55° Congresso Nazionale SNO
Como, 22-24 aprile 2015
PROVE PRATICHE DI
TOSSINA BOTULINICA
Dr.ssa Elisabetta Corengia
UO Neurologia
Ospedale Valduce - Como
TOSSINA BOTULINICA (TB) – MECCANISMO D'AZIONE (1)
Differenti ceppi di Clostridium Botulinum producono 7 esotossine, differenti
sierologicamente, indicate dalla A alla G
La principale azione della tossina si esplica a livello della giunzione
neuromuscolare, riducendo l'attività dell'alfa-motoneurone innervato
TOSSINA BOTULINICA – MECCANISMO D'AZIONE (2)
La TB presenta una prevalente affinità per la sinapsi colinergica, dove effettua
un blocco del rilascio del neurotrasmettitore dal terminale presinaptico e
determina un rilassamento muscolare per inibizione della contrazione
muscolare
TOSSINA BOTULINICA – MECCANISMO D'AZIONE (3)
Tre tappe:
• La catena leggera della tossina botulinica si lega ad un accettore del
terminale presinaptico
• L’intera tossina entra nei terminali per endocitosi, quindi in seguito ad un
meccanismo di acidificazione la catena leggera si libera e nel citosol esercita
la sua azione enzimatica sulle proteine componenti il complesso SNARE
(solubile NSF – N-ethylmaleimide sensitive fusion protein – attachment
protein receptor)
• Il complesso SNARE regola l’attacco e la fusione delle vescicole sinaptiche
alla membrana e la liberazione di acetilcolina (SNAP-25 e VAMP). La
scissione di queste proteine distrugge la formazione di complessi SNARE
funzionanti, prevenendo l’adesione e la fusione delle vescicole con la
membrana presinaptica ed inibendo l’esocitosi dell’acetilcolina
All'internalizzazione della tossina botulinica consegue impossibilità del neurone di fondere
le vescicole contenenti acetilcolina con la propria membrana cellulare, passo fondamentale
per il rilascio, o esocitosi, del neurotrasmettitore nello spazio sinaptico.
L'esposizione alla TB causa quindi un'atrofia muscolare da denervazione e senza fibrosi
TOSSINA BOTULINICA – MECCANISMO D'AZIONE (4)
La fase iniziale di reinnervazione avviene tramite lo sprouting di nuove
terminazioni, che permette di osservare una contrazione muscolare in seguito
alla stimolazione del nervo già dopo 28 giorni dall'infiltrazione di tossina
botulinica.
Successivamente avviene una seconda fase con la ricostituzione del turnover
vescicolare nei terminali nervosi originali. Il ritorno all'integrità della funzione
sinaptica originale e l'eliminazione dello sprouts richiedono circa 90 giorni.
A livello clinico si traduce in una paresi muscolare transitoria e di durata
variabile dai 2 ai 6 mesi
TOSSINA BOTULINICA – MECCANISMO D'AZIONE (5)
• La TB è in grado di diffondere dal sito di inoculo nei distretti limitrofi, in
relazione al dosaggio e alla diluizione utilizzati
• Il fenomeno della diffusione è rilevante in quanto responsabile di una parte
degli effetti collaterali
• Tutti gli effetti collaterali sono transitori e non trattabili eziologicamente
• L'effetto collaterale principale consiste in un eccesso di effetto o di effetto
non voluto e avviene quando è stato utilizzato un dosaggio eccessivo di
farmaco o è stato sbagliato il sito di infiltrazione
TOSSINA BOTULINICA – PREPARATI IN COMMERCIO
TOSSINA A
Botox – Allergan
Conservazione in frigorifero (2°-8°C)
Da ricostituire con NaCl 0.9%
Dysport – IPSEN
Conservazione in frigorifero (2°-8°C)
Da ricostituire con NaCl 0.9%
TOSSINA B
Neurobloc – Eisai (distonia cervicale)
Conservazione in frigorifero (2°-8°C)
Soluzione pronta all'uso
Xeomin – Mertz Pharma
(blefarospasmo e distonia cervicale)
Conservazione a temperature < 25
Da ricostituire con NaCl 0.9%
Botox:Dysport = 1:3 (4)
Botox: Xeomin = 1:1
Specialità medicinale
BOTOX
DYSPORT
XEOMIN
NEUROBLOC
Sierotipo
A
A
A
B
Confezione
100
500
100
2500, 5000, 10000
SNARE target
SNAP-25
SNAP-25
SNAP-25
VAMP
Costituenti ed eccipienti
Emoagglutinine,
Albumina 500 mcg,
sodio cloruro
Emiagglutinine,
albumina 125 mcg,
lattosio
Albumina 1 mg,
saccarosio
Albumina 1 mg,
saccarosio
Dimensione del
complesso (kDa)
Circa 900
Circa 400
150
150
Processo di purificazione
Cristallizzazione
Cromatografia
Cromatografia
Cromatografia
Preparazione
Essicamento a vuoto
Liofilizzazione
Liofilizzazione
Acidificazione
Conservazione
36 mesi, 2-8°C
24 mesi, 2-8°C
48 mesi, < o = 25°C
36 mesi, 2-8°C
Conservazione dopo
ricostituzione
24 h
8h
24 h
24 h
Le diverse specialità medicinali presentano differenze in termini di processo di produzione, potenza,
distribuzione (persistenza nel sito di applicazione) e circa dose-risposta. Inoltre sono differenti per
struttura, peso molecolare, eccipienti, processi di purificazione e modalità di conservazione.
Trasferendo questi dati all'ambito clinico è, quindi, evidente che le diverse formulazioni non sono da
considerarsi interscambiabili.
TOSSINA BOTULINICA – INDICAZIONI CLINICHE
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•
•
•
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•
•
•
Blefarospasmo
Spasmo emifacciale e distonie focali associate
Distonia cervicale
Spasticità focale associata a deformità dinamica del piede equino e dovuta
a spasticità in pazienti pediatrici deambulanti con paralisi cerebrale
Spasticità focale del polso e della mano in pazienti adulti colpiti da ictus
cerebrale
Iperidrosi primaria persistente e severa delle ascelle che interferisce con le
normali attività quotidiane ed è resistente al trattamento topico
Emicrania cronica
Vescica iperattiva idiopatica con sintomi di incontinenza urinaria, urgenza e
frequenza in pazienti adulti che non abbiano una risposta adeguata o siano
intolleranti a farmaci anticolinergici
Incontinenza urinaria in pazienti adulti affetti da iperattività neurogenica
del muscolo detrusore a causa di lesioni stazionarie subcervicali del midollo
spinale o di sclerosi multipla
PIANO
TERAPEUTICO
PRESCRIZIONE
DI
BOTULINICA DI TIPO A
PER
LA
TOSSINA
(valido per un singolo trattamento con obbligo
di rivalutazione dopo 3 mesi)
Pazienti adulti (> o = 18 anni) con:
- spasticità, limitatamente alle forme non incluse nelle indicazioni autorizzate
- iperidrosi focale primaria (palmare, plantare o facciale) persistente e severa
che interferisce con le normali attività quotidiane o con i rapporti sociali ed è
resistente al trattamento topico, limitatamente alle forme non incluse nelle
indicazioni autorizzate
- distonie focali e segmentarie, limitatamente alle forme non incluse nelle
indicazioni autorizzate
COS'E' LA DISTONIA?
“Contrazione muscolare prolungata spesso associata a tremore” (1998)
E' un segno clinico - combinazione di movimenti distonici e di posture distoniche - ed una
serie di sindromi – il segno clinico distonia è prominente, III° disturbo del movimento per
frequenza
Se ci sono movimenti insieme alle posture: DISTONIA MOBILE
Se ci sono solo posture: DISTONIE FISSE
Alcune caratteristiche:
. durante l'esame clinico è possibile renderla visibile aggravarla
. è possibile ridurre il movimento distonico: trucchi sensoriali o gesti antagonisti
. è possibile l'estensione della distonia a distretti non colpiti: mirroring o overflow
Classificazione per regioni colpite:
. FOCALE: un solo distretto
. SEGMENTALE: più distretti contigui
. MULTIFOCALE: due regioni non contigue
. GENERALIZZATE: entrambi gli arti inferiori + un'altra parte del corpo (di solito uno o
entrambi gli arti superiori)
. EMIDISTONIA: di solito sintomatica
BLEFAROSPASMO EMISPASMO FACIALE
Muscolo
Funzione
Orbicolare dell'occhio
Chiusura degli occhi
Muscolo
Funzione
Orbicolare dell'occhio
Chiusura degli occhi
Frontale
Accigliare
Apertura ampia degli OO
Espressione di sorpresa
Muscolo
Funzione
Orbicolare dell'occhio
Chiusura degli occhi
Frontale
Accigliare
Apertura ampia degli OO
Espressione di sorpresa
Corrugatore sopracciglia
Spostamento mediale
sopracciglia
Abbassamento sguardo
Muscolo
Funzione
Orbicolare dell'occhio
Chiusura degli occhi
Frontale
Accigliare
Apertura ampia degli OO
Espressione di sorpresa
Corrugatore sopracciglia
Spostamento mediale sopracciglia
Abbassamento sguardo
Procero
Produce rughe alla radice
del naso
Muscolo
Funzione
Orbicolare dell'occhio
Chiusura degli occhi
Frontale
Accigliare
Apertura ampia degli OO
Espressione di sorpresa
Corrugatore sopracciglia
Spostamento mediale sopracciglia
Abbassamento sguardo
Procero
Produce rughe alla radice del naso
Muscolo elevatore
labbro sup. e m. nasale
Eleva labbro sup. e
arriccia il naso
(espressione disgusto)
Muscolo
Funzione
Orbicolare dell'occhio
Chiusura degli occhi
Frontale
Accigliare
Apertura ampia degli OO
Espressione di sorpresa
Corrugatore sopracciglia
Spostamento mediale sopracciglia
Abbassamento sguardo
Procero
Produce rughe alla radice del naso
Muscolo elevatore labbro sup. e m.
nasale
Eleva labbro sup. e arriccia il naso
(espressione disgusto)
Muscolo orbicolare bocca
Chiude e protrude le labbra
Muscolo
Funzione
Orbicolare dell'occhio
Chiusura degli occhi
Frontale
Accigliare
Apertura ampia degli OO
Espressione di sorpresa
Corrugatore sopracciglia
Spostamento mediale sopracciglia
Abbassamento sguardo
Procero
Produce rughe alla radice del naso
Muscolo elevatore labbro sup. e m.
nasale
Eleva labbro sup. e arriccia il naso
(espressione disgusto)
Muscolo orbicolare bocca
Chiude e protrude le labbra
Mentale
Eleva bocca e labbro inf.
Muscolo
Funzione
Orbicolare dell'occhio
Chiusura degli occhi
Frontale
Accigliare
Apertura ampia degli OO
Espressione di sorpresa
Corrugatore sopracciglia
Spostamento mediale sopracciglia
Abbassamento sguardo
Procero
Produce rughe alla radice del naso
Muscolo elevatore labbro sup. e
m. nasale
Eleva labbro sup. e arriccia il naso
(espressione disgusto)
Muscolo orbicolare bocca
Chiude e protrude le labbra
Mentale
Eleva bocca e labbro inf.
Massetere e temporale
Chiude la bocca
serrandola
Muscolo
Funzione
Orbicolare dell'occhio
Chiusura degli occhi
Frontale
Accigliare
Apertura ampia degli OO
Espressione di sorpresa
Corrugatore sopracciglia
Spostamento mediale sopracciglia
Abbassamento sguardo
Procero
Produce rughe alla radice del naso
Muscolo elevatore labbro sup. e m.
nasale
Eleva labbro sup. e arriccia il naso
(espressione disgusto)
Muscolo orbicolare bocca
Chiude e protrude le labbra
Mentale
Eleva bocca e labbro inf.
Massetere e temporale
Chiude la bocca serrandola
Pterigoideo mediale e
laterale
Chiude e apre la bocca
STRATEGIE DI TRATTAMENTO (1)
Iniezione nella regione mediale e laterale superiore del m.
orbicolare dell'occhio e nella regione laterale inferiore dello stesso
muscolo
Il primo trattamento non dovrebbe mai superare la dose delle 25
UI
ESPERIENZA PERSONALE: 10-15 UI IN 2-3 SITI
In caso di mancata risposta estensione dell'area di trattamento a
regioni limitrofe e in base al pattern distonico osservato
ESPERIENZA PERSONALE: RIPETIZIONE DELLO SCHEMA INIZIALE
PER 2-3 VOLTE CONSECUTIVE SALVO SEVERA DISABILITA'
Ulteriore potenziamento dell'effetto si ottiene dall'infiltrazione dei
muscoli pretarsali della palpebra superiore anche in piccole dosi
(1.25-2.5 UI)
La dose totale di non dovrebbe superare le 100 UI ogni 12
settimane
STRATEGIE DI TRATTAMENTO (2)
Attenzione all'infiltrazione del canto inferiore interno del m.
orbicolare dell'occhio per rischio di ectropion e della regione
mediale della palpebra superiore per rischio di ptosi
Nel trattamento dell'emispasmo faciale è comune la
segnalazione di un allargamento della rima palpebrale;
possibile proposta di trattamento del lato controlaterale con
dosi minori
L'infiltrazione del canto inferiore interno può alterare
l'effetto pompa del canale lacrimale con conseguenti
sintomi di secchezza della congiuntiva
DISTONIA CERVICALE
DISTONIA CERVICALE
Muscolo
Funzione
Sternocleidomastoideo
(SCM)
Rotazione controlaterale
capo (unilat.), spostamento
anteriore del capo (bilat.)
DISTONIA CERVICALE
Muscolo
Funzione
Sternocleidomastoideo
Flessione ant., rotazione
controlaterale capo (unilat.),
spostamento anteriore del capo
(bilat.)
Splenio capitis
Rotazione omolaterale capo
(unilat.), estensione capo
(bilat.)
DISTONIA CERVICALE
Muscolo
Funzione
Sternocleidomastoideo
Flessione ant., rotazione
controlaterale capo (unilat.),
spostamento anteriore del capo
(bilat.)
Splenio capitis
Rotazione omolaterale capo
(unilat.), estensione capo (bilat.)
Elevatore scapola
Rotazione omolaterale
capo, elevazione della
spalla
DISTONIA CERVICALE
Muscolo
Funzione
Sternocleidomastoideo
Flessione ant., rotazione
controlaterale capo (unilat.),
spostamento anteriore del capo
(bilat.)
Splenio capitis
Rotazione omolaterale capo
(unilat.), estensione capo (bilat.)
Elevatore scapola
Rotazione omolaterale capo,
elevazione della spalla
Scaleni anteriore e
medio
Flessione omolat. capo
(unilat.), antecollo (bilat.)
DISTONIA CERVICALE
Muscolo
Funzione
Sternocleidomastoideo
Flessione ant., rotazione
controlaterale capo (unilat.),
spostamento anteriore del capo
(bilat.)
Splenio capitis
Rotazione omolaterale capo
(unilat.), estensione capo (bilat.)
Elevatore scapola
Rotazione omolaterale capo,
elevazione della spalla
Scaleni anteriore e medio
Flessione omolat. capo (unilat.),
antecollo (bilat.)
Trapezio
Elevazione cingolo
scapolare, estensione
colonna cervicale quando
il cingolo scapolare è
mantenuto fisso,
rotazione controlaterale
del capo
DISTONIA CERVICALE
Muscolo
Funzione
Sternocleidomastoideo
Flessione ant., rotazione
controlaterale capo (unilat.),
spostamento anteriore del capo
(bilat.)
Splenio capitis
Rotazione omolaterale capo (unilat.),
estensione capo (bilat.)
Elevatore scapola
Rotazione omolaterale capo,
elevazione della spalla
Scaleni anteriore e medio
Flessione omolat. capo (unilat.),
antecollo (bilat.)
Trapezio
Elevazione cingolo scapolare,
estensione colonna cervicale quando
il cingolo scapolare è mantenuto
fisso, rotazione controlaterale del
capo
Platisma
Stiramento della pelle a
livello dei tessuti della
regione cervicale anteriore
DISTONIA CERVICALE – STRATEGIE DI TRATTAMENTO
Muscoli ipsilaterali
Muscoli controlaterali
TORCICOLLO
Splenio capitis
Scaleno medio
trapezio
SCM
LATEROCOLLO
+
ELEVAZIONE
SCAPOLA
Splenio capitis
Elevatore scapola
Scaleno medio
Trapezio
SCM
RETROCOLLO
Splenio capitis
Scaleni posteriori
Trapezio (discendente)
Splenio capitis
Scaleni posteriori
Trapezio (discendente)
ANTECOLLO
Scaleno anteriore e medio
SCM
Platisma
Scaleno anteriore e medio
SCM
Platisma
IPERIDROSI
Test di Minor: consiste in una soluzione di iodio che viene
applicata sulla zona sudata dopo averla asciugata. Dopo
l’essiccazione, la zona viene cosparsa con polvere di amido e
diventa di colore blu scuro-nero se è intensamente sudata.
Questo test non aiuta tanto a quantificare il sudore, ma a
identificarne la localizzazione e quindi le aree di maggiore
produzione.