DIFFERENZE NELL’ESOFAGITE EOSINOFILA
DELL’ADULTO E DEL BAMBINO
Marcello Montagni
Scuola di specializzazione in Allergologia ed Immunologia Clinica
Università degli Studi di Parma
Esofagite eosinofila
PATOLOGIA INFIAMMATORIA CRONICA DELL’ESAFAGO, A
PATOGENESI IMMUNO-ALLERGICA, CARATTERIZZATA DA UNA
FLOGOSI EOSINOFILA ISOLATA DELL’ESOFAGO, ASSENTE NEGLI
ALTRI TRATTI DELL’APPARATO GASTRO-INTESTINALE
EPIDEMIOLOGIA
Prevalenza di circa 4.5-10.4/10.000 abitanti
Incidenza 1/10.000 abitanti/anno
Maschi : Femmine = 3:1
Può insorgere a qualsiasi età ed il tasso di incidenza è uguale sia negli adulti che
nei bambini. Nell’adulto la diagnosi è posta più frequentemente nella terzaquarta decade di vita.
Gastrointestinal eosinophilia: what is in a number ?
NO eos
< 15 eos/HPF
< 20 eos/HPF
< 50eos/HPF
cieco
Pediatr Dev Pathol 2006;9:210-8
La patogenesi dell’ EoE è associata con atopia
(50-80%)
Storia di: - oculorinite nel 40-75% dei casi
- asma bronchiale nel 14-70% dei casi
- dermatite atopica 4-60% dei casi
Positività ai test allergologici cutanei e sierologici per alimenti ed
inalanti (polisensibilizzazione)
Riferito miglioramento del quadro clinico dopo allontanamento
dell’allergene
Fattori genetici
Fattori ambientali
•SNP in Eotaxin-3 gene (+ 2496
T>G, rs 2302009)
Aeroallergeni ed alimenti
•The first genome-wide EoE
susceptibility locus at 5q22
(TSLP- gene)
•A genetic variant in the TSLP
receptor gene
•Deletion variant in the
filaggrin gene (2282del4)
•Genetic variants in the TGFB
gene
Allergy. 2012;67:477-90.
Genome Med. 2010;2:60.
Gastroenterology 1995
Ridolo E. et al Ann Allergy Asthma Immunol. 2011.
An etiological role for
aeroallergens and
eosinophils
in experimental esophagitis
Anil Mishra, Simon P. Hogan, Eric B. Brandt,
and Marc E. Rothenberg
J Clin Invest. 2001;107:83-90.
Epicutaneous Antigen Exposure
Primes for Experimental
Eosinophilic Esophagitis in Mice
Hiroko Saito Akei, Anil Mishra, Carine Blanchard,
and Marc E. Rothenberg
Gastroenterology. 2005 ;129:985-94
2009
“..More cases were diagnosed with EE during the months of April and May
than any other month (p < 0.001)..”
Am J Gastroenterol. 2009;104:828-33
Infiltrazione eosinofila presente
durante la stagione pollinica,
assente al di fuori della stagione
Pollen and eosinophilic esophagitis.
Fogg MJ, Ruchelli E, Sperjel MJ. J Allergy Clin Immunol. 2003; 112: 796-7.
Infiltrazione eosinofila può essere osservata
nella mucosa esofagea di pazienti con allergia
respiratoria durante il periodo dei sintomi
Eosinophil infiltration of the esophageal mucosa in
patients with pollen allergy during the season.
Onbasi K et al. Clin Exp Allergy. 2005 Nov;35(11):1423-31.
van Rhijn BD et al.
Simon D et al.
69% of the patients exhibited specific IgE
to cross-reactive allergens
Allergy. 2013;68:1475-81
Allergy. 2013 ;68:945-8.
Aspetti endoscopici
• Anelli multipli concentrici
• Fini o grossolani
• Fissi o transitori
• Simili ad una rete
• Diametro interno fisso e stretto
• Scarsa espansione all’insufflazione d’aria
• Stenosi prossimali e/o distali o anelli
• Essudato biancastro di diametro di 1-2 mm
che non può essere lavato via
• Chiazze punteggiate
• Vesciche
• Granulomi
• Perdita del disegno vascolare
• Linee verticali a livello della mucosa
• Mucosa esofagea fragile, non elastica
• Mucosa con abrasioni e lacerazioni
Esofago corrugato
Esofago di piccolo calibro
Papule o essudati
Solchi lineari
Increspamento della mucosa
- Nessun aspetto è patognomonico
- Nel 30% dei casi l’esofago è macroscopicamente normale
Allungamento
delle papille
Microascessi
>15 eos per hpf
Scollamento
strati
superficiali
necrotici con
Eo
microascessi
Edema intracellulare e
degranulazione
eosinofila
EoE vs GERD
Diagnosi di EoE: mancata risposta istologica a 6-8 settimane di
trattamento con inibitori di pompa protonica (o pHmetria normale)
J Allergy Clin Immunol. 2004;113:11-28
Terapia
- TRATTAMENTO DIETETICO
- TRATTAMENTO FARMACOLOGICO
- TRATTAMENTO ENDOSCOPICO
(dilatazione esofagea)
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO
CORTICOSTEROIDI TOPICI:
Fluticasone
No distanziatore
No cibi o bibite per almeno 30 min
Budesonide
CORTICOSTEROIDI SISTEMICI:
Nei casi più severi (grave disfagia, stenosi,
perdita di peso, ospedalizzazione ecc.)
Eosinophilic esophagitis: Updated consensus recommendations
for children and adults.
J Allergy Clin Immunol. 2011
Mepolizumab (anti-IL5): riduzione dell’eosinofilia tessutale ma scarsa risposta clinica
Anti-interleukin-5 antibody treatment (mepolizumab) in active eosinophilic oesophagitis: a randomised, placebo-controlled, double-blind trial.
Straumann A et al. Gut 2010
Omalizumab: nessun effetto su sintomi ed eosinofilia tessutale
Eosinophilic esophagitis in adults is associated with IgG4 and not mediated by IgE. Clayton F et al. Gastroenterology. 2014
Anti-IL13: riduzione dell’eosinofilia tessutale del 60%
Intravenous anti-IL-13 mAb QAX576 for the treatment of eosinophilic esophagitis. Rothenberg ME et al. JACI 2015
Trattamento dietetico
Eliminazione di allergeni alimentari
Eliminazione di alimenti
specifici
• Basati su test allergologici
(SPT + ATP) e storia clinica
• Scarsa correlazione con i
livelli di IgE specifiche e con
i soli risultati di SPT
SFED
(latte e prodotti caseari,
uova, frumento, soia,
arachidi, pesce/crostacei)
•Senza l’esecuzione di test
allergologici
J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014 ;58:107-18.
J Allergy Clin Immunol. 2011 Jul;128:3-20.e6
“Elemental diet”
sostituzione di tutti i cibi
solidi con una miscela di
elementi
nutrizionalmente
completi, con fonti
proteiche interamente
composte da aminoacidi
sintetici
Caso Clinico 1: EoE nel paziente adulto
Luca, 28 anni
VISITA ALLERGOLOGICA:
Dall’età di 8 anni oculorinite stagionale in primavera
ITS sublinguale per graminacee con beneficio (sospesa da 5 anni)
Quest’anno peggioramento dei sintomi stagionali: rinite moderato-severa
persistente, tosse secca, ma non dispnea ne respiro sibilante. Terapia con antiH1.
SPT positivi per pollini di graminacee e cipresso ed acari della polvere
sIgE positive per Phl p1, Phl p5, Der p1 e Der p2
Da diversi anni epigastralgia poco responsiva al PPI, disfagia ed episodi di
bolo alimentare, sintomatico soprattutto durante la primavera
Nel 2007 studio della deglutizione + esofagografia: negativa
Eco addome (2014): nella norma
EGDS: esofago con mucosa di aspetto apparentemente regolare ma
rivestita da essudazione biancastra con minute formazioni
Biopsie dell’esofago inferiore (A), medio (B) e prossimale (C)
ISTOLOGICO: A,C) mucosa esofagea con marcata flogosi erosiva ed ulcerativa costituita
quasi completamente da granulociti eosinofili
B) Mucosa esofagea con lieve acantosi, edema e granulociti eosinofili intraepiteliali
Esami ematochimici: non eosinofilia periferica, ECP: 35.5 μg/L, negativa la ricerca di
parassiti nelle feci.
Skin prick test e sIgE per alimenti: negativi
Terapia prescritta esomeprazolo 40 mg, Ranitidina e alginato…con scarso beneficio
EGDS dopo terapia con PPI: a livello dell’esofago terminale cardias
continente con mucosa sovracardiale normoirrorata, a livello dell’esofago
medio presenza di elementi biancastri e aspetto trachealizzato
Esofago
trachealizzato
Essudati bianchi
Istologico esofago medio e inferiore: frustoli di mucosa nei quali si apprezza
esocitosi eosinofila (>20 eos per HPF)
Inizia Fluticasone deglutito 500 mcg due volte die
per 8 settimane
Visita gastroenterologica di controllo: paziente asintomatico
EGDS:
“... Netta riduzione dell’aspetto trachealizzato..
mucosa esofagea normoirrorata a tutti i livelli senza
segni macroscopici indicativi di esofagite eosinofila…”
Istologico esofago medio e inferiore: “ ... ≤ 6 eosinofili/HPF…”
ECP: 7.2 μg/L
Inizia ITS sottocute per graminacee
Caso Clinico 2: EoE nel paziente adulto
Marco, 47 anni
Anamnesi familiare: negativa per atopia
Anamnesi remota: negativa per atopia
VISITA GASTROENTEROLOGICA:
Da due anni sensazione di bolo esofageo immediatamente postprandiale, disfagia, non vomito, non sintomi di reflusso
EGDS: esofago con presenza di rings transitori con aspetto
felinizzato, alcune papule biancastre di 2-3 mm. Eseguite biopsie in
esofago medio…
Istologico esofago medio: lembi di epitelio pavimentoso esofageo con diffusa
infiltrazione granulocitaria eosinofila (non riportato conteggio degli eos/campo)
EGDS dopo terapia con PPI: sovrapponibile a precedente, esofagopatia
compatibile con la nota esofagite eosinofila
Istologico esofago medio ed inferiore: mucosa squamocellulare con spiccata
esocitosi eosinofila (33 eos/HPF) talora con formazione di microascessi ed
erosioni superficiali dell’epitelio
Emocromo: nella norma
IgE totali: 75 IU/mL
ECP: 23.0 µg/L
Skin prick test e sIgE per allergeni inalanti: negativi
Skin prick test e sIgE per alimenti: negativi
Inizia Fluticasone deglutito 500 mcg due volte die
per 8 settimane
Controllo dopo 4 mesi di terapia:
Sintomi migliorati in corso di steroide topico, ma ripresi poco
dopo la sospensione con ricomparsa della disfagia per alimenti
solidi
Riprende Fluticasone deglutito 500 mcg due volte
die per altre 4 settimane associato a dieta di
eliminazione (SFED)
Dopo 4 settimane reintrodotti uno alla volta tutti gli alimenti…ma
ricomparsa dei sintomi alla reintroduzione nella dieta del grano.
Attualmente in remissione clinica con tale regime dietetico, ECP
normalizzata…tra 10 giorni controllo endoscopico e istologico
Caso clinico 3: EoE nel paziente pediatrico
Martina, 11 anni
Anamnesi familiare: madre con rinite allergica, padre con esofago
di Barret
Dermatite atopica
Da circa 4-5 mesi dolore epigastrico post-prandiale, rigurgiti acidi
e tosse stizzosa
EGDS: mucosa sovracardiale iperemica con numerose membrane
biancastre ed aspetto ‘a roullaux’
Istologico esofago medio e inferiore: quattro frustoli di mucosa con spiccata
esocitosi eosinofila (>30 eos per HPF)
EGDS dopo terapia con PPI: a livello dell’esofago terminale mucosa
sovracardiale iperemica con presenza di alcuni elementi biancastri;
esofago medio di aspetto trachealizzato
Eosinofilia periferica: 1000 eos/uL (8.8%)
IgE totali: 2060 IU/mL
ECP: 52.8 µg/L
Triptasi: 2.0 µg/L
Skin prick test e sIgE per allergeni inalanti: negativi
Skin prick test per alimenti: positivi per latte ed uovo
sIgE: positività per Gal d3 (Ovotransferrina) e per Bos d5 (Betalattoglobulina) e Bos d4 (Lattoalbumina)
Inizia Fluticasone deglutito 250 mcg due volte die e
dieta priva di latte e uovo
Controllo dopo 3 mesi di terapia:
Sintomi nettamente migliorati, ma saltuari episodi di epigastralgia
(riferita però non completa adesione al regime dietetico con
assunzione di latticini)
ECP: 24.2 µg/l, emocromo: non eosinofilia
Sospende Fluticasone e prosegue con dieta priva di latte e uovo
crudo
Controllo dopo 4 mesi :
Sintomi completamente risolti
ECP: 8.7 µg/l
EGDS: mucosa esofagea normoirrorata a tutti i livelli , decisa
riduzione dell’aspeto trachealizzato precedentemente descritto
Istologico esofago medio e inferiore: mucosa esofagea con reperti nei limiti
della norma variabilità morfologica
Dig Dis 2014;32:89–92
Manifestazioni cliniche
• Sintomi da RGE (rigurgito)
• Rifiuto del cibo
• Deficit di accrescimento
• Nausea, vomito
• Dolore addominale
• Rigurgito e pirosi
• Disfagia per cibi solidi
• Bolo esofageo
• Dolore toracico
Coping mechanisms
Dysphagia and feeding dysfunction
avoiding highly textured foods, such as meats, and bulky foods, such as bagels; cutting food in small pieces; lubricating foods before
eating with liquids or butter; extensive chewing of foods; washing food down with liquids; prolongation of mealtimes
Chest pain
avoiding foods or liquids that exacerbate pain, such as highly textured or bulky foods, alcohol, or acidic drinks
Food impaction
drinking liquid to wash food down, raising hands above head, jumping up and down, waiting for food to dissolve or to pass into stomach
Manifestazioni cliniche
Curr Opin Pediatr. 2005;17:690-4.
Quadri endoscopici
Distinct Features in the Clinical Presentations of Eosinophilic Esophagitis in
Children and Adults
Eosinofilia periferica più frequente nel bambino che nell’adulto (20% vs. 9%, P<.001)
Gastroenterology 2005; 128S2:A7
Sensibilizzazioni ad aeroallergeni ed alimenti
Dichotomy of food and inhalant allergen sensitization in eosinophilic esophagitis.
Allergy. 2007 ;62:1257-60.
Comparison of atopic features between children and adults with eosinophilic
esophagitis.
50 children (aged 2-18 years) and 50 adults (aged 21-75 years)
When compared with adults, a higher percentage of children had a history of
asthma (52% versus 24%; p < 0.05)
There was no statistically significant difference between adults and children
regarding history of allergic rhinitis, atopic dermatitis, immunoglobulin Emediated food allergy, and family history of atopy
Allergy Asthma Proc. 2014 ;35:409-14.
The use of skin prick tests and patch tests to
identify causative foods in eosinophilic
esophagitis.
Elimination Diet Effectively Treats Eosinophilic
Esophagitis in Adults; Food Reintroduction
Identifies Causative Factors.
Spergel JM et al.
Gonsalves N et al.
 Risoluzione dei sintomi nel 69% dei casi
 Riduzione dell’eosinofilia esofagea da
55.8±24.6 a 8.4±8.4 eosinofili/HPF
J Allergy Clin Immunol. 2002;109:363-8
Skin-prick testing predicted only 13%
of foods associated with EoE!
Gastroenterology. 2012 ;142:1451-9
SFED
Identification of specific foods responsible for
inflammation in children with eosinophilic
esophagitis successfully treated with empiric
elimination diet.
Kagalwalla AF et al.
J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;53:145-9
Empiric 6-food elimination diet induced and
maintained prolonged remission in patients with
adult eosinophilic esophagitis: a prospective study
on the food cause of the disease.
Lucendo AJ et al.
J Allergy Clin Immunol. 2013 ;131:797-804
Emerging concepts of dietary therapy for pediatric and
adult eosinophilic esophagitis
Davis BP, Rothenberg ME.
Expert Rev Clin Immunol. 2013;9:285-7.
Trattamento dietetico
Eliminazione di allergeni alimentari
Eliminazione di alimenti
specifici
• Basati su test allergologici
(SPT + ATP) e storia clinica
• Scarsa correlazione con i
livelli di IgE specifiche e con
i soli risultati di SPT
Efficace nel bambino
SFED
(latte e prodotti caseari,
uova, frumento, soia,
arachidi, pesce/crostacei)
•Senza l’esecuzione di test
allergologici
“Elemental diet”
sostituzione di tutti i cibi
solidi con una miscela di
elementi
nutrizionalmente
completi, con fonti
proteiche interamente
composte da aminoacidi
sintetici
Efficaci nel bambino e nell’adulto
J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014 ;58:107-18.
J Allergy Clin Immunol. 2011 Jul;128:3-20.e6
Pediatric and adult eosinophilic esophagitis: similarities and differences.
Straumann A
Allergy. 2012;67:477-90.
GASTROINTESTINAL ENDOSCOPY 2014
LE DIFFERENZE SONO DA IMPUTARSI
ALLA STORIA NATURALE DELLA
MALATTIA?
GASTROENTEROLOGY 2013
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