Membrana Plasmatica
Rafts di membrana
Falchetto, Dottorato 2013
Struttura degli Sfingolipidi
La sfingomielina è un
fosfolipide
I gangliosidi sono
glicolipidi
STRUTTURA GENERALE DEGLI SFINGOLIPIDI
Struttura chimica generale degli sfingolipidi. Diversi
sostituenti (R) danno:
H: ceramide
Fosfocolina: sfingomielina
Zuchero/i: glicosfingolipidi
CERAMIDI
I ceramidi sono una famiglia di molecole lipidiche.
Un ceramide è composto da sfingosina e di un acido grasso
Si trovano in elevata concentrazione nella membrana plasmatica
come uno dei componenti della sfingomielina, che è uno dei
principali lipidi del doppio strato lipidico.
Per anni si è presunto che i ceramidi e altri sfingolipidi fossero
soltanto elementi strutturali ma oggi si sa che sono molto di più.
Forse uno degli aspetti più affascinanti del ceramide è che esso può
agire da molecola di segnalamento.
Le funzioni più note dei ceramidi come segnalatori cellulari
includono la regolazione del differenziamento, proliferazione e
morte cellulare programmata (apoptosi).
Sono anche coinvolti nella formazione di exosomi.
Strutture di due tipi di fosfolipidi e di un glicolipide
Sfingolipidi
Senza residuo di zucchero, fosfolipide
I principali glicolipidi sono:
-cerebrosidi:(singolo zucchero)
-globosidis (oligosaccaridi
-sulfatidi (singolo zucchero acido)
-gangliosidi (diversi zuccheri acidi)
GLICOSFINGOLIPIDI
Nella classe dei glicolipidi la testa polare é legata alla sfingosina
mediante legame glicosidico di una molecola di zucchero, invece che
mediante un legame fosfoesterico, come nel caso dei fosfolipidi.
(A) Il galattocerebroside è
chiamato un glicolipide neutro
perchè lo zucchero che forma
la sua testa non è carico.
(B) Un ganglioside contiene
sempre uno o più residui di
acido sialico (noti anche come
acido Nacetilneuraminico,NANA)
carichi la cui strutturà è
illustrata in (C).
Gal = galattosio; Glc = glucosio,
GalNAc = Nacetilgalattosamina (questi 3
zuccheri non sono carichi)
Principali classi di glicosfingolipidi (1)
CEREBROSIDI: hanno un unico zucchero (di solito il galattosio)
legato al ceramide. I cerebrosidi aumentano nella malattia di
Krabbe a causa della mancanza dell’enzima lisosomiale
galattosidasi.
SULFATIDI: sono esteri solforici dei galattocerebrosidi.
Costituiscono fino al 15% della ‘materia bianca’ del cervello. I
solfatidi si accumulano nel cervello nel corso della
leucodistrofia metacromatica a causa di mancanza
dell’enzima degradativo solfatasi.
Principali classi di glicosfingolipidi (2)
GLOBOSIDI: sono ceramide oligosaccaridi neutri, in cui gli zuccheri sono di
solito galattosio, glucosio o N-acetilgalattosamina. Un globoside
importante é il ceramide triesosido che si accumula nel rene di pazienti
con la malattia di Fabry a causa di mancanza dell’enzima lisosomiale
galattosidasi A.
GANGLIOSIDI: sono glicosfingolipidi acidi e contengono acido Nacetilneuramico (NANA; noto anche come acido sialico). Sono concentrati
nelle estremità nervose e costituiscono fino a 5-10% della massa lipidica
totale delle cellule nervose. I gangliosidi più comuni sono GM1, GD1a,
GD1b, GT1b. Il GM1 è un componente delle cellule della mucosa
intestinale e si può legare alla subunità ß della tossina del colera,
provocando un aumento dell cAMP, del trasporto degli ioni cloro, e una
grave diarrea. Il GM2 aumenta nella malattia di Tay Sachs a causa di una
carenza della ß-hexosaminidase A.
RUOLI DEGLI SFINGOLIPIDI
RUOLO PROTTETIVO, come ad es. nella superficie apicale delle cellule
epiteliali per proteggerle dal basso pH o dalla digestione enzimatica.
RUOLO NELLA TRASMISSIONE ELETTRICA in particolare i gangliosidi carichi
dopo un campo elettrico nelle cellule nervose.
RUOLO COME ISOLATORI ELETTRICI
RUOLO NEL RICONOSCIMENTO CELLULA-CELLULA. Ad esempio i recettori
per i glicosfingolipidi sui neutrofili si legano alla P-selettina sulle cellule
endoteliali:
Sintesi della sfingomielina e dei glicolipidi
Il ceramide, che è sintetizzato nel ER, viene convertito sia in sfingomielina (un
fosfolipide) o in glicolipidi nell’apparato di Golgi. Nella prima reazione, un
gruppo fosforilcolina viene trasferito dalla fosfatidilserina al ceramide. In
alternativa, diversi glicolipidi differenti possono essere sintetizzati mediante
aggiunta di uno o più residui di zuccheri (ad es. glucosio).
RAFTS LIPIDICI
Esempi di proteine ancorate alla membrana plasmatica mediante lipidi e glicolipidi. Alcune proteine
(ad es., la proteina dei linfociti Thy-1) sono ancorate al foglietto esterno della membrana plasmatica
mediante ancore a glicosil fosfatidil inositolo (GPI) che vengono legate covalentemente al loro Cterminale nel reticolo endoplasmatico. Queste proteine sono glicosilate ed esposte sulla superficie
cellulare. Altre proteine sono ancorate al foglietto interno della membrana plasmatica in seguito alla loro
traduzione su ribosomi liberi nel citosol. La proteina Ras illustrata è ancorate mediante un gruppo prenilico
legato covalentemente alla catena laterale di una cisteina del C-terminale e da un gruppo palmitoilo legato
ad una cisteina localizzata 5 aminoacidi più a monte. La protein Src è ancorata mediante un gruppo
miristoil legato al suo N-terminale. Anche una regione carica positivamente della Src gioca un ruolo
nell’associazione alla membrana, forse mediante l’interazione con le teste cariche negativamente della
fosfatidilserina.
Modello ipotetico
dell’organizzazione lipidica nei
microdomini “raft”.
Gli sfingolipidi (figure in rosso
con due gambe) e il colesterolo
intercalato (figure più piccole
arancione) formano un
microdominio altamente
impacchettato in un ambiente
ricco di fosfatidilcolina (PC;
figure blu, due gambe).
Le regioni ricche di PC sono
impacchettate meno
strettamente e più fluide dei
domini ricchi in sfingolipidi e
colesterolo.
Thomas Harder and Kai Simons: Caveolae, DIGS, and the dynamics of
sphingolipid-cholesterol microdomains. Current Opinion in Cell Biology
1997, 9:534-542
Kai Simons
I rafts lipidici sono
microdomini ricchi in
sfingolipidi e colesterolo che si
trovano nel foglietto esterno
della membrana plasmatica.
Pierce SK. Lipid rafts and B-cell activation. Nat Rev Immunol. 2002
Feb;2(2):96-105.
Un “raft” (zattera) lipidico.
I “rafts” lipidici sono piccole zone specializzate delle membrane dove alcuni lipidi
(soprattutto sfingolipidi e colesterolo) e proteine (verde scuro) si concentrano.
Dato che il bilayer lipidico è un può più spesso nei “rafts”, alcune proteine di
membrana vi si accumulano.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26871/figure/A1881/
“LIPID RAFTS”
(zattere lipidiche)
Un sempre maggiore numero di prove sperimentali
suggerisce che la membrana plasmatica contenga
“rafts lipidici” arricchiti in sfingolipidi, colesterolo ed
alcune proteine di membrana
Rafts lipidici (2)
La maggior parte delle molecole lipidiche nelle membrane cellulari
sono disposte in modo casuale nel monostrato lipidico in cui
risiedono.
Le forze di van der Waals di attrazione fra le code di acidi grassi
vicini non sono sufficientemente selettive da tenere insieme
gruppi di molecole di questo tipo.
Tuttavia, per alcune molecole lipidiche, come gli sfingolipidi, che
tendono ad avere catene di acidi grassi lunghe e sature, le forze di
attrazione possono essere sufficientemente forti da trattenere
transitoriamente molecole adiacenti vicine formando piccoli
microdomini.
Tali microdomini - “rafts” lipidici - possono essere considerati come
fasi di separazione transitorie nel doppio strato lipidico in cui si
concentrano gli sfingolipidi.
Rafts lipidici (3)
Si pensa che la membrana plasmatica delle cellule animali
contenga molti di questi “rafts” lipidici (~70 nm di diametro),
che sono ricchi sia di sfingolipidi che di colesterolo.
Dato che le catene di idrocarburi dei lipidi ivi concentrati
sono più lunghe e più dritte delle catene di acidi grassi della
maggior parte dei lipidi di membrana, i “rafts” sono più
spessi delle altre zone del “bilayer” e sono meglio in grado di
accomodare alcune proteine di membrana, che tendono
quindi ad accumularsi in quelle regioni.
In questo modo, si pensa che i “rafts” lipidici organizzino tali
proteine – sia concentrandole per il trasporto in piccole
vescicole, sia permettendo alle proteine di funzionare in
modo integrato - come fanno quando convertono segnali
extracellulari in segnali intracellulari.
Rafts lipidici (4)
Per la maggior parte, le molecole lipidiche in un monostrato si
muovono in torno indipendentemente da quelle dell’altro
monostrato.
Tuttavia, nei “rafts” lipidici, le lunghe catene idrocarburiche
degli sfingolipidi di un monostrato interagiscono con quelle
dell’altro monostrato.
Perciò, i due monostrati di un “raft” lipidico interagiscono
mediante le loro code lipidiche.
Simons K, Toomre D. Lipid rafts and signal transduction. Nat Rev Mol Cell Biol. 2000 Oct;1(1):31-9.
Review. Erratum in: Nat Rev Mol Cell Biol 2001 Mar;2(3):216.
Rafts lipidici (5)
I rafts lipidici pottrebbero mediare lo smistamento (“sorting”) di
glicosfingolipidi e proteine ancorate mediante GPI alla membrana
plasmatica apicale (Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Garland Pub;
4th edition (March 2002), pp. 589-590 pp. 763-764)
La membrana plasmatica apicale di molte cellule è enormemente arricchita di
glicosfingolipidi che aiutano a proteggere questa superficie esposta dal danno
ad esempio provocato dagli enzimi digestivi e pH acido in siti come lo stomaco
o il lume dell’intestino.
Anche proteine della membrana plasmatica che sono legate al bilayer lipidico
da un ancora di glicosilfosfatidilinositolo (GPI), si trovano esclusivamente
nella membrana plasmatica apicale. Se sui usano tecniche di DNA
ricombinante per legare un’àncora di GPI ad una proteina che normalmente
sarebbe consegnata alla superficie basolaterale, la proteine viene invece
consegnata alla membrana apicale.
Rafts lipidici (6)
Si ritiene che le proteine con àncora di GPI vengano dirette
alla membrana apicale perché sono associate ai
glicosfingolipidi nei “rafts” lipidici che si formano nella
membrana della rete trans del Golgi. Anche le proteine di
membrana con domini trans-membrana insolitamente lunghi
si accumulano nei “rafts”. Inoltre, i “rafts” preferenzialmente
contengono proteine GPI-ancorate e alcune proteine che
legano carboidrati (lectine) che possono aiutare a stabilizzare
le membrane. Una volta che hanno selezionato il loro carico
caratteristico di molecole, i rafts gemmano dalla rete trans del
Golgi in vescicole di trasporto destinate alla membrana
plasmatica apicale.
Una cellula polarizzata
Modello di “rafts” lipidici nella rete trans del Golgi. Si pensa che gli glicosfingolipidi e il
colesterolo formino “rafts” nel “bilayer lipidico”. Proteine di membrana con segmenti
trans-membrana sufficientemente lunghi si distribuiscono preferenzialmente nei “rafts”
lipidi e quindi vengono smistate in vescicole di trasporto. Questi “rafts” vengono in
seguito inglobati in vescicole di trasporto che li trasportano al dominio apicale della
membrana plasmatica. Proteine che legano i carboidrati (lectine) nel lume della rete
trans- del Golgi possono aiutare a stabilizzare i “rafts”, come illustrato.
Trasporto dall’ apparato di Golgi.
Le proteine sono smistate nella
rete trans Golgi e trasportate in
vescicole alle loro destinazioni
finali. In assenza di segnali di
indirizzamento specifici, le
proteine sono trasportate alla
membrana plasmatica mediante
secrezione costitutiva. In
alternativa, le proteine possono
essere spostate dalla via di
secrezione costitutiva e marcate
per essere indirizzate ad altre
destinazioni, come ai lisosomi
oppure alla secrezione regolata
dalle cellule.
Trasporto alla membrana plasmatica della
cellule polarizzate. Le membrane
plasmatiche delle cellule epiteliali
polarizzate sono divise in domini apicali e
basolaterali. In questo esempio (epitelio
intestinale), la superficie apicale della
cellula si affaccia sul lume dell’intestino, le
superficie laterali sono in contatto con le
cellule vicine, e la superficie basale poggia
su uno strato di matrice extracellulare (la
lamina basale). La membrana apicale è
caratterizzate dalla presenza di microvilli,
che facilitano l’assorbimento dei nutrienti
aumentando l’area superficiale di scambio.
Proteine specifiche vengono indirizzate sia
alle membrane apicale che basolaterali
nella rete trans Golgi. Le giunzioni
occludenti (“Tight junctions”) fra cellule
vicine mantengono l’identità delle
membrane apicale e basolaterali
impedendo la diffusione di proteine fra
questi domini.
Rafts
GLICOLIPIDI E TRASDUZIONE DEL
SEGNALE
Processi di trasduzione di segnale
che coinvolgono i rafts
Simons K, Toomre D. Lipid rafts and signal transduction. Nat Rev Mol Cell Biol. 2000 Oct;1(1):31-9.
Taïeb N, Yahi N, Fantini J. Rafts and related glycosphingolipid-enriched microdomains in the intestinal epithelium: bacterial targets linked to
nutrient absorption. Adv Drug Deliv Rev. 2004 Apr 19;56(6):779-94.
Rafts lipidici e trasduzione dei segnali (a)
La specificità e fedeltà della trasduzione dei segnali sono
essenziali per che le cellule rispondano efficacemente a
modificazioni nel loro microambiente.
Ciò si ottiene in parte mediante localizzazione differenziale
delle proteine che partecipano alle vie di segnalazione.
Nella membrana plasmatica, una delle possibili modalità di
compartimentazione utilizza i rafts lipidici.
http://en.wikipedia.org/wiki/Lipid_raft
Rafts lipidici e trasduzione dei segnali (b)
I piccolo rafts lipidici possono formare piattaforme di
concentrazione dopo l’attivazione dei singoli recettori
mediante legame con i ligandi.
Se l’attivazione dei recettori si svolge in un raft lipidico il
complesso di segnalamento è protetto da enzimi non presenti
nei rafts come le fosfatasi di membrana.
Complessivamente, il legame nei rafts recluta proteine ad un
nuovo microambiente in modo che lo stato fosforilativo possa
essere modificato da chinasi e fosfatasi locali per originare un
segnalamento a valle.
Rafts lipidici e trasduzione dei segnali (c)
Segnalamento associato a rafts lipidici:
da immunoglobuline E
da B cell antigen receptor
da “T cell antigen receptor”
da EGF receptor
da insulin receptor
ecc.
GLICOLIPIDI E TRASDUZIONE DI SEGNALE
Kohji Kasahara (Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science)
Hakomori et al. hanno dimostrato che i glicosfingolipidi (GSLs) sono
modulatori della trasduzione di segnale.
L’aggregazione dinamica di GSLs e colesterolo sembra dare origine a
microdomini nell’ambito del bilayer lipidico e l’associazione di una
gran varietà di molecole di segnalamento con questo dominio.
I GSLs sono relativamente ricchi di acidi grassi con catene aciliche
sature, che permettono uno stretto impachettamento e
conferiscono temperature di fusione alte. Viceversa, i fosfolipidi
derivati dal glicerolo sono relativamente ricchi di acidi grassi con
catene aciliche cis-insature (stutture a gomito), che impediscono
l’impachetamento stretto, e conferiscono temeprature di fusione
basse.
Proteine ancorate tramite GPI, proteine acilate (con coda di acido grasso)
come la famiglia src delle tirosina chinasi e le proteine trimerica G, sono
asssociate ai microdomini di GSLs.
Le proteine ancorate a GPI hanno di solito catene aciliche sature che
probabilmente si inseriscono preferenzialmente nei microdomini GSLs. La
famiglia Src delle proteina chinasi vengono modificate da lipidi a catena
satura (palmitoilazione e miristilazione) che probabilmente si inseriscono
preferenzialmente nei microdomini ricchi in GSLs.
Il cross-linking mediato da anticorpi (o ligandi) delle proteine GPIancorate induce l’attivazione della famiglia delle src-chinasi e un
transiente aumento della fosforilazione a livello della tirosina di diversi
substrati (Fig. 2a). Anche il cross-linking degli GSLs mediato da anticorpi
induce l’attivazione della famiglia src delle proteina chinasi e un transitorio
aumento di fosforilazione della tirosina (Fig.2b).
Ciò dimostra che il cross-linking dei GSLs mediato da anticorpi può
simulare il segnalamento mediato da proteine GPI-ancorate. Anticorpi
contro le proteine GPI-ancorate fanno immunoprecipitare la famiglia
delle src-chinasi, e anticorpi contro i GSL co-immunoprecipitano le srcchinasi e le proteine GPI-ancorate. Inoltre, la rimozione enzimatica della
frazione di carboidrati dei GSLs della superficie cellulare ostacola
l’attivazione della famiglia delle src-chinasi mediante anticorpo-mediato
cross-linking delle proteine GPI-ancorate. Queste osservazioni
suggeriscono che i GSLs sono coinvolti nel signalamento mediato da
proteine GPI-ancorate.
Nonostante non ci sia ancora accordo sul fatto che le proteine GPIancorate si associno stazionariamente ai microdomini GSLs, si pensa che
il cross-linking mediato da anticorpi delle proteine GPI-ancorate induca
la traslocazione verso i microdomini GSL o stabilizzino la loro
associazione con i microdomini GSL.
I microdomini GSL (“rafts”) sono coinvolti nel segnalamento
mediato da immunorecettori e recettori dei fattori di crescita.
Un’attivazione efficiente delle cellule T richiede un segnale da
un “T-cell antigen receptor” e un secondo segnale da una
molecola co-stimolatoria. La co-stimolazione porta al
reclutamento di microdomini GSL verso il sito di contatto
cellula-cellula fra la cellula T e la cellula che presenta
l’antigene. La concentrazione di chinasi della famiglia src e di
molecole “downstream”, e l’esclusione della tirosina fosfatasi
CD45, permette una forte e prolungata fosforilazione di diversi
substrati.
Inoltre, i recettore per l’”Epidermal Growth Factor, EGF” e
Ras sono presenti nei microdomini GSL e il trattamento con
EGF induce la traslocazione di Raf-1 e MAPKK chinasi dal
citosol ai microdomini GSL. Ciò suggerisce che i microdomini
GSL possono essere siti di inizio per la cascata delle MAP
chinasi.
Attivazione delle ERK MAP kinasi. La stimolazione dei recettori dei fattori
di crescita porta all’attivazione della piccola proteina che lega il GTP, Ras,
che interagisce con la proteina chinasi Raf. A sua volta Raf fosforila e attiva
MEK, una proteina chinasi a dopplice specificità che attiva ERK mediante
fosforilazione di residui sia di treonina che di tirosina (Thr-183 and Tyr185). La ERK quindi fosforila una gran varietà di proteine bersaglio nucleari
e citoplasmatiche.
ACILAZIONE DELLE PROTEINE G
Nelle cellule di Mammifero la
palmitoilazione, la
miristilazione e la prenilazione
mediano l’associazione delle
subunità della proteina G alla
membrana.
La mancanza di queste
modificazioni porta alla
solubilizzazione delle proteine
(Wedegaertner at al., 1995).
http://lipidlibrary.aocs.org/lipids/protlip/index.htm
Covini, Dott 2013
In particolare…
La palmitoilazione ha un ruolo nell’indirizzare le
proteine G-alfa alla membrana, ed in particolare,
a specifici sub-domini (rafts).
(Huang et al.,1997)
Infatti la mancanza di palmitato causa una
errata localizzazione delle proteine G-alfa nelle
membrane intracellulari.
(Huang at al., 1999; Morales et al.,1999)
Covini, Dott 2013
Proteine «scaffold» (impalcatura) (1)
Sono proteine che
avvicinano diverse altre
proteine in una via di
segnalamento e permettono
la loro interazione.
Reclutano effettori a valle
in una via ed aumentano la
specificità del segnale.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26813/figure/A2
769/?report=objectonly
Proteine «scaffold» (impalcatura) (3)
Funzioni delle proteine scaffold nel segnalamento cellulare. (A) In assenza
di una proteina scaffold, la diffusione libera permette alle chinasi e ai loro
substrati di interagire, portando ad una attivazione casuale e non-specifica dei
substrati e scarsa efficienza di segnalazione. (B): Il legame di una chinasi e dei
substrati ad una proteina scaffold (verde) facilita l’attivazione dei substrati e
permette l’incanallamento del segnale verso una cascata specifica. (C) La
proteina scaffold potrebbe orientare o attivare allostericamente le sue chinasi
associate, aumentando così l’efficacia di segnalazione. (D): L’interazione della
proteina scaffold con un adattatore locale (grigio scuro) restringe l’attivazione
della via di segnalazione a regioni subcellulari specifiche (grigio chiaro).
Dard N, Peter M. Scaffold proteins in MAP kinase signaling: more than simple passive activating platforms. Bioessays. 28:146-156,
2006.
Tipi di rafts
CAVEOLAE
CAVEOLAE (1)
Le caveolae sono rafts lipidici specializzati che svolgono
diverse funzioni di segnalamento.
Sono state identificate per prima mediante esame con
microscopia elettronica a metà degli anni 50 da due
ricercatori (Palade, 1953; Yamada, 1955), come
invaginazioni a forma di fiaschette di 50-100 nm della
membrana plasmatica:
Alberts, 3rd ed: Figura 13.48. Caveolae sulla membrana plasmatica di un fibroblasto umano.
(A) ME a trasmissione di un fibroblasto in sezione trasversale che mostra caveolae come
profonde invaginazioni della membrana plasmatica. (B) ME a scansione di una replica
“deep-etch”, che mostra numerose caveolae sul versante citoplasmatico della membrana
plasmatica. Il loro rivestimento sembra essere fatto da filamenti disposti concentricamente
che contengono la proteina transmembrana caveolina. Notare che le caveolae differiscono
sia in dimensioni che in struttura dai pozzetti rivestiti da clatrina, uno dei quali è visibile in
altro a destra di (B).
CAVEOLAE (2)
Le caveolae sono state osservate in una gran diversità di tipi
cellulari, in particolare nelle cellule endoteliali, ma non nei
tessuti neuronali.
Nelle caveolae sono particolarmente concentrate molte
proteine e lipidi (Tabella 1); tuttavia, la marcatura delle cellule
con un marcatore del dominio “Pleckstrin Homology, PH”
specifico per il PIP2 indica che questo lipide non è
concentrato nelle caveolae.
Il principale marcatore delle caveolae è la proteina caveolina.
CAVEOLAE (3)
Caveolae. I glicosfingolipidi, e altri lipidi con catene aciliche lunghe e dritte
sono indicati in arancione, i lipidi normali in giallo-verde. Le proteine
transmembrana caveoline sono in blu. "I rubini rossi" rappresentano enzimi e
recettori ancorati a GPI. Le sfere verdi sono ”Src-like kinases” palmitolate, e i
recettori transmembranosi grigio e arancione rappresentano recettori di
segnalamento associati alle caveolae.
http://www.bms.ed.ac.uk/research/others/smaciver/Cyto-Topics/caveolae.htm
http://www.glycoforum.gr.jp/science/word/glycolipid/GLA01E.html
CAVEOLE
Al microscopio elettronico :
Fiasche (50-100 nm) profondamente
invaginate
CAVEOLINE:
•
•
•
PM= 23 Kda
Struttura a forcina con :
N- e C-terminale citoplasmatico
Dominio di oligomerizzazione
Domino transmembrana
Interagiscono con il colesterolo
Funzioni:
•
•
•
POTOCITOSI (endocitosi mediata da recettori
per piccole molecole)
Modulano l’attività delle proteine G trimeriche
Coinvolti nelle vie di trasduzione del Ca++ e
dell’insulina
Robert G et al Current Opinion in Cell Biology, 1996
Le caveole giocano un ruolo nell’endocitosi?
Dal momento della loro scoperta, si imaginava che le caveolae
fossero siti di endocitosi, forse a causa della loro somiglianza con i
pozzetti rivestiti di clatrina nei momenti in cui esse si distaccano
dalla membrana plasmatica. Tuttavia, è stata recentemente fornita
evidenza che le caveolae sono domini statici fissi e NON sono
coinvolti nell’endocitosi (Thomsen et al., 2002).
Però è stato anche dimostrato in modo convincente che il virus
SV40 viene internalizzato a livello delle caveolae e che queste
strutture possono essere attivate dallo stato statico descritto da
(Thomsen et al, 2002) da segnali provenienti dal virus (Pelkmans et
al, 2002).
Caveolae e Oncogenesi
L’espressione della caveolina è stata correlata sia alla
trasformazione oncogenica che alla sua regressione:
La sotto-regolazione della caveolina ha provocato
trasformazione maligna che poteva essere rovesciata da
caveolina anti-senso (Galbiati et al, 1998)
La sovra-espressione della caveolina-1 ha abrogato la crescita
indipendente da ancoraggio (N.B. una caratteristica della
malignità) (Engelman et al, 1997).
L’espressione della caveolina ha inibito la crescita di cellule
mammarie maligne umane (Lee et al, 1998).
Le caveolae sono coinvolte
nell’infezione batterica?
Molti batteri che infettano i vertebrati hanno adottato una strategia
per illudere i sistemi immunitari dell’ospite invadendo le cellule.
L’adesione e captazione dei batteri sono processi molto complessi
che coinvolgono diverse proteine batteriche e un gran numero di
proteine dell’ospite (di segnalamento e del citoscheletro) fuorviate
dai batteri.
La nucleolina è stata identificata come recettore per EHEC E. coli
(enterohemorrhagic E. coli ) (Sinclair & O'Brien, 2002), ma non è
chiaro se la nucleolina sia associata alle caveolae. I batteri
potrebbero essere internalizzati mediante un meccanismo simile a
quello descritto per il virus SV40 (Pelkmans et al, 2002).
Caveolae neuronali
Mentre le cellule neuronali esprimono caveolina-1 e
caveolina-2, esse non formano caveolae morfologicamente
distinguibili. Invece, hanno microdomini ricchi di caveoline
associate alla striatina e ad altre proteine associate. Le
striatine sono concentrate nelle spine dendritiche (Bartoli et
al, 1998), d’accordo con l’opinione comune che le spine siano
regioni in cui si concentra l’attività di segnalamento.
Ierarchia
dell’eterogeneità
delle membrane
cellulari basate sui
rafts.
Lingwood D, Simons K. Lipid rafts as a membrane-organizing principle. Science. 2010 Jan 1;327(5961):46-50.
Lingwood D, Simons K. Lipid rafts as a membrane-organizing principle. Science. 2010 Jan 1;327(5961):46-50.