DANNO RICONOSCIMENTO SISTEMI POLIMOLECOLARI CELLULE SOLUBILI SEGNALI (mediatori) •Amplificazione •Mantenimento •Progressione TRASFORMAZIONE DEI SEGNALI IN EVENTI CELLULARI CLAMOROSI FUNZIONE CELLULARE PRODUZIONE DI ALTRI MEDIATORI MEDIATORI Tutte quelle molecole che determinano l’insorgere e partecipano allo sviluppo dei fenomeni che si osservano durante l’evento infiammatorio. REQUISITI • Assenti nello stato stazionario o presenti in forma inattiva o sequestrati all’interno delle cellule • Presenti nello stato attivo (attivati, rilasciati dai depositi intracellulari, noesintetizzati) • Hanno vita media breve •In grado di mimare fenomeni infiammatori se iniettati • La loro inibizione determina la scomparsa dei fenomeni infiammatori osservati ANGIOFLOGOSI EVENTI 1. RISPOSTA VASCOLARE: modificazioni del calibro e del flusso sanguigno MEDIATORI 1. fuoriuscita di molecole per alterazione della barriera sangue-interstizio (essudato)) 2. FASE CELLULARE: - migrazione cellulare - attivazione funzioni effettrici - risposta immunitaria MEDIATORI VASOATTIVI: agiscono sul tono delle cellule muscolari liscie (vasodilatazione) promuovono la contrazione degli endoteli (aumento permeabilità) 2. MEDIATORI CHE AGISCONO SUI DIVERSI TIPI CELLULARI COINVOLTI NELL’INFIAMMAZIONE: - promuovono l’adesione e la chemiotassi - modulano le funzioni dei fagociti - modulano le risposte dei linfociti FONTI DI MEDIATORI 1. Mediatori che si generano dai sistemi polimolecolari solubili del plasma e dell’interstizio. Costituiscono sistemi di pronto intervento, disponibili sempre, che si attivano con una serie di reazioni a cascata 2. Mediatori di origine cellulare: a) preformati nelle cellule, accumulati all’interno dei granuli e prontamente secreti (amine vasoattive, enzimi lisosomiali) intracellulari lipidica, ROI, NO) - di rapida neoformazione (minuti), in seguito ad attivazione di enzimi (mediatori di origine b) neoformati (chemochine - neoformazione lenta (ore), in seguito ad attivazione genica e neosintesi e citochine) RIDONDANZA (più mediatori con la stessa funzione) PLEIOTROPISMO GARANZIA che un determinato (più risposte promosse dallo stesso mediatore) fenomeno avvenga AMPLIFICAZIONE della risposta ATTIVAZIONE SEQUENZIALE (mediatori che promuovono la formazione di altri mediatori con la stessa funzione) (mediatori che promuovono la formazione di altri mediatori responsabili di funzioni diverse) MANTENIMENTO della risposta PROGRESSIONE verso le fasi successive 1) MEDIATORI DERIVATI DAI SISTEMI POLIMOLECOLARI SOLUBILI DEL PLASMA E DELL’INTERSTIZIO 1. 2. 3. 4. SISTEMA DELLA COAGULAZIONE (plasmina, fibrinopeptidi) SISTEMA DELLE CHININE (bradichinina, callidina) SISTEMA FIBRINOLITICO (fibrinopeptidi) CASCATA DEL COMPLEMENTO (anafilotossine) • costituiscono sistemi di pronto intervento, disponibili sempre, che si attivano con una serie di reazioni a cascata • molecole assenti nello stato stazionario e che vengono rapidamente generate mediante meccanismi enzimatici • questi meccanismi prevedono l’attivazione di sistemi enzimatici plasmatici presenti nello stato stazionario in forma inattiva (proenzimi) • rapidamente attivati con meccanismi diversi da molecole presenti sui microrganismi o molecole endogene legate a questi • hanno la peculiarità di cross-attivarsi a vicenda ATTIVAZIONE A CASCATA STIMOLO ATTIVANTE MEDIATORE PROENZIMA ENZIMA ATTIVO (PROTEASI) MEDIATORE PROENZIMA ENZIMA ATTIVO (PROTEASI) MEDIATORE PROENZIMA ENZIMA ATTIVO (PROTEASI) SUBSTRATO MEDIATORE IL COMPLEMENTO Sistema proteico presente nel siero, che completa l’azione delle immunoglobuline. Si compone di numerose proteine denominate da C1 a C9 e da altre proteine. Tutti i componenti del Complemento sono normalmente allo stato inattivo . L’attivazione di ciascun componente comporta la sua trasformazione in enzima attivo. Il sistema si attiva con un meccanismo a cascata. CARATTERISTICHE GENERALI DEI MEDIATORI CHE SI GENERANO DAI SISTEMI POLIMOLECOLARI SOLUBILI SONO ATTIVATI DA: -contatto con superfici cariche – (polianioni) - esposizione delle proteine della matrice - acidificazione - tessuti danneggiati - proteasi batteriche - immunocomplessi - anticorpi aggregati DANNO - mediatori di origine cellulare -prodotti dell’attivazione del complemento - prodotti del sistema della coagulazione (fattore di Hageman, trombina) - prodotti del sistema delle chinine - prodotti del sistema fibrinolitico (fibrina) ATTIVAZIONE RECIPROCA (AMPLIFICAZIONE) PRINCIPALI FUNZIONI DEI MEDIATORI DERIVATI DAI SISTEMI POLIMOLECOLARI SOLUBILI CHININE amine vasoattive COMPLEMENTO anafilotossine permeabilità vascolare produzione mediatori di origine cellulare chemiotassi leucociti degranulazione dei mastociti attivazione leucociti opsonizzazione citotossicità diretta (MAC) COAGULAZIONE fibrinopeptidi-A e B permeabilità vascolare fattori chemiotattici aggregazione piastrinica PROCESSO FIBRINOLITICO degranulazione mastociti prodotti degradazione fibrina 2) MEDIATORI DI ORIGINE CELLULARE Preformati nelle cellule, sequestrati all’interno di granuli e prontamente secreti: amine vasoattive, enzimi lisosomiali a) b) Neoformati: - rapida neoformazione (minuti): metaboliti dell’acido arachidonico, radicali liberi dell’ O2, ossido nitrico (NO) - formazione in tempi più lunghi (ore): chemochine e citochine CELLULE · Granulociti neutrofili Granulociti eosinofili Granulociti basofili · Mastociti · Monociti · Macrofagi tissutali Cellule dendritiche Linfociti Endoteliociti · Piastrine · Fibroblasti B Menu F FATTORI CHE INDUCONO RILASCIO DI ISTAMINA - tossine batteriche: endotossine - lectine - IgE + Ag -Peptidi: C3a, C5a, chinine, proteine lisosomali cationiche - enzimi: proteasi , fosfolipasi FATTORI ESOGENI MEDIATORI DEI SIST. SOLUBILI - idroperossidi, leucotrieneB4 - PAF - sostanza P - IL-5 - H2O2, ionofori Ca++ MEDIATORI DI ORIGINE CELLULARE EFFETTI PROANGIOFLOGISTICI LOCALI DELL'ISTAMINA - iperemia - aumento permeabilità (azione diretta e indiretta) eicosanoidi, ossido nitrico (NO) dall’endotelio - adesione e rolling per aumento delle selectine P su endoteli, - chemiotassi per eosinofili - attiva la secrezione di muco - prurito - attiva la contrazione della muscolatura liscia dei bronchi e dell'intestino - stimola secrezione HCl nello stomaco EFFETTI GENERALI DELL'ISTAMINA (p.es. shock anafilattico) - Agisce su cellule muscolari liscie, endoteli e cellule infiammatorie via recettori H1, H2, H3 - vasodilatazione - caduta della pressione - emoconcentrazione - leucopenia - abbassamento della temperatura corporea - stenosi delle vie aeree con dispnea - vomito, diarrea, salivazione ENZIMI LISOSOMIALI ENZIMI PROTEINE O PEPTIDI CON FUNZIONI DIVERSE MEDIATORI LIPIDICI Derivano da fosfolipidi delle membrane cellulari per azioni di fosfolipasi FATTORE ATTIVANTE LE PIASTRINE (PAF) AZIONI DEI DERIVATI DELLA RIDUZIONE DELL'OSSIGENO SULLO SVILUPPO E SUGLI EFFETTI DEL PROCESSO INFIAMMATORIO 1. PROINFIAMMATORIA - Aumento della permeabilità vascolare - Aumento della adesione dei leucociti allo endotelio - Produzione di fattori chemiotattici - Attivazione della secrezione di istamina - Attivazione formazione di derivati dell'acido arachidonico - Attivazione della secrezione e della aggregazione piastrinica - Attivazione e sintesi della produzione di citochine 2. MODULATORIA - Inattivazione di enzimi secreti (collagenasi, elastasi, etc.) - Inattivazione dell'inibitore dell' a-l proteinasi - Inattivazione di peptidi chemiotattici - Inattivazione di leucotrieni - Trasformazione di prostaglandine 3. DIFENSIVA - Attività battericida - Attività tumoricida 4. TOSSICA -Extracellulare: depolimerizzazione del collagene - modificazioni strutturali del collagene - decomposizione dei proteoglicani - denaturazione di proteine - lipoperossidazione - Cellulare:danno cellulare con perdita di funzione - mutazioni; degenerazioni; morte (granulociti, macrofagi, eritrociti, fibroblasti, endoteli, piastrine, cellule parenchimali) NO