I MARCATORI TUMORALI IN
GINECOLOGIA
Dr. Raffaele Fimiani
Presidio Ospedaliero di Pistoia
MARCATORI TUMORALI
• I marcatori tumorali sono sostanze prodotte
direttamente dal tumore, come ormoni, enzimi o altre
proteine, più o meno correlate con la crescita numerica
delle cellule tumorali oppure sono sostanze prodotte
dall'organismo in risposta al tumore, come le proteine
della fase acuta dell'infiammazione
• Alcuni markers consentono di porre diagnosi di malattia
• Alcuni corroborano la diagnosi di malattia
• Tutti consentono una valutazione di efficacia della
terapia
CARATTERISTICHE DI UN MARCATORE
TUMORALE IDEALE
a) sensibilità
Presenza di positività in tutti i pazienti con una determinata
neoplasia
b) specificità
Deve essere ASSENTE in tutti i soggetti non neoplastici
In pratica :
La SENSIBILITA’ è la capacità di identificare la PRESENZA di
una determinata neoplasia
La SPECIFICITA’ è la capacità di identificare l’ASSENZA di
una determinata malattia
POSSIBILITA’ DI UTILIZZO DI UN
MARCATORE TUMORALE IDEALE
a) screening per un tumore primitivo
b) diagnosi di un tumore primitivo
c) prognosi
d) monitoraggio in corso di terapia
e) follow-up per il rilevamento precoce di
ricadute
d) monitoraggio in corso di terapia
e) follow-up per il rilevamento precoce di
Un marcatore tumorale ideale per essere usato nello
screening dovrebbe avere una sensibilità e una
specificità del 100% per evitare dei valori falsamente
negativi (marcatore tumorale negativo in soggetto
neoplastico) o dei valori falsamente positivi (marcatore
tumorale positivo in soggetto con patologia benigna).
Elevata sensibilità e specificità sono necessarie
anche quando il marcatore tumorale è richiesto per
identificazione precoce di ripresa di malattia.
Se il marcatore è dosato per monitorare la
terapia è necessario che sia correlato alla massa
tumorale affinché le variazioni della concentrazione del
marcatore riflettano quelle del tumore
Classificazione istologica dei tumori dell’ovaio
Tumori epiteliali (60% tumori ovarici, postmenopausa)
Tumori sierosi
Tumori mucinosi
Tumori endometriali
Tumori a cellule chiare
Tumori di Brenner
Tumori indifferenziati
Tumori misti
Tumori germinali ( <5%, età giovanile, sintomatici, tipici)
Disgerminoma
Carcinoma embrionale
Tumori del seno endodermico
Coriocarcinomi
Teratomi
Tumori dello stroma gonadico (< 10%)
Tumori a cellule della granulosa
Tecomi
Fibromi
Androblastomi
Tumori mesenchimali
Fibromi
Linfomi
Sarcomi
Tumori metastatici (10% da stomaco, colon retto, mammella)
Markers tumorali nei tumori ovarici
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Ca-19.9
Ca-125
HE protein 4
Alfa-feto-proteina
Beta-HCG
CEA ?
CA 19.9
• Noto anche come GICA (antigene del cancro
gastro intestinale)
• Identificato nel 1981 in pazienti affetti da
carcinoma del pancreas
• In ginecologia è stato correlato al cancro
dell’ovaio, soprattutto nelle sue varianti
mucinose
CA 19.9
• Condizioni in cui è possibile riscontrare un
aumento del CA 19.9 :
• Cancro del pancreas
• Cancro intestinale
• Cancro della cistifellea e delle vie biliari
• Cancro dello stomaco
• Numerose condizioni patologiche benigne
• Non utilizzabile nella pratica clinica a causa della
sua scarsa specificità
Mucinous cystadenoma
Mucinous cystadenoma
CA 125
- Glicoproteina prodotta da utero, tube, epitelio celomatico
- Non si altera nei tumori mucinosi, non è utile nella diagnosi
dei tumori germinali, dei cordoni sessuali, stromali, etc.
- E’ normale nel 20-25% dei tumori maligni e nel 50-70%
degli stadi inziali
- Si altera in diverse condizioni a carattere benigno :
endometriosi, adenomiosi, PID
- Nessuna documentata efficacia come elemento di
screening di massa o su popolazioni a rischio
CA 125
Il CA 125 è utile :
- come completamento diagnostico
- nel monitoraggio della risposta alla CT
- nella valutazione precoce di ripresa di malattia
Relevance of CA 125 and Risk of
Malignancy Algorithm (ROMA)
Dosaggio del CA 125 sierico ha ruolo limitato
sopratutto in donne in premenopausa *
1. Cause benigne ginecologiche
2. Cirrosi epatica, scompenso cardiaco, pericardite
3. Versamento pleurico/pericardico
4. Pancreatite, diverticolite
5. K stomaco, polmoni, pancreas, fegato, vescica
6. Chirurgia addominale laparotomica
7. Chemioterapia
Perché nasce lo IOTA nel 2000 ?
International Ovarian Tumor Analysis
Sino ad allora vi era :
Mancanza di terminologia standardizzata
Considerevole variabilità di accuratezza diagnostica
Presenza di algoritmi diagnostici di difficile interpretazione
nella valutazione delle patologie neoplastiche annessiali.
Lo scopo fu :
Uniformare la diagnosi delle masse annessiali tramite
ecografia ginecologica
Ultrasound Ob. Gyn. 2000. Terms, definitions and measurements … D. Timmerman et al.
CLASSIFICAZIONE IOTA
(International Ovarian Tumor Analysis)
• Contenuto cistico
• Papille e/o parti solide
• Regolarità dei contorni esterni
• Regolarità della parete interna
• Setti
• Classificazione morfologica
• Vascolarizzazione
• Reperti descrittivi aggiuntivi (cono
d‟ombra, ascite, …)
Discrimination between benign and malignant
adnexal masses by specialist ultrasound
examination versus serum CA 125
(Van Calster, J Natl Cancer Inst, 2007)
• 809 pazienti (IOTA study)
• 567 (70%) masse benigne 242 (30%) masse maligne
• Confronto fra diagnosi TVS e CA 125 (vari cut-off)
• Diagnosi TVS “soggettiva” corretta  95%
• Diagnosi corrette CA 125  83% (cut-off migliore:
100 UI/ml)
– Casi di falsi positivi: endometriomi, fibromi, ascessi
– Casi di falsi negativi: tumori borderline
Discrimination between benign and malignant
adnexal masses by specialist ultrasound
examination versus serum CA 125
(Van Calster, J Natl Cancer Inst, 2007)
• Pattern recognition  corretta ipotesi istologic
– 80% delle cisti endometriosiche
– 84% dei teratomi cistici
– 93% delle sactosalpingi
– 80% dei cancri ovarici primitivi
–  complessivamente il 57% delle masse benigne
Inclusion of CA 125 does not improve
mathematical models developed to distiguish
between benign and malignant adnexal tumors
(Timmerman, J Clin Oncol, 2007)
• Medesimo IOTA database
• Elaborazione di modelli di regressione logistica contenenti 1
variabili (età, Ø massimo lesione, Ø massimo componente
solida, color Doppler score, presenza di flusso nelle papille,
presenza di parete cistica irregolare, ascite….)
– M1 (senza CA 125)
– M2 (includendo CA 125)
• Confronto fra ROC curves
Inclusion of CA 125 does not improve
mathematical models developed to distiguish
between benign and malignant adnexal tumors
(Timmerman, J Clin Oncol, 2007)
Adding a single CA 125 measurement to US
performed by an experienced examiner does
not improve preoperative discrimination
between benign and malignant adnexal masses
(Valentin, UOG , 2009)
809 pazienti con cisti e dosaggio del CA 125
TVS eseguita da esperto, all’oscuro del CA 125
Cisti classificate come:
1.certainly or probably benign
2.difficult to classify
3.probably or certainly malignant
Per ogni gruppo sensibilità e specificità degli US
erano maggiori rispetto a CA 125
Human Epididymis Protein 4 (HE4)
- Identificato per la prima volta a livello
dell’epitelio dell’epididimo distale e descritto
come un inibitore proteasico coinvolto nella
maturazione spermatica
- L’HE4 è iperespresso nel 93% dei carcinomi
sierosi dell’ovaio e nel 100% dei carcinomi
endometrioidi, oltre che nel 50% dei
carcinomi ovarici a cellule chiare
Human Epididymis Protein 4 (HE4)
- Non prodotto dagli istotipi mucinosi e dai
tumori germinali
- Nonostante abbia una sensibilità ed una
specificità apparentemente superiore al CA
125, può essere alterato in svariate
situazioni fisiologiche o a seguito di
patologie benigne
Take home messages
•
Pattern recognition (B-mode + Doppler)
•
Una piccola porzione solida della massa (papilla)
rende verosimile borderline o k ovaio stadio I
•
CA 125 non migliora performance diagnostica
•
Diametro della lesione, ascite, flusso ematico nelle
papille, tumore solido, diametro della parte solida,
irregolarità della parete interna, ombra acustica e
color score sono criteri ecografici significativi
Ma allora perché vengono prescritti i
markers ?
• Timore di mancare una diagnosi
• Corroborare un sospetto diagnostico
• Escludere una patologia intestinale
• Indurre un sospetto diagnostico
• Decidere per la chirurgia
Tipical and atipical endometriotic cysts