione
 Infezioni
 Altri
nel primo anno di vita
Risks for genotype groups in the population
Group
Genotype DR
Genotype group DQ
Risk %
H1/H1
DR3/DR3
H1/H2
DR3/DR7
G1
(Double DQ2)
21 %
H2/H3
DR5/DR7
G2
(DQ2 in trans)
17 %
H1/H3
DR3/DR5
H1/H4
DR3/DR4
6%
H1/H5
DR3/DRX*
G3
(DQ2 in cis)
H2/H2
DR7/DR7
H2/H4
DR7/DR4
5%
H4/H4
DR4/DR4
G4
(1/2 DQ2 and/or DQ8)
H5
altri
G5
0,6 %
Risk for an individual to develop the disease according to his genotype group
Bourgey M. et al. Gut 2007;56:1054-9
Valutazione del rischio

Un fratello di un celiaco probando ha un rischio di ricorrenza medio del 10% di
sviluppare la celiachia;

Secondo l’HLA-DQ del probando, la stima del rischio per il fratello varia dal 2 al 14%

Secondo l’HLA dei genitori, la stima del rischio può essere rifinita dall‘1 al 29%

Nel 40% dei casi, l’HLA dei genitori sarà sufficiente a dare una stima accurata del rischio
per il loro bambino. In altri casi sarà necessario conoscere il genotipo del bambino,
subito dopo la nascita, al fine di dare maggiore precisione alla stima del rischio.
Martin Kagnoff JCI, 2007
-
T-cell development in the thymus
(THEMIS, RUNX3, TNFR SF14, ETS1)
-
Immune detection of viral RNA
(TLR7-8)
-
T-B costimulation
(CTLA4-ICOS-CD28, TNFR SF14, CD80, ICOS LG, TNFR SF9, TNF SF4)
-
Cytokine & chemokine receptors
(2q11-12 ILR cluster (IL18 RAP), 3p21 chemokine (CCR5), 4q27 (IL2-21) , IL12A, TNFR
SF18, CCR4)
-
Non-identified pathways
LPP
Dubois et al. Nat Genet 2010;42:295-302
It is possible to establish a “risk profile”
Frequency distribution of non-HLA risk alleles in Cases and Controls
Romanos J. et al. Gastroenterology 2009;137:834-40
Fattori genetici
 Geni
HLA
 Geni non-HLA
Fattori non genetici/ambientali
 Alimentazione
 Infezioni
 Altri
nel primo anno di vita
Allattamento al seno e celiachia
Akobeng et al, Arch Dis Child 2006; 91:39-43
Studi osservazionali
Lo studio prospettico Generation R, population-based, ha dimostrato che
l’allattamento al seno ≥6 mesi non diminuisce il rischio di autoimmunità
celiaca nei bambini all’età di 6 anni
Lo studio prospettico BABYDIAB non ha riscontrato alcuna associazione tra
la durata dell’allattamento al seno ed il rischio di autoimmunità celiaca
Il “Norwegian Mother and Child Cohort Study” ha
dimostrato che l’allattamento al seno per più di 12 mesi era
associato ad un lieve aumento del rischio di celiachia
N Engl J Med 2014;371:1295-1303
N Engl J Med 2014;371:1304-1315
Lo studio PreventCD ha dimostrato che l’allattamento al
seno, esclusivo o parziale,
non influenza
significativamente lo sviluppo della malattia
Lo studio CELIPREV ha dimostrato che la durata
dell’allattamento al seno era simile nei bambini con
celiachia ed in quelli che non avevano sviluppato la
malattia
Allattamento al seno e celiachia
Lo studio PreventCD ha dimostrato che allattare al seno al momento
dell’introduzione del glutine non influenza significativamente lo
sviluppo della malattia
Analogamente, lo studio CELIPREV non ha evidenziato un effetto
protettivo legato all’introduzione del glutine durante l’allattamento
Studi osservazionali
L’introduzione al glutine, sia precoce (a meno di 3 mesi di età), sia ritardata (a
più di 7 mesi di età), in bambini a rischio di sviluppare la celiachia ed il
diabete mellito tipo 1, era associata ad un aumento del rischio di
autoimmunità celiaca (Norris et al, JAMA 2005)
Lo studio prospettico norvegese ha dimostrato che l’introduzione del glutine a
più di 6 mesi di età era associata ad un marginale aumento del rischio di
celiachia (Stordel et al, Pediatrics 2013)
324 CD su una coorte di 82167 di madri con figli Norvegia, metà con glutine a 4 mesi
e metà a 6 mesi, 78% BF a 6 mesi
ARRUOLAMENTO (1307)
Famiglie con almeno un celiaco
NASCITA
Tipizzazione HLA su cordone
Positività HLA DQ2/DQ8 (950)
Negativi HLA DQ2/DQ8
•Allattamento al seno
•Intervento tra 4-6 mese (100 mg gliadina/die)
•Graduale introduzione del glutine dal 6°mese
•Controlli clinici e sierologici ogni 3-6 mesi (AGAA-TGA)
Persistente positività dei
test sierologici
Comparsa di sintomi
BIOPSIA INTESTINALE
Controllo clinico
a 3 anni
Incidenza cumulativa: 6% a 3 anni, 13.5% a 5 anni
Nessuna differenza statisticamente significativa tra gruppo trattato con
placebo e gruppo trattato con glutine
Le femmine hanno un rischio aumentato di diventare celiache sia a 3 anni (8.9 vs 3.2%) sia
a 5 anni (15.1 vs 5.9%) rispetto ai maschi, più evidente nel gruppo trattato con glutine.
Rischio maggiore nei soggetti doppia dose di DQ2 (HLA class 1 risk): 14.9% a 3 anni e 26.9% a 5 anni.
Studi osservazionali
In bambini con meno di 2 anni di età, il rischio di sviluppare la
celiachia era maggiore nel momento in cui la quantità di glutine
introdotta era alta rispetto a quelli che ingerivano una quantità
di glutine piccola o media (Ivarsson et al, Am J Clin Nutr 2002)
7500 children
Myleus et al. 2009
6000 children
P<0.05
3% CD
Myleus et al. 2009
2% CD
Fattori genetici
 Geni
HLA
 Geni non-HLA
Fattori non genetici/ambientali
 Alimentazione
 Infezioni
 Altri
nel primo anno di vita
ORAL TOLERANCE
Gluten
CELIAC DISEASE
Reovirus
Gut lumen
Gluten
Epithelium
Lamina propria
Tolerogenic DC
Type 1 IFN
Tolerogenic DC
Inflammatory DC
Peyer’s Patches
Mesenteric
lymph node
Mesenteric
lymph node
Regulatory
T cells
Foxp3
Oral Tolerance
IFN-
IFNγ
IL-21
Anti-Gluten T cells
Loss of oral tolerance
Incidenza cumulativa tra chi ha episodi infettivi respiratori
nei primi 2 anni e chi non ne ha
L’incidenza di CD e’
molto maggiore nei
soggetti con almeno
un episodio infettivo
repsiratorio nei primi
2 anni di vita..
Dati più recenti non confermano precedenti evidenze in favore
del ruolo svolto dall’età di introduzione del glutine e/o
allattamento al seno
Il pattern di alimentazione nel primo anno di vita perde
importanza, o almeno pare svolgere un ruolo minore, rispetto
alla genetica vero fattore di rischio
Occorre tuttavia continuare ad esplorare i fattori di rischio
ambientali (tipo di glutine, infezioni, microbiota) allo scopo di
disegnare strategie di prevenzione nei soggetti a rischio
Ringraziamenti
Renata Auricchio
Luigi Greco
Valentina Bruno
Donatella Cielo
Martina Galatola
Valentina Izzo
Gianna Limongelli
Basilio Malamisura