Facoltà di Scienze Motorie
Università degli Studi di Verona
Corso elettivo
“Farmaci, integratori e doping”
Farmaci e globalizzazione: il problema delle malattie
infettive nel mondo e del loro trattamento
Docenti:
Guido Fumagalli e Roberto Leone
I vaccini, i farmaci antibatterici e quelli antivirali
rappresentano sicuramente alcuni dei maggiori successi
della ricerca in farmacologia. Hanno avuto un impatto
notevole sulla epidemiologia delle malattie infettive,
anche se un ruolo fondamentale è anche legato agli
interventi igienici e sociali.
Chiediamoci, però, qual è oggi la situazione delle
malattie infettive nel mondo nell’era farmacologica.
Principali cause di morte
53,9 milioni da tutte le cause nel mondo, 1998
Mal. Respiratorie e
digestive
9%
Cause materne
5%
Altre
6%
Malattie Infettive
25%
13.3 million
Incidenti
11%
Tunori
13%
Cardiovascular
diseases
31%
Principali cause di morte nel mondo, 1999
Rank
% of total

1
Patologie cardiache ischemiche

2
Malattie cerebrovascolari
9.9

3
Infezioni respiratorie (alte e basse)
7.1

4
HIV/AIDS
4.8

5
Malattia polmonare cronica ostruttiva
4.8

6
Condizioni perinatale
4.2

7
Patologie diarroiche
4.0

8
Tubercolosi
3.0

11 Malaria
12.7
1.9
Source: The World Health Report 2000, WHO
Principali cause di morte in Africa, 1999
Rank
% of total

1
HIV/AIDS
20.6

2
Infezioni respiratorie (alte e basse)
10.3

3
Malaria
9.1

4
Patologie diarroiche
7.3

5
Condizioni perinatali
5.9

6
Morbillo
4.9

7
Tubercolosi
3.4

8
Malattie cerebrovascolari
3.2

9
Patologie cardiache ischemiche
3.0

10 Condizioni materne
Source: The World Health Report 2000, WHO
2.4
Leading infectious killers
Millions of deaths, worldwide, all ages, 1998
4,0
Over age five
Under age five
Deaths in millions
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
Acute
respiratory
infections
AIDS
Diarrhoeal
diseases
TB
Malaria
Measles
Problemi legati alle malattie infettive
all’inizio del XXI secolo

Alta incidenza di patologie nei paesi in via di
sviluppo

Emergenza legata a nuovi (o riconosciuti
recentemente) patogeni (es. Nipah, Ebola,
Marburg, SARS)

Riattivazione di patologie già note (es. colera,
influenza, morbillo)

Resistenza a molti antibatterici, che rendono più
difficili e costosi I trattamenti terapeutici.
Un Mondo che cambia!

Collasso delle strutture sanitarie
pubbliche

Povertà, urbanizzazione,
migrazioni

Disastri naturali

Sfruttamento e deterioramento
dell’ambiente
Un Mondo che cambia!

Globalizzazione dei trasporti e
commerci

Sviluppo di resistenza agli
antibatterici

Patologie animali che si
trasmettono agli umani

Inappropriata risposta sociale,
politica ed economica alle epidemie
Global estimates for adults and children
end 2003

People living with HIV/AIDS
40 million [34 – 46 million]

New HIV infections in 2003
5 million [4.2 – 5.8 million]

Deaths due to HIV/AIDS in 2003
3 million [2.5 – 3.5 million]
00002-E-12 – 1 December 2003
Adults and children estimated to be living
with HIV/AIDS as of end 2003
Western Europe
Eastern Europe
& Central Asia
520 000 – 680 000 1.2 – 1.8 million
East Asia & Pacific
790 000 – 1.2 million
700 000 – 1.3 million
North Africa & Middle East
Caribbean
South
350 000 – 590 000 470 000 – 730 000 & South-East Asia
4.6 – 8.2 million
Sub-Saharan Africa
Latin America
25.0 – 28.2 million
Australia
1.3 – 1.9 million
& New Zealand
12 000 – 18 000
North America
Total: 34 – 46 million
00002-E-13 – 1 December 2003
Children (<15 years) estimated to be living
with HIV/AIDS as of end 2003
North America
8 000 – 12 000
Caribbean
19 000 – 31 000
Latin America
37 000 – 50 000
Western Europe
5 000 – 7 000
Eastern Europe &
Central Asia
9 000 – 15 000
North Africa
& Middle East
31 000 – 49 000
Sub-Saharan Africa
2.0 – 2.2 million
East Asia & Pacific
6 000 – 12 000
South
& South-East Asia
110 000 – 190 000
Australia
& New Zealand
< 200
Total: 2.1 – 2.9 million
00002-E-14 – 1 December 2003
Estimated number of adults and children
newly infected with HIV during 2003
North America
36 000 – 54 000
Caribbean
Western Europe
30 000 – 40 000 180 000 – 280 000
North Africa & Middle East
45 000 – 80 000
Latin America
Eastern Europe
& Central Asia
120 000 – 180 000
43 000 – 67 000
Sub-Saharan Africa
3.0 – 3.4 million
East Asia & Pacific
150 000 – 270 000
South
& South-East Asia
610 000 – 1.1 million
Australia
& New Zealand
700 – 1 000
Total: 4.2 – 5.8 million
00002-E-15 – 1 December 2003
Estimated adult and child deaths
from HIV/AIDS during 2003
Eastern Europe
Western Europe & Central Asia
2 600 – 3 400 23 000 – 37 000
North America
12 000 – 18 000
Caribbean
East Asia & Pacific
North Africa & Middle East
30 000 – 50 000
Latin America
49 000 – 70 000
35 000 – 50 000
Sub-Saharan Africa
2.2 – 2.4 million
32 000 – 58 000
South
& South-East Asia
330 000 – 590 000
Australia
& New Zealand
<100
Total: 2.5 – 3.5 million
00002-E-16 – 1 December 2003
Circa 14 000 nuove infezioni da HIV al giorno nel 2003

Più del 95% in Paesi con reddito basso o medio

Circa 2000 bambini sotto I 15 anni d’età

Circa 12 000 persone tra 15 e 49 anni, di cui:
— quasi il 50% donne
— circa il 50% nella fascia d’età 15–24 anni
00002-E-17 – 1 December 2003
AIDS EPIDEMIC UPDATE WORLDWIDE

EASTERN EUROPE AND CENTRAL ASIA: HIV prevalence continues to rise in
the Baltic States, Russian Federation and Ukraine. In Central Asia is
expanding rapidly. Driving the epidemics, especially injecting drug use and
unsafe sex among young people.

ASIA AND THE PACIFIC: the epidemic is spreading into areas where until
recently HIV prevalence was little (China, Indonesia, Viet Nam) (injecting drug
use and commercial sex)

LATIN AMERICA AND THE CARRIBEAN: National HIV prev is >1% in 12
countries. AIDS responses have been strenghtened recently in many
countries, but the economic and social instability of the region could
undermine those programmes.

MIDDLE EAST AND NORTH AFRICA: HIV prev still very low except Southern
Sudan. Examples of positive prevention efforts are in progress
EPIDEMIA DI AIDS
NELL’ AFRICA SUB-SAHARIANA (SSA)

Il 30% delle persone con HIV/AIDS abita nel Sud Africa: regione che ha meno
del 2% della popolazione mondiale.

In SSA la prevalenza di HIV rimane relativamente stabile: alti livelli di nuove
infezioni persistono (68% delle nuove infezioni mondiali) con alti livelli di
mortalità da AIDS (77% delle morti mondiali).

< 2% di africani HIV sieropositivi ricevono farmaci antiretrovirali

> 1/5 donne gravide sono HIV infette in alcune regioni del Sud Africa.
Prevalenza media in SSA: 10%.
00002-E-21 – 1 December 2003
AIDS E ORFANI

1990: 1 milione di bambini (< 15 anni) dell’africa sub-sahariana
orfani per hiv-aids

2001: 11 milioni;
2010: 20 milioni (12% dei bambini della
regione)

Africa Sub-sahariana comprende il 90% di tutti gli orfani da AIDS
e dei bambini infetti da HIV

Nei paesi con alta prevalenza (>30%) (Botswana, Lesotho,
Swaziland), >1/5 dei bambini saranno orfani dal 2010 (80% per
AIDS).

L’arruolamento scolastico nello Swaziland è diminuito del 36% in
quanto i bambini stanno a casa a curare i parenti malati
IMPATTO SOCIALE ED ECONOMICO DELL’AIDS

Oggi l’aspettativa di vita nell’ Africa sub-sahariana è di 47 anni (30
in alcuni paesi); senza AIDS sarebbe di 62 anni.

Mortalità degli adulti attribuibile a HIV: 35-47% Tanzania, 69-74%
Uganda.

Senza interventi ad ampio raggio nei prossimi due anni lo
Zimbabwe perderà il 19% della popolazione adulta, Botswana
17%, South Africa 11%, Tanzania 9%, Costa d’Avorio 8%.

Diminuzione in HUMAN DEVELOPMENT INDEX (che include
l’aspettativa di vita e l’educazione aggiustata per reddito procapite) nei paesi con alta prevalenza di AIDS (in Zambia nel 1997
indice più basso che nel 1975).
IMPATTO SOCIALE ED ECONOMICO DELL’AIDS

ZAMBIA: 2/3 delle famiglie che perdono il capofamiglia hanno una diminuzione
del reddito del 80%. In COSTA D’AVORIO del 50% per ogni adulto morto (nel
1996-7 più del 50% delle morti tra gli insegnanti elementari furono da AIDS).

BURKINA FASO: crollo del 20% nella produzione agricola per AIDS.

ETHIOPIA: agricoltori HIV + lavorano 11-16 ore/settimana invece di 33.

International Labor Organization stima che nel SSA 200.000 insegnanti
moriranno di AIDS entro il 2010.

In alcuni paesi (Malawi, Zambia) i tassi di mortalità dei lavoratori della sanità
sono incrementati di 6 volte dal 1990.
AIDS, SICUREZZA E CONFLITTI

La pandemia HIV/AIDS è accentuata dalle condizioni di violenza e
instabilità, che aumentano il rischio di esposizione alla malattia
per l’enormi migrazioni di popoli, l’incertezza economica e il
ridotto accesso alle cure mediche.

Elevata incidenza di HIV tra I militari e il personale di pace.
Infezione da HIV durante le guerre è accentuata dal
coinvolgimento di giovani con le forze militari.

Durante le guerre I civili sono spesso soggetti a deportazioni di
massa, abusi, inclusa la violenza sessuale, e lasciati in tali
condizioni di povertà da spingerli al commercio sessuale per
sopravvivere. I più colpiti durante le guerre sono le donne e I
bambini.
ACCESSO AI FARMACI ESSENZIALI
HIV/AIDS

La terapia combinata con antiretrovirali (AVR) ha diminuito la
mortalità da AIDS del 90% nei paesi industrializzati

I farmaci antiretroviarli che estendono/salvano la vita sono disponibili solo
per i paesi industrializzati e indisponibili per la maggioranza delle persone
HIV infette nel mondo

< 5% delle persone, nel mondo, che necessitano di un trattamento
antiretrovirale lo ricevono

< 2% degli africani HIV-positivi ricevono AVR

Fino al 2000 la terapia anti-AIDS costava 10.000 $ per paziente per anno;
oggi costa 295 $
IMPATTO DELLA MALARIA NEL MONDO

N° DI MORTI ANNUALI : 1.5 - 2.7 x 106

N° DI EPISODI ANNUALI: 300 - 500 x 106

90 PAESI A RISCHIO MALARIA:
- 2.02 x 109 persone
- 36% della popolazione mondiale
IMPATTO DELLA MALARIA NEL MONDO

90% dei casi e delle morti avvengono nell’Africa
sub-sahariana:
20 - 30% di accesso alle cure di base
15 - 20% di ammissioni ospedaliere

20 x 106 casi fuori dall’Africa

150.000 morti fuori dall’Africa
IMPATTO DELLA MALARIA NEL MONDO

Ottava causa di morte nel mondo

Seconda causa di morte tra le infezioni

Gli investimenti per la ricerca sono un
1/1000 - 1/10.000 di quelli per l’AIDS
MALARIA :
Farmaci di riferimento
* Clorochina
* Chinino
* Meflochina
*Sulfadoxina-pirimetamina
*Tetraciclina
* Derivati
dell’Artemisia annua
Resistenza agli Antimalarici
Resistenza alla clorochina
Resistenza a S/P
Multi-drug resistance (MRD)
Farmaci antimalarici
Anno di
introduzione
Primo caso
di resistenza

Chinino
1632
1910

Clorochina
1945
1957

Proguanile
1948
1949

Sulfadoxina-pirimetamina
1967
1967

Meflochina
1977
1982

Atovaquone
1996
1996
Disseminazione della resistenza alla clorochina in Africa
1988
1978
1980-3
Development of drug resistance to deployment of sequential monotherapy
(ex. of Thailand)
Cure Rate %
120
100
Mefloquine
80
Quinine
60
40
SulphadoxinePyrimethamine
20
0
Chloroquine
1975 1976 1978 1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994
Year
Politica farmacologica in Africa per il
trattamento della malaria non complicata

Farmaco di prima scelta
– clorochina
• economico, sicuro per bambini e donne gravide

Farmaco di seconda scelta
– pirimetamina-sulfadoxina

Farmaco di terza scelta
– chinino
Conseguenze della resistenza agli antimalarici

Aumentata morbidità e mortalità inclusa anemia, basso peso
alla nascita...

Aumentato trasporto dei gametociti

Impatto economico

Più elevata frequenza e gravità delle epidemie

Modificazioni nella distribuzione della malaria
RACCOMANDAZIONI DELL’OMS

Clorochina non deve più essere un farmaco di scelta

Abbandonare la monoterapia

Adottare terapia di associazione
– SP/amodiachina
– artesunato/amodiachina
– artesunato/SP
ACCESSO AI FARMACI ESSENZIALI
MALARIA

PROBLEMI DI RESISTENZA

Ricerca insufficiente: negli ultimi 20 anni solo pochi antimalarici sono
entrati in commercio

Nel 1993 il budget internazionale di ricerca per la malaria era di soli 84
milioni di $ paragonati ai 2.300 milioni di $ per la ricerca sui tumori

Alcuni dei farmaci più recenti hanno gravi effetti avversi e sono 10-100 volte
più costosi

DERIVATI DELL’ARTEMISINA: antica pianta cinese che rappresenta oggi il
miglior trattamento per la malaria. Agisce rapidamente, è ben tollerata, non
c’è ancora resistenza, deve però essere somministrata per lungo tempo e in
associazione. Per molti pazienti è ancora troppo costosa: 20 $ per ciclo di
terapia con la specialità medicinale (in Vietnam il generico costa 1 $).
TUBERCOLOSI (TBC)

Ogni anno 8 milioni di persone contraggono la TBC e 2 milioni
muoiono (95% dei casi e 98% delle morti avvengono nei paesi
in via di sviluppo)

1/3 del mondo è interessato dalla TBC

16 milioni di persone soffrono giornalmente di TBC attiva

OMS: nei prossimi 20 anni 1 miliardo di persone infettate, 200
milioni ammalate, 35 milioni morte.

In alcune regioni dell’Africa ¾ dei pazienti con TBC sono HIV+

Mediamente una persona con TBC attiva infetta altre 10-15
persone
I più elevati tassi di TBC si trovano in Africa
per 100,000 pop.
< 10
10–24
25–49
50–99
100–299
300+
No estimate
80% di tutti casi di TB vive in 22 Paesi e tra questi i principali sono India, Cina, Indonesia,
Pakistan, Bangladesh e buona parte dei Paesi dell’Africa.
Estimated Distribution of Adults Infected with HIV
and Tuberculosis, 2000
50,000
50,000
100,000
150,000
450,000
Sub-Saharan
Africa
9.5 million
Global Total : 13 million
00002-E-41 – 1 December 2003
400,000
South East Asia
2.3 million
5,000
ACCESSO AI FARMACI ESSENZIALI
TUBERCOLOSI

Per la TBC si può utilizzareè il Directely Observed Treatment Short Course
(DOTS). Molto efficace (95% guarigioni) e relativamente economico (10-40
$), ma è una combinazione di farmaci (2-4) per 6-9 mesi: terapia complessa
e di lunga durata.

Solo il 5% dei 16 milioni di pazienti con TBC può pagarsi la terapia

PROBLEMI DI RESISTENZA

Le terapie per la TBC MDR può richiedere un ciclo di 2 anni. Il costo è di
10.000-40.000 $ per ciclo di terapia (250-1400 volte il costo di una DOTS).

In pratica nessuna ricerca fino agli anni ’60 e pochi investimenti oggi per
farmaci potenzialmente utili
STIMA DELLA DIFFUSIONE DELLA TBC MDR
LEISHMANIOSI

88 PAESI (17 industrializzati, 72 DL) A RISCHIO (350 milioni di
persone): 12 milioni di persone ammalate (the maggioranza nei
paesi in via di sviluppo)

90% dei casi in 5 paesi: India, Bangladesh, Brazil, Nepal, Sudan

NUOVI CASI: 1.5-2 milioni/anno (solo 30% riportati ufficialmente)

Evoluzione spontanea della malattia: fatale nel 90% (500.000/anno)

In Europa 2% di pazienti HIV+ sviluppa la leishmaniosi (71%
utilizzatori di farmaci iniettivi)
ACCESSO AI FARMACI ESSENZIALI
LEISHMANIOSI

Trattamento molto comune: ANTIMONIALI (fin dal 1920)

STIBOGLUCONATO di SODIO (SSG) (PENTOSTAM)

ANTIMONIATO di MEGLUMINA (GLUCANTIME)

SSG: molto tossico (gravi reazioni nel 10%), terapia raccomandata per 1 mese,
costo per terapia 150 $, RESISTENZA (70% di insuccessi in India; aumentata in
Europa per il trattamento dei cani), farmaci contraffatti, solo l’India produce un
generico che costa un 1/14 della specialità medicinale
•
ALTERNATIVE:

AMFOTERICINA B (FUNGIZONE)/ AMFOTERICINA B LIPOSOMIALE (AMBISOME)
(costo per terapia di 600$)
•
NUOVI FARMACI IN SVILUPPO: MILTEFOSINA (antineoplastico, molto efficace,
economico, nessun effetto avverso grave, via orale)
Accesso ai farmaci:
un diritto per tutti o un lusso per pochi?
DIAGNOSI DEL PROBLEMA:
1/3 popolazione mondiale non ha
accesso ai farmaci essenziali
Farmaco essenziale:
Farmaco che soddisfa i bisogni della popolazione in
materia di cure sanitarie e deve essere sempre
disponibile in quantità sufficiente e sotto la
forma farmaceutica appropriata. OMS (1977)
Il mercato non riflette le necessità sanitarie!
Mercato farmaceutico mondiale
Popolazione mondiale
(406.000 milioni di USD nel 2002)
(6.000 milioni a metà del 2001)
Risultati globali della Research &
Development (ricerca e sviluppo)
dal 1975 al 1999
1.393 nuovi farmaci commercializzati
435 innovazioni terapeutiche
11 (1%) per malattie tropicali:
2 dalla ricerca in campo militare
(alofantrina, meflochina)
5 dalla ricerca veterinaria
(albendazolo, benzonidazolo, ivermectina,
oxamnichina, prazicuantel)
1 dalla farmacopea tradizionale cinese
(derivati dell’artemisina)
Solo 3 dalla R&D farmaceutica diretta
(atovacuona, eflornitina, nifurtimox)
Fonte: Trouiller et al. 2001
Prezzo dei farmaci: fattore limitante
dell’accesso alle cure, un esempio……
•
Nonostante l’elevata percentuale di resistenza, si
continua ad usare la clorochina come trattamento di
prima linea per la malaria. Le combinazioni con derivati
dell’ Artemisina sono più efficaci, però:
– Clorochina: US$ 0.10 per dosi adulto
– Coartem®: US$ 2.40 per dosi adulto
Prezzo dei farmaci: limitante
dell’accesso …
Trattamento ARV di prima línea: zidovudina, lamivudina,
nevirapina
Migliore offerta « originale »:
GSK + BI (USD/anno/paziente)
1168
Miglior offerta di Ranbaxy
(USD/anno/paziente)
431
Prodotto nazionale pro capite in
Burkina Faso
210 (*)
2002 World Development Indicators
Perchè sono così cari i farmaci?

Costi della ricerca

Costi di produzione

Marketing

Patenti o brevetti

Competizione con i generici

Imposte

Margini di guadagno
“Dei brevetti e delle pene”

1995 Creazione dell’OMC

TRIPS e farmaci come beni di consumo

Dichiarazione di Doha e salvaguardie

Trappole attuali
Alcune, legalissime, vie di salvezza

Leadership dell’OMS nel campo della R&D.

Iniziative pubblico-private per la ricerca sulle
malattie “dimenticate” (DNDI).

Strategia dell’ accesso equo ai farmaci essenziali.
Cosa significa “Accesso equo”?
Avere a disposizione i farmaci e i mezzi diagnostici
che si necessitano, quando si necessitano e
indipendentemente dal potere acquisitivo della
persona che li necessita (DIRITTO ALLA SALUTE).
Competizione
con generici
Accesso
equo
Efetto della competizione con i generici
Esempio della triterapia
Prezzi più bassi per paziente e per anno
(Stavudina (d4T) + Lamivudina (3TC) + Nevirapina)
12000
10000
U SD
8000
O rig in a le
6000
G e n e ric o
4000
2000
0
M y Jn Jl Ag S p O c N v D c E n Fb M z Ab M y Jn Jl Ag M z Ab Jl
00
01
02
Competizione
con generici
Accesso
equo
Politica
prezzi
diferenziali
Prezzi del fluconazolo
cápsula de 200 mg, Giugno del 2000, in USD
Fabbricante/
Paese di
Prezzo
paese di origine distribuzione
unitario
BIOLAB (Thai)
CIPLA (India)
VITA (España)
PFIZER
PFIZER
PFIZER
PFIZER
PFIZER
PFIZER
Tailandia
India
España
Tailandia
Sudáfrica
Kenia
España
Guatemala
EEUU
0.29
0.64
6.29
6.20
8.25
10.50
10.57
11.84
12.20
Preso da Price differences of fluconazole. Consequences and conclusions.
Pérez-Casas C, Médicos Sin Fronteras, Julio 2000.
Prezzo (in USD) del trattamento* con
Benzonidazolo in paesi dell’America
Argentina
84.60
Brasile
4.70
Cile
18
Bolivia
99
*Costo del trattamento calcolato per bambini del
peso di 20 kg
Competizione
con generici
Accesso
equo
Politica
prezzi
diferenziali
Acquisto all’ingrosso
Comparazione tra i prezzi dei vaccini e degli
anticoncezionali orali negli USA e per l’ UNICEF
Prodotto
Prezzo
USA
Prezzo
NNUU
Differenza
Vaccino per la polio
(per dosi)
10,93
0.087
125 x
Vaccino epatite B
(per dosi)
24,20
0,54
45 x
Anticoncezionali
orali (per ciclo)
30
0,14-0,23
130-214 x
Competizione
con generici
Accesso
equo
Trasferimento di
tecnologia / produzione
locale o regionale
Politica
prezzi
diferenziali
Acquisto all’ingrosso
Prezzi degli Antiretrovirali brasiliani
Riduzione dei prezzi (in USD)
per la competizione con generici
Fonte: ONUSIDA, Departamento de Salud Brasileño
Riduzione media: 79%
3.5
3
2.5
1996
2
1997
1.5
1999
1998
2000
1
0.5
0
AZT, 100mg
AZT 300mg ddC, 0.75mg
/3TC 150mg
ddI, 100mg
d4T, 40mg
3TC, 150mg
Preso da Access to HIV Drugs. Visits to Brazil. Pérez-Casas C, Boulet P. Médicos Sin Fronteras, 2000.
Competizione
con generici
Superamento
ostacoli della PI
Accesso
equo
Trasferimento di
tecnologia / produzione
locale o regionale
Politica
prezzi
diferenziali
Acquisto all’ingrosso
LICENZE OBBLIGATORIE
Lic. VOLONTARIA
Diflucan
Pfizer
Lic.
Vol.
Royaltis
Flucomax
Lab. X
Lic. OBBLIGATORIA
Diflucan
Pfizer
No
licenza
Flucomax
Lab. X
Governo
Autorizzazione
a copiarlo o
importarlo da
altro laboratorio
Strategia dell’accesso equo ai
farmaci essenziali:
 Assicura che il prezzo dei farmaci sia giusto, equo ed
accessibile, incluso per una popolazione povera e/o per il
sistema sanitario che la serve.
 E’ sostenibile (non si basa sulla carità o sulle donazioni).
 Rafforza l’ autonomia dei paesi.
 Attrae i finanziatori.
 Combina tutte le possibili strategie utili.