Tenth International Symposium
HEART FAILURE & Co.
CARDIOLOGY SCIENCE UPDATE
FEMALE DOCTORS SPEAKING
ON FEMALE DISEASES
Milano
9 - 10 aprile 2010
500,000
450,000
400,000
350,000
Deaths 300,000
250,000
200,000
150,000
100,000
50,000
0
Alzheimer
CLRD
Cancer
All Other CVD
Stroke
Heart Disease
All Ages
<85
85+
AHA report; (United States: 2006). Source: NCHS and NHLBI.
Modificato da Regitz-Zagrosek V., Nature Rev Drug Discov 2006
Sintomi e caratteristiche
Differenze F vs M
Sintomi di infarto miocardico e angina
“Angina tipica” meno frequente nelle
donne; + spesso nausea, vomito
Sensibilità e specificità di ECG sotto sforzo Minore nelle donne
 Mortalità post-AMI
Maggiore nelle donne
Complicazioni (sanguinamento PCA,
trombolisi)
Maggiore nelle donne
Complicanze post-CABG
Maggiore nelle donne
Cardiomiopatie
F<M (HCM); cardiopatia da stress
(Tako-tsubo) più frequente nella donna
Cardiopatia e/o coronaropatia diabetica
Maggior rischio nelle donne
Ipertrofia ventricolare sinistra
Più tardiva ma con rischi maggiori
nella donna
Funzione ventricolare nella HF
Minore disfunzione sistolica,
maggiore diastolica nelle donne
ECG e aritmie
QT più lungo, maggiore incidenza di
LQTS, TdP e tachicardia nelle donne
 Nelle donne la funzione sistolica è meglio preservata (da
qui la prevalenza relativamente maggiore di insufficienza
diastolica).
 Questa differenza potrebbe essere attribuita a una
maggiore protezione nella donna nei confronti di quei
meccanismi molecolari e cellulari che portano ad apoptosi,
ipertrofia e fibrosi, e quindi a scompenso.
 Possono portare a una sottovalutazione della
malattia e/o terapia inadeguata
 Possono comportare rischi diversi (ad esempio di
aritmie per interazioni farmacologiche)
Modello
Intervento
Fenotipo
F vs M
Ratto SD
Banding aorta (TAC) LVH
F<M
Ratto SD
Legatura coronarica
(acuto)
Infarto miocardico,
dimensione
F <M
Ratto SD
Legatura coronarica
(cronico)
Rimodellamento postinfarto
Meglio in F
SHR
Nessun trattamento
o AngII
Ipertensione
F<M
SHR
ACE-I o ARB
Regressione di LVH
F<M
Ratto STZ
Diabete tipo 1
Disfunzione ventricolare
Rimodellamento
elettrofisiologico
F<M
Topo KO
ERβ -/- + TAC
LVH
Rimodellamento
Aumentata nelle F -/Uguale nei M
Topo KO
ERα -/- + infarto
Danno da ischemia/riperf.
Aumentato nei M -/-
Modificato da Regitz-Zagrosek V., Nature Rev Drug Discov 2006
• Modulazione positiva della produzione di NO: azione antiipertrofica, anti-apoptotica e vasodilatante
• Funzione vascolare: minore espressione di proteine di
adesione e VEGF
• Espressione genica a livello cardiomiocitario: ANP,
connexine (Cx), matrice extracellulare, ecc.
• Signaling cardiomiocitario correlato alla crescita e
metabolismo cellulare: modulazione di PI3K e AKT
• Modulazione di canali ionici e dell’omeostasi del calcio e
recettori beta adrenergici
• Modulazione del RAAS e dell’endotelina
• Modulazione positiva della produzione di NO: azione
anti-ipertrofica, anti-apoptotica e vasodilatante
• Funzione vascolare: minore espressione di proteine di
adesione e VEGF
• Espressione genica a livello cardiomiocitario: ANP,
connexine (Cx), matrice extracellulare, ecc.
• Signaling cardiomiocitario correlato alla crescita e
metabolismo cellulare: modulazione di PI3K e AKT
• Modulazione neuroumorale (RAAS, endotelina, NE)
• Modulazione di canali ionici e dell’omeostasi del calcio e
recettori beta adrenergici
Furukawa T, Kurokawa J. Pharmacol Ther. 2007 Jul;115(1):106-15.
1. Gli estrogeni aumentano la sintesi di NO attivando la eNOS
(endothelial NO synthase) senza modificarne l’espressione.
2. Questo effetto è mediato soprattutto da ERα localizzati nel
plasmalemma di cellule endoteliali in speciali invaginazioni
(caveolae)
3. I recettori ER legati all’ormone attivano la tirosin kinasi nonrecettoriale SRC, la subunità regolatoria di PI3K, promuovendo
l’attivazione di PI3K e AKT, con attivazione di eNOS
4. Infine, i recettori ER membranari stimolano eNOS attraverso
l’attivazione di proteine G.
5. NO esercita azione anti-ipertrofica e anti-apoptotica e
modula i livelli di calcio intracellulare ed EC coupling
• Modulazione positiva della produzione di NO: azione antiipertrofica, anti-apoptotica e vasodilatante
• Funzione vascolare: minore espressione di proteine di
adesione e VEGF
• Espressione genica a livello cardiomiocitario: ANP,
connexine (Cx), matrice extracellulare, ecc.
• Signaling cardiomiocitario correlato alla crescita e
metabolismo cellulare: modulazione di PI3K e AKT
• Modulazione neuroumorale (RAAS, endotelina, NE)
• Modulazione di canali ionici e dell’omeostasi del calcio e
recettori beta adrenergici
La protezione CV nelle donne in premenopausa sembra associata all’inibizione
del RAAS da parte degli estrogeni. Gli
Male
estrogeni endogeni (non quelli esogeni)
inibiscono la sintesi di angiotensinogeno
nel fegato e l’espressione dei recettori AT1
nel miocardio, mentre l’espressione di AT2
Female
sembra aumentata nel cuore e nel rene.
Gli estrogeni esogeni agiscono in maniera
diversa e possono indurre, anziché inibire,
la sintesi epatica di angiotensinogeno.
Shimoni et al., Am J Physiol 287: H311-H319, 2004;
Il trasportatore delle catecolamine
(NorEpinephrine Transporter o NET) è meno
attivo nel genere femminile.
La sovrastimolazione adrenergica è stata
associata alla cardiopatia di Tako-tsubo (TTC)
che ha una netta prevalenza nel genere
femminile.
La diminuzione degli estrogeni nella
menopausa potrebbe quindi predisporre, tra
l’altro, a TTC.
Tra le varie azioni di NO, c’è anche un effetto
antiadrenergico (mediato soprattutto dalla
nNOS miocitaria) che limita gli effetti della
beta-stimolazione.
• Modulazione positiva della produzione di NO: azione antiipertrofica, anti-apoptotica e vasodilatante
• Funzione vascolare: minore espressione di proteine di
adesione e VEGF
• Espressione genica a livello cardiomiocitario: ANP,
connexine (Cx), matrice extracellulare, ecc.
• Signaling cardiomiocitario correlato alla crescita e
metabolismo cellulare: modulazione di PI3K e AKT
• Modulazione neuroumorale (RAAS, endotelina, NE)
• Modulazione di canali ionici e dell’omeostasi del calcio e
recettori beta adrenergici
depolarization
ATPase Ca NCX Ca
Na
ICaL
RyR2
Efflux
Calstabin2
CICR
SERCA2
SR Ca2+
store
Ca2+ reuptake
PLN
T-tubule
Ca2+ release
Contraction
Nediani , Borchi, Raimondi & Cerbai , ARS 2010
Relaxation
L’elettrogenesi cardiaca differisce nei due sessi.
Le donne hanno :
•
una frequenza cardiaca a riposo più alta
•
maggiore heart-rate variability
•
QTc più lungo
•
prolungamento di QTc maggiore alle basse frequenze
•
maggiore suscettibilità a TdP
= 17-β estradiol





Rathore et al., N Engl J Med. 2002;347(18):1403
La terapia con digossina è
associata ad un aumentato rischio
nella donna – ma non nell’uomo –
con HF o disfunzione ventricolare.
La maggiore suscettibilità può
essere dovuta a differenze
farmacocinetiche ( conc.
plasmatica di farmaco libero, 
binding muscolo scheletrico)
Wing et al., N Engl J Med. 2003;348:583
Luzier et al., Clin Pharmacol Ther. 1999; 66:594
S-metoprololo
R-metoprololo
I risultati dei grandi trial clinici (MERIT,
CIBIS II, COPERNICUS) hanno portato
a risultati inconcludenti nelle donne
perché poco rappresentate nella coorte
dei pazienti.
Differenze di genere nella
farmacocinetica possono esporre a
concentrazioni plasmatiche più elevate.
Toner et al., Br J Clin Pharmacol 1984;18:449–52
I diuretici sono in generale più
usati nelle donne, anche se
possono dare eventi avversi più
frequenti. Ad esempio,
iponatremia e ipopotassemia
sono più probabili nelle donne, e
associate a effetti collaterali più
gravi (LQTS e aritmie).
Mutazioni a carico di
canali ionici causano
la LQT syndrome.
LQT1 e LQT2 sono
dovute a mutazioni dei
canali di potassio IKs
e IKr, rispettivamente;
LQT3 del canale del
sodio. LQT1 e LQT2
sono più gravi.
Genotipo/
Frequenza
LQT1 +++
LQT4 LQT2 ++
LQT6 LQT3 +
Trasmissione
Cromosoma-Gene
Proteinasubunità
Meccanismo
IKs –
IKs -
IKr -
IKr -
INa -
Diminuita corrente di K
Autosomica
dominante
11-KVLQT1 (KCNQ1)
21-minK (KCNE1)
7-HERG (KCNH2)
21-MiRP1 (KCNE2)
3-SNC5A
4-ANKB
17-KCNJ2
Ankyrin-β
IK1
Autosomica
recessiva
11-KvLQT1
21-minK
IKs -
IKs -
Diminuita corrente di K
Acquired
(drug-induced)
HERG
IKr
Diminuita corrente di K
LQT5 +/LQT7 JLN1
JLN2
+
Diminuita corrente di K
Aumentata corrente di
Na
Diminuita corrente di K
K+
K+
Na+
Na+
Zareba et al., JACC 2003; 42:103-109
I pazienti LQT1 e LQT2 hanno maggior
rischio di eventi. Nell’infanzia, il rischio di
eventi cardiaci è maggiore nei maschi
LQT1 rispetto alle femmine LQT1, simile
per pazienti LQT2 e LQT3.
Zareba et al., JACC 2003; 42:103-109
Negli adulti, le donne LQT1 e LQT2
hanno maggior rischio di eventi cardiaci
degli uomini, nei quali il testosterone
contribuisce ad accorciare QT. Non
esistono differenze di genere per LQT3.
•
minor peso corporeo e rapporto muscolo/grasso
•
minore attività di alcuni citocromi P450 (CYP1A, CYP2E1)
•
minor attività della glicoproteina P
•
minore attività degli enzimi di fase 2 glucurono- e solfo-trasferasi
•
maggiore attività di CYP2D6 e CYP3A (incerto)
= 17-β estradiol
= HF
Farmaci (ad es., sotalolo)
Diuretici (ipokalemia)







Congenita
Acquisita
Genere femminile
HF: ridotta riserva
di ripolarizzazione
Prolungamento del QT
Effetto del farmaco
su HERG
Farmaci che prolungano QT
Antiaritmici di Classe I e III (amiodarone, sotalolo, chinidina,
procainamide, etc.)
Fenotiazine (haloperidolo, clorpromazina, ..)
Antidepressivi Triciclici (imipramina, nortriptilina, ..)
Antiistaminici Non-sedativi (terfenadina, astemizolo)
Macrolidi (eritromicina, azithomicina,..)
Procinetici (cisapride)
Stimolanti
Agonisti Adrenergici
Metilxantine
Anti-asmatici
Droghe d’abuso (cocaina, ecc.)
È necessario un approccio integrato
• fisiopatologico
• cellulare e molecolare
• farmacologico
• clinico
per comprendere l’entità e la rilevanza delle
differenze di genere nell’ottimizzazione e
personalizzazione della terapia per l’insufficienza
cardiaca.
84.7
Percent of Population
90
80
73.6
73.1
78.8
70
60
50
39.6
40
39.6
30
20
10
14.9
8.7
0
20-39
40-59
60-79
Men
80+
Women
* CAD, HF, stroke, hypertension; AHA report 2010; Source: NCHS and NHLBI.
Regitz-Zagrosek V., Nature Rev Drug Discov 2006
Rodriguez et al., JAMA 2001; 285:1322
Malattia CV
Differenze M vs F
Note
Infarto miocardico
Età di comparsa
Fattori di rischio
15 anni + tardi nelle donne
Diabete e ipertensione F>M
Ipertensione
Età di comparsa
Prevalenza aumenta bruscamente in
menopausa
Insufficienza cardiaca
Mortalità
Peso de fattori di
rischio
F<M
Diabete e ipertensione F>M
Morte improvvisa
Prevalenza
M>F
Modificato da Regitz-Zagrosek V., Nature Rev Drug Discov 2006
Percent of Population
16
14
12
10
8
6
4
2
0
14.7
12.8
9.1
4.9
0.3 0.2
20-39
1.9 1.4
40-59
60-79
Men
80+
Women
(AHA, NHANES: 2003-2006).
Per 1,000 Person Years
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
41.9
32.7
22.3
14.8
9.2
4.7
65-74
75-84
Age
Men
85+
Women
AHA report: FHS 1980-2003 HF based on physician review of medical records and strict
diagnostic criteria.
Witt et al., J Mol Med (2008) 86:1013–1024
Verherk et al., Int Heart J 2005
Brain natriuretic peptide (BNP) è
un marker importante per
l’insufficienza cardiaca sistolica
e diastolica.
Tuttavia, è necessario tener conto
delle differenze di genere
nell’interpretazione dei livelli
di BNP, che sono normalmente
più alti nelle donne, ma aumentano
meno (paradossalmente) nella malattia anche a parità di disfunzione
ventricolare, diminuendo la sensibilità di BNP.
(Maisel et al., Am Heart J 2004;147:1078–84.)