LAUREA IN
INGEGNERIA CLINICA E BIOMEDICA
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Compartimento - Con tale termine si intende usualmente una quantità di
sostanza, di individui ecc. che si comporta in maniera caratteristica ed omogenea
dal punto di vista della cinetica, intendendo con la parola cinetica sia fenomeni di
puro trasporto sia fenomeni di trasformazione.
Nella formulazione del modello matematico il sistema deve quindi essere
suddiviso in un certo numero di compartimenti, devono poi essere scritte le
equazioni del bilancio di massa per ciascun compartimento e le relazioni che
descrivono i flussi fra i compartimenti. Un modello matematico funzionale del
compartimento ha quindi l’espressione:
dQi

dt
 Rij   Rji
Qi è la quantità di sostanza presente nel
compartimento i-esimo che varia nel tempo in
dipendenza dai flussi di sostanza che
pervengono dagli altri compartimenti (Rij) e
dai flussi di sostanza uscenti (Rji). In generale
si può inoltre assumere che Rij = Rij (Qj)
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Processi rappresentati con modelli a compartimenti
Processi di trasformazione
A + B  prodotto
dC A
  KC Aα C Bβ
dt
CA concentrazione della sostanza A, CB concentrazione della sostanza B,  ordine della reazione
rispetto ad A,  ordine della reazione rispetto a B, + ordine della reazione
Processi di trasporto
Diffusione.
La sostanza si trasferisce da zone ad alta a zone a bassa concentrazione
ed il flusso di sostanza per unità di area è proporzionale al gradiente.
Associando ai siti a differente concentrazione due differenti compartimenti si
ottiene:
dQ1/dt = d·A/l (c2-c1)
dQ2/dt = d·A/l (c1-c2)
Q1, Q2 quantità di materiale nei compartimenti 1 e 2, d è la costante di velocità di diffusione, A è l'area
effettiva di confine fra i due compartimenti, l è la distanza di separazione effettiva fra i due
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Processi rappresentati con modelli a compartimenti
Processi di trasporto
Trasporto attraverso il sangue
-Il sangue viene considerato come un compartimento in cui la concentrazione della
sostanza è praticamente uniforme. In tal caso la rappresentazione attraverso un modello a
compartimenti è data dall'equazione
dQi

dt
 Rij   Rji
-Nel secondo caso si fa riferimento alle caratteristiche sostanzialmente distribuite del
sistema di trasporto. Se, ad esempio una quantità D di sostanza viene iniettata al tempo t
in un sito 1 del sistema circolatorio, essa comparirà nel sito 2 dopo un ritardo =l/v; dove
l è l'effettiva distanza fra i siti 1 e 2 e v è la velocità effettiva del sangue. Allora il flusso
R nell'organo posto in corrispondenza al sito 2 è dato da:
R = D (t-)
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Altri processi rappresentati con modelli a compartimenti
I modelli compartimentali sono stati largamente utilizzati anche per la descrizione
di altri tipi di processi.
In particolare modelli compartimentali sono stati utilizzati nei:
Modelli epidemiologici
Modelli di crescita cellulare
I processi rappresentabili con modelli compartimentali soddisfano spesso
condizioni di costanza delle caratteristiche geometriche e delle proprietà chimiche e
fisiche: ciò si traduce in termini matematici nella costanza dei parametri delle
equazioni considerate. Tuttavia in molti casi tali proprietà possono variare sotto
l'influenza di variabili esterne al processo considerato; ad esempio sotto l'azione di
temperatura, segnali nervosi, effetti di sostanze chimiche ecc. Tali variabili esterne
vengono dette variabili di controllo e sono in generale rappresentate come una
modulazione dei parametri.
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Lo sviluppo di un modello matematico a compartimenti consta quindi
sostanzialmente di due passi: la scrittura delle equazioni di bilancio di massa per i
vari compartimenti che assumono la forma:
Qi(t) = jRij - jRji +Ri0 - R0i
j= 1,2....,n
j≠i
i= 1,2,...,n
Qi quantità di materiale nel compartimento i-esimo, Rij flusso di materiale dal
compartimento j al compartimento i dipendente in genere da Qj, Rji flusso di materiale dal
compartimento i al compartimento j, Rio flusso di materiale dall'ambiente esterno al
compartimento i, Roi flusso dal compartimento i verso l'esterno.
E' da notare che tutti questi flussi non possono essere negativi.
Il secondo passo riguarda la definizione del tipo di funzione caratterizzante i vari
flussi; in particolare due sono le funzioni che più frequentemente vengono adottate:
Dipendenza lineare Rij = Kij Qj
Qj)
Dinamica alla Michaelis- Menten
Rij = ij Qj/(ij +
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Comportamento in condizioni di stato stazionario.
In assenza di perturbazioni, endogene od esogene, molti sistemi metabolici
presentano uno stato stazionario, cioè il livello delle quantità di materiale
presente nei vari compartimenti si mantiene costante con velocità di
produzione uguale a quella di utilizzazione. Nello stato stazionario quindi si
ha:
dQi/dt = 0
j= 1,2....,n
da cui
Rio   j Rij( Qjs )   j Rij( Qis )  Roi( Qis )  0
j≠i
i= 1,2,...,n
Queste equazioni normalmente non permettono di avere sufficienti
informazioni in modo da fornire una descrizione completa del sistema,
come può essere illustrato dal seguente esempio
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Comportamento in condizioni di stato stazionario - ESEMPIO
R10 - R21 + R12 = 0
R21 - R12 - R02 = 0
la variabile misurata y1 corrisponde alla
concentrazione del materiale nel
compartimento 1
R21
R10
Q
1
R02
Q
1S
2S
R12
y1 = Q1S/V1 dove V1 è il volume di
distribuzione del compartimento 1.
y1
Se R21 corrisponde ad una funzione alla Michaelis-Menten, mentre R01 ed R12 sono
funzioni lineari, le equazioni all'equilibrio risultano essere:
R10 - p1 Q1S/(p2 + Q1S) + p3 Q2S = 0
p1 Q1S/(p2 + Q1S) - p3 Q2S -p4 Q2S = 0
Le quantità incognite sono: il flusso R10, le quantità Q1S e Q2S, i parametri p1, p2, p3, p4 ed
il volume di distribuzione V1.
E' pertanto evidente che dalle tre relazioni disponibili non è possibile stimare tutte
le grandezze incognite
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Analisi tramite l'iniezione di un tracciante
Consideriamo l'iniezione di un tracciante cioè l'applicazione di una quantità di test
(usualmente un isotopo radioattivo della sostanza in esame) di massa trascurabile e quindi
tale da non perturbare lo stato di equilibrio del sistema e che si comporti, dal punto di
vista metabolico, in modo identico alla sostanza da analizzare.
Si supponga che il compartimento j contenga Qj di sostanza naturale e qj di tracciante.
Nell'ipotesi di perfetto mescolamento il flusso di tracciante rij dal compartimento j al
compartimento i sarà dato da: rij(t) = Rijs/Qjs qj(t)
Rijs e Qjs valori di stato stazionario di Rij e Qj.
Sottraendo dalle equazioni relative alla sostanza più il tracciante l’equazione dello stato
stazionario si ottiene:

qi   j
K ij 
Rijs
Q js
Rijs
Q js
 q j  j
R jis
Qis
Kij 
 qi  rio
K ji 
Rijs
 tgβ
Qjs
Rijs
R jis
Qis

Qjs
Qij
rij
rij 
Rijs
 qj  kij  qj
Qjs
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Analisi tramite l'iniezione di un tracciante
(Modelli di cinetica e/o metabolismo di sostanze)
•Si può quindi dedurre che il tracciante, se il sistema è strettamente in condizioni di
regime, presenta una dinamica lineare qualunque sia la dinamica del sistema originale,
inoltre tale dinamica lineare risulta anche essere tempo-invariante
•Gli esperimenti con un tracciante permettono di stimare i coefficienti di trasferimento da
un compartimento all'altro, ma non permettono in generale di ricostruire il legame fra la
Rij e la Qj. Per ottenere ciò si deve utilizzare più di un esperimento con tracciante
relativamente a differenti condizioni di equilibrio del sistema.
•Nel caso di modelli con controllo, gli studi mediante la somministrazione di un tracciante
permettono la descrizione quantitativa dei soli compartimenti che sono direttamente
raggiunti dal compartimento in cui è stato introdotto il tracciante e quindi dei soli
compartimenti in cui si abbia un effettivo trasferimento di materiale.
Se si considera l’attività specifica ai = qi/Qi. le equazioni possono essere riscritte come:

ai  j
Rijs
Q js
a j   j
R jis
Qis
ai 
rio
Qis
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Analisi tramite l'iniezione di un tracciante Esempio
Supponiamo di introdurre un tracciante
nel compartimento 1, le equazioni
relative alla dinamica del tracciante
risulteranno essere
R10
R21
Q1S
1
Q2S
R02
2
R12
y1

q1  

q2 
y1 
p1q1
 p3 q 2
p2  Q1S
q1 ( 0 )  q10
q2 ( 0 )  0
p1q1
 p3 q2  p4 q2
p2  Q1S
q1
V1
Q10 dose iniettata all'istante zero, y1 = q1/V1 concentrazione
del tracciante nel compartimento 1.
Le quantità che è possibile stimare
risultano essere :
K21 = p1 /(p2 + Q1s ) K12 = p3
K02 = p3+p4 V1
Un singolo esperimento non è
quindi in grado di permettere la
stima di tutti i parametri
incogniti (in particolare di p1 e p2)
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Analisi tramite l'iniezione di un tracciante (Modelli di cinetica e/o metabolismo)
Parametri globali - Comportamento a regime
Rate of appearance. Si consideri un sistema stazionario dotato di un solo compartimento
accessibile alla misura. In tal caso si ha : Q(t) = cost = Qs
Se si indica con Ra(t) l'ingresso al compartimento analizzato si può in generale, in
condizioni di linearità, scrivere la relazione

Q( t )   Ra( τ )h( t  τ )dτ
0
In condizioni stazionarie Ra(t) = cost = Ra, e la concentrazione ys =Qs/V per cui si ha
(avendo ottenuto la h(t) tramite un esperimento con tracciante)
Ra 
Qs

 h( τ )dτ
0
Ra 
q10 ys


0
y( τ )dτ
dove q10 é la dose di tracciante
Ra può anche essere ricavato da misure di infusione costante, considerando l'istante in cui
la risposta raggiunge uno stato stazionario; in tal caso si ha: Ra = ros/as con ros velocità
di infusione costante e as attività specifica relativa alle condizioni di regime.
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Analisi tramite l'iniezione di un tracciante (Modelli di cinetica e/o
metabolismo) Parametri globali - Comportamento a regime
Volume iniziale di distribuzione. Il volume iniziale di distribuzione, sempre con
riferimento ad un esperimento con tracciante si ottiene dalla formula:
V1 = q10/yo
dove q10 é la dose iniziale di tracciante e yo è la sua concentrazione iniziale.
Clearance. Per un compartimento in cui è possibile effettuare un esperimento ingressouscita si può definire la Clearance come:
CRi(t) = Qiout/ci(t)
dove Qiout è l'efflusso netto di materiale dal compartimento i all'istante t e ci(t) è la
concentrazione all'istante t. In condizioni di regime e supponendo che il compartimento in
esame sia il plasma si ha:
q
Ra
PCRis 
  10
ys
y( τ )dτ

0
Volume di ricircolo Nel caso sia presente un ricircolo della sostanza considerata si può
definire un volume di ricircolo
t* tempo di ricircolo.
Vr = PCRis t*
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Analisi tramite l'iniezione di un tracciante (Modelli di cinetica e/o
metabolismo) Parametri globali - Comportamento transitorio
Rate of appearance. Può essere di interesse clinico la stima del rate of appearance in
condizioni non stazionarie. In questo caso è generalmente utilizzata la formula di
Steele (1959) che ipotizza che il nuovo materiale che entra nel plasma si mescoli con
solo una parte p del volume di distribuzione V1. Si ha quindi

Ra ( t ) 
r0 ( t )
a( t )
 p  Q( t ) 
a( t )
a( t )
Dove ro(t) è la velocità di infusione del tracciante, a(t) è l'attività specifica, Q(t) è la
quantità di sostanza e p è un parametro che viene normalmente assunto come il
rapporto fra il volume iniziale di distribuzione V e il volume di ricircolo Vr. In alcuni
casi si assume direttamente per p un valore empirico compreso fra 0.5 e 0.8
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Analisi alle piccole perturbazioni
In tal caso l'ingresso perturbante è una variazione Rio dell'ingresso Rio al nostro sistema a
compartimenti. Se tale perturbazione è sufficientemente piccola è possibile scrivere la
seguente equazione:




dRij
dR ji
d ( Qis  δQi )



 Rios   j Rijs 
( Q j  Q js )   j R jis 
( Qi  Qis )   δRio




dt
dQ j
dQi s


s


Sottraendo l’equazione relativa allo stato stazionario si ottiene:
 dRij
δQi   j 
( Q j  Q js
 dQ j
s



 dR ji
)   j 
( Qi  Qis
 dQi

s



)   δRio


In questo caso la linearizzazione eseguita corrisponde a considerare la tangente alla curva
rappresentante la relazione Rij(Qj) nel punto di equilibrio. E' quindi in generale una
linearizzazione diversa da quella ottenuta nell'esperimento con un tracciante; le due possono
coincidere solo nel caso in cui la tangente alla curva nel punto di equilibrio passi anche per
l'origine.
In questo approccio la variazione Rio ha influenza anche sulle variabili di controllo.
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Analisi alle grandi perturbazioni
Molto spesso il sistema che viene rappresentato con un modello a
compartimenti presenta caratteristiche fortemente non lineari con
variabili che hanno una dinamica molto elevata.
E' necessario in tal caso ricorrere ad un'analisi alle grandi perturbazioni in
modo da riprodurre il campo di variazione delle grandezze naturali. In altri
casi segnali che producono grandi perturbazioni sono gli unici che sono
direttamente applicabili al sistema.
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Proprietà dei modelli a compartimenti
Un modello a compartimenti lineare o linearizzato può essere rappresentato da
un sistema di equazioni del tipo:

x ( t )  A  x ( t )  B  u( t )
dove aij ≥0 e aii≤0
aij = Kij per i≠j
x (0 )  x 0
aii = -j Kji
Non negatività La condizione aij≥0 per i≠j è condizione necessaria e sufficiente
perché la x(t) ≥ 0
Stabilità Condizione necessaria perché la xi(t) sia limitata è che sia verificata la
|aii| ≥ j aij
E' inoltre possibile dimostrare che un sistema a compartimenti lineare può avere
un comportamento oscillatorio smorzato.
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Modello del metabolismo della Bilirubina
La Bilurubina è un prodotto derivante dalla distruzione dell'emoglobina.
Nel metabolismo normale circa l'85% della quantità totale di tale
sostanza deriva dalla distruzione dei globuli rossi (vita media ~120
giorni). In condizioni patologiche tale quantità può arrivare anche al 90%
del totale. La rimanente produzione di emoglobina deriva dai composti
dell'eme nel fegato e nel midollo osseo (vita media ~1-3 giorni). Nel
metabolismo normale la produzione di bilirubina è di circa 200-300 mg al
giorno, quantità che l'organismo è in grado di smaltire adeguatamente,
una produzione maggiore produce un accumulo di bilirubina nei tessuti
(ittero). La bilirubina viene sintetizzata in forma non-coniugata ed è
rapidamente immessa nel plasma. Nel plasma si lega con l'albumina e, in
questa forma, si trasferisce nel fegato. Le modalità esatte con cui tale
trasferimento avviene non sono ancora completamente note. Nel fegato
la bilirubina, legandosi all'acido glucuronico, viene trasformata in
bilirubina coniugata solubile in acqua ed in tale forma può essere
escreta dall'organismo. L'escrezione della bilirubina coniugata può
avvenire sostanzialmente attraverso due vie: bile-intestino (in cui
avviene la trasformazione in urobilinogeno ) o plasma-reni
I MODELLI A COMPARTIMENTI Modello del metabolismo della Bilirubina
Bilirubina prodotta dalla distruzione
dei globuli rossi
Bilirubina prodotta dalla distruzione
dei composti dell’eme
Tessuti
Plasma
Fegato
Bilirubina
non coniugata
Bilirubina
non coniugata
Bilirubina
non coniugata
Bile
Bilirubina
coniugata
Bilirubina
coniugata
Bilirubina
coniugata
Bilirubina
coniugata
Urobilinogeno
Urobilinogeno
Urobilinogeno
Reni
Vescica
Intestino
Bilirubina
coniugata
Bilirubina
coniugata
Bilirubina
coniugata
Urobilinogeno
Urobilinogeno
Urobilinogeno
Escrezione
Liquida
Escrezione
Solida
I MODELLI A COMPARTIMENTI Modello del metabolismo della Bilirubina
Considerando il sistema in stato stazionario e con riferimento ad un esperimento con
tracciante, il modello può essere semplificato. Le equazioni relative alla sostanza
non marcata e a quella marcata risultano essere:
R10
u
Tessuti
Bilirubina
non coniugata
3
R13
Plasma
Bilirubina
non coniugata
R21
1
R31
R12
Fegato
Bilirubina
non coniugata
2
y1
Tessuti
Bilirubina
coniugata
R46
Plasma
Bilirubina
coniugata
R54
4
6
R64
R45
R04
y2
R52
Fegato
Bilirubina
coniugata
5
R05
I MODELLI A COMPARTIMENTI Modello del metabolismo della Bilirubina
dQ1/dt=0 = -R21s (Q1s) - R31s(Q1s) + R12s(Q2s) + R13s(Q3s) + R10
dQ2/dt=0 = R21s(Q1s) - R12s(Q2s) - R52s(Q2s) + R20
dQ3/dt=0 = R31s(Q1s)-R13s(Q3s)
dQ4/dt=0 = -R54s(Q4s) - R64s(Q4s) – R04s(Q4s) + R45s(Q5s) + R46(Q6s)
dQ5/dt=0 = R52s(Q2s) + R54s(Q4s) - R45s(Q5s) – R05s(Q5s)
dQ6/dt=0 = R64s(Q4s) - R46s(Q6s)
dq1/dt = - (K21 + K31) q1 + K12 q2 + K13 q3 +u
dq2/dt = K21 q1 - (K12 + K52) q2
dq3/dt = K31 q1 - K13 q3
dq4/dt = - (K54 + K64 + K04) q4 + K45 q5 + K46 q6
dq5/dt = K52 q2 +K54 q4 - (K45 + K05) q5
dq6/dt = K64 q4 - K46 q6
y1(t) = q1(t)/V1
y2(t) = q4(t)/V4
dove Qi é la quantità di sostanza non marcata (mg) presente nel compartimento i. Qis è il suo valore in stato stazionario,
qi è la quantità di bilirubina marcata (dpm) nel compartimento i, Rij flusso di bilirubina non marcata dal compartimento
j al compartimento i (mg/min), Kij costante di trasferimento della bilirubina marcata dal compartimento j al
compartimento i (min-1), u è il flusso in ingresso di bilirubina non coniugata marcata, y1 e y2 sono le misure di
concentrazione di bilirubina marcata non coniugata e coniugata nel plasma, V1 e V4 sono i volumi di distribuzione dei
compartimenti 1 e 4 rispettivamente.
I MODELLI A COMPARTIMENTI Modello del metabolismo della Bilirubina
Parametri globali
u(t)
Considerando un’infusione di tracciante ra si ha
dq1/dt = –K21 q1+K12 q2+ra (t)
q1(0)=0
dq2/dt = K21 q1- (K12+K02) q2
q2(0)=0
k21
Plasma
k02
Fegato
k12
y(t) = q1/V1
y(t)
In condizioni di stazionarietà si potrà definire
q1
Clearance epatica
C= K02 q2S = K02·K21 q1S/(K12+K02)
Coefficiente di estrazione
Ke = K02·K21/(K12+K02)
q1S
t
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Modello del metabolismo del Glucosio
Glucosio
NHGB(x1,u12 ,u2)
Ix
F4(x1,u13)
X1
F5(x1)
F3(x1)
y1
W(x1)
m12
K21
u1p
Iu Insulina
m31
u2p
K12
u12
u11
m21
m02
y2
u13
m13
m01
Glucagone
F7(x1,u13)
h02
u2
y3
Il modello del metabolismo del glucosio è stato
sviluppato per rappresentare la risposta del
sistema a breve termine ad una serie di stimoli
clinici. Il modello consiste in tre sistemi
rappresentanti la cinetica del glucosio e dei due
ormoni che ne controllano il livello nel plasma:
l'insulina ed il glucagone. Il sistema del
glucosio è rappresentato da un modello ad un
compartimento rappresentante il plasma ed i
fluidi extracellulari. L'ingresso metabolico è
costituito dal bilancio netto di glucosio
epatico, differenza fra il glucosio prodotto dal
fegato e quello prelevato, da parte del fegato,
dal plasma. Le uscite del modello
rappresentano
l'escrezione
renale,
l'utilizzazione insulino-dipendente (muscoli e
tessuti adiposi) e l'utilizzazione indipendente
dall'insulina (cellule nervose e globuli rossi). Il
modello dell'insulina comprende cinque
compartimenti: due relativi all'insulina
pancreatica (riserve e di pronto rilascio), gli
altri tre rappresentanti l'insulina nel fegato, nel
plasma e nei fluidi interstiziali. Infine il
sistema del glucagone è riprodotto con un
modello ad solo compartimento relativo al
glucagone plasmatico.
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Modello del metabolismo del Glucosio
EQUAZIONI DEL MODELLO
x1 è la quantità di glucosio nel plasma e
nei fluidi extracellulari (mg);
dx1(t)/dt = NHGB(x1,u12, u2) - F3(x1) - F4(x1, u13) - F5(x1) + Ix(t)
u1p è la quantità di insulina
pancreatica nelle riserve e u2p è
l'insulina pancreatica di pronto rilascio
(U);
du1p(t)/dt = -K21u1p + K12u2p + w(x1)
du2p(t)/dt = K21 u1p - (K12 + Ko2(x1)) u2p
du11(t)/dt = -(m01 + m21 + m31) u11 + m12 u12 + m13 u13 + Iu(t)
du12(t)/dt = -(m02 + m12) u12 + m21 u11 + K02(x1) u2p
u11, u12 ed u13 sono la quantità di
insulina plasmatica, di insulina epatica
e di insulina nei fluidi interstiziali
rispettivamente (U);
du13(t)/dt = -m13 u13 + m31 u11
u2 è la quantità di glucagone nel
plasma e nei fluidi interstiziali (pg).
du2(t)/dt = -h02 u2 + F7(x1,u13)
Le funzioni w e F1F7 sono funzioni
non lineari degli argomenti indicati:
NHGB(x1,u12, u2) = F1(x1,u12, u2) - F2(x1,u12)
•Ix ed Iu sono ingressi di test (boli o
infusioni);
F6 (u2p, x1) = K02(x1) u2p
Le condizioni iniziali rappresentano le quantità di sostanza nei
vari compartimenti in condizioni stazionarie.
Le uscite misurate sono:y1= x1/V1 y2 = u11/V11, y3 = u2/V2
•mij,Kij e hij sono costanti di velocità
(1/min) con eccezione di K02 che è
funzione di x1.
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Modello del metabolismo del Glucosio
Per la rappresentazione delle funzioni non lineari si utilizza un approccio di tipo integrato, dando una
descrizione matematica della caratteristica ingresso-uscita. La forma adottata è in generale quella
della tangente iperbolica che ben rappresenta i fenomeni di soglia e saturazione tipicamente osservati
nei processi di produzione di materiale da uno o più substrati. Inoltre gli effetti delle variabili di
controllo possono essere facilmente incorporati variando i valori di saturazione e la pendenza della
caratteristica.
F1(x1, u12, u2) = a11 G1(u2) H1(u12) M1(x1)
G1(u2) = 0.5 (1+ tanh [b11(e21 +c11)])
H1(u12) = 0.5 {(1- tanh [b12(e12 +c12)]) + (1- tanh [b13(e12 +c13)])}
M1(x1) = 0.5 (1- tanh [b14(ex +c14)])
dove e21, e12 e ex sono le differenze fra i valori attuali di concentrazione plasmatica di glucosio (ex) e glucagone (e21)
ed epatica di insulina (e12) e i loro valori basali mentre a11,b1j e c1j sono dei parametri costanti.
F2(x1,u12) = H2(u12) + M2(x1)
H2(u12) = 0.5 a21 (1+ tanh [b21(e12 +c21)])
M2(x1) = 0.5 a22 (1+ tanh [b22(ex +c22)])
con a2j, b2j e c2j parametri costanti.
L'utilizzazione di tale modello, che per la sua formulazione richiede segnali di ingresso che diano
grandi perturbazioni al sistema, necessita della determinazione di almeno una parte dei valori
numerici dei parametri in base alle conoscenze a priori sul sistema.
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Stima della sensibilità all’insulina: Modello minimo del glucosio
Nello studio del sistema di regolazione del livello plasmatico di glucosio ha molta importanza la valutazione
quantitativa dei due principali meccanismi di regolazione: il controllo esercitato dall'insulina sull'utilizzazione di
glucosio da parte dei tessuti e l'azione di stimolo del glucosio plasmatico sulla produzione di insulina da parte delle
cellule beta del pancreas. Tale informazione è di grande rilevanza clinica in quanto permette di distinguere, fra le forme
di intolleranza al glucosio, quelle dovute ad una ridotta secrezione di insulina in risposta ad uno stimolo di glucosio, da
quelle causate da una insensibilità dei tessuti all'insulina. Nella pratica clinica venivano usati i seguenti test
Test di tolleranza al glucosio (IVGTT) o all'insulina (IVITT). Questi test consistono nella
somministrazione, per via endovenosa, di determinate quantità di glucosio o insulina e
nell’identificazione, negli andamenti delle concentrazioni plasmatiche degli stessi di parametri
clinicamente significativi.
Test di soppressione pancreatica (PST) In tale test viene effettuata una infusione costante e
simultanea di epinefrina, propanololo (che bloccano la produzione endogena di insulina da
parte del pancreas), insulina e glucosio. In condizioni di regime l'utilizzazione periferica di
glucosio è costante e pari alla sua velocità di infusione. Quindi, a parità di concentrazione
plasmatica di insulina e di utilizzazione di glucosio, la concentrazione plasmatica di glucosio
fornisce una misura diretta della sensibilità all'insulina.
Tecnica del "glucose clamp“ Tale tecnica consiste nell'infusione per via endovenosa di insulina, e nel
prevenire la naturale ipoglicemia con una infusione di glucosio in modo da mantenere la concentrazione
plasmatica dello stesso ai valori basali. In condizioni di stato stazionario, e nell'ipotesi che la
produzione endogena di glucosio sia completamente soppressa, l'assorbimento di glucosio è
uguale alla velocità di infusione. La sensibilità all'insulina è misurata dal rapporto fra tale
assorbimento e la velocità d’infusione dell'insulina mediati su 100 minuti durante i quali il
sistema si trova in condizioni stazionarie.
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Modello minimo del glucosio
La tecnica relativa all'utilizzazione del modello minimo del glucosio si avvale di una
situazione sperimentale semplice e riproducibile quale il test di tolleranza al glucosio e
porta ad una valutazione della sensibilità all'insulina stimando dai dati i parametri di un
modello matematico e da questi la sensibilità stessa. A tale scopo si e` cercato di
formulare un modello a complessità minima , cioè in grado di riprodurre fedelmente la
dinamica delle grandezze misurate con il numero minimo di parametri. La scelta fra i
modelli alternativi proposti viene effettuata in base ai seguenti criteri
•Identificabilità dei parametri a priori
•Identificabilità a posteriori, cioè capacità effettiva di stimare adeguatamente i parametri.
•Abilità del modello di fornire la migliore rappresentazione dei dati con il minor numero
dei parametri.
•Plausibilità del valore dei parametri.
L'approccio utilizzato e` quello di suddividere il sistema in sottosistemi collegati
fra loro dalle variabili misurate che risultano quindi a turno ingresso ed uscita dei
vari sottosistemi. Tale tecnica permette di definire separatamente i modelli
dei diversi sottosistemi, e quindi, ad esempio, di valutare la sensibilità dei
tessuti all'insulina, evitando il difficile compito di modellare la secrezione
pancreatica dell'insulina.
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Modello minimo del glucosio
Modello1. Si assume la produzione di glucosio costante e la sua
utilizzazione funzione lineare della concentrazione plasmatica.
dG/dt = p1 G + p2
pL
K1
G
G(0) = Gss
con p1= -k1 e p2 = pL
Modello 2. L'utilizzazione di glucosio è un processo saturabile che
obbedisce ad una dinamica alla Michaelis Menten e dipende dalla
concentrazione plasmatica di glucosio.
dG/dt = p1G/(p2+G) +p3
Vm G
km  G
pL
G
G(0) = Gss
con p1 = -Vm/V, p2 = Km e p3 = pL
Modello 3. Cinetica del glucosio costituita da due compartimenti
con uscita lineare con la concentrazione di glucosio negli stessi;
ingresso di glucosio è costante
dG/dt = p1G +p2X +p3
G1(0) = Gss
dX/dt = G +p4X
X(0) = 0
con X = G2/k1 p1 = -(k1+k3) p2 = k1k2, p3 = pL e p4=-k1(k2 + k4)
pL
G
K1
G2
K3
K2
K4
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Modello minimo del glucosio
Modello 4. La scomparsa del glucosio plasmatico dipende sia
dalla concentrazione plasmatica di glucosio sia dalla
concentrazione plasmatica di insulina. La cinetica del glucosio
è rappresentata da un compartimento con ingresso costante.
dG/dt = p1G + p2I + p3
I(t)
K2
pL
G
K1
G(0) = Gss
con p1= -k1, p2= -k2 e p3 = pL
Modello 5. L'utilizzazione di glucosio dipende in modo
ritardato dalla concentrazione plasmatica di insulina attraverso
l'insulina in un compartimento remoto.
dG/dt = p1G + p2X + p3
dX/dt = p4X + i(t)
i(t)
K2
K3
i’
G(0) = Gss
X(0) = 0
con i(t) = I(t)-Iss, i'(t) = I'(t)-I'ss, X=i'/k2, p1= -k1, p2= k2k4, p3 = pL, p4= -k3
K4
pL
G
K1
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Modello minimo del glucosio
Modello 6. La velocità di variazione del glucosio e` la
differenza fra il bilancio epatico netto B, che può assumere
valori positivi (produzione) o negativi (uptake), e l'utilizzazione
di glucosio da parte dei tessuti periferici Up. Si ha quindi:
B = Bo - (k5 + k6 i') G
i(t)
K2
Up = (k1 + k4 i') G
dG/dt = (p1-X) G+ p4
G(0) = Gss
dX/dt = p2X + p3 i(t)
X(0) = 0
dX/dt = p5X + i(t)
X(0) = 0
con X=i'/k2 p1= -k1 p2= -k2k4, p3 = pL /k5, p4= -k2/k5 p5=-k3.
K4
G
K1
K5
Modello 7. La produzione epatica di glucosio e la sua
inibizione da parte dell'insulina sono rappresentate in modo
esplicito. L'utilizzazione, la epatica che la periferica, è descritta
da una funzione non lineare simile a quello del modello 6.
G(0) = Gss
i’
K6
con X=(k4+k6) i' p1= -(k1+k5) p2= -k3, p3= k2(k4+k6) p4= Bo
dG/dt = (p1 + p2X)G + p3/(1 + p4X)
K3
i(t)
K2
K3
i’
K5
K4
pL
G
K1
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Modello minimo del glucosio
•Tutti i modelli hanno come condizioni iniziali i valori basali di concentrazione plasmatica di
glucosio ed insulina. Il bolo di glucosio del test IVGTT e` trattato come una funzione di
ingresso impulsiva (in tutti i modelli si può quindi considerare una G(0+) pari alla
concentrazione plasmatica immediatamente dopo l'iniezione di glucosio). Nei modelli 4-7 la
concentrazione plasmatica misurata di insulina e` assunta come un ingresso al modello.
•Per quanto riguarda i parametri si deve tenere presente che il loro segno e` determinato dal
fatto che le costanti k sono tutte positive, altri vincoli possono essere forniti dalle condizioni
in stato stazionario. Ad esempio, per il modello 6, si ha p1Gss+p4= 0.
Il confronto fra i vari modelli, in base ai criteri indicati in precedenza fornisce la seguente tavola:
Modello
1
2
3
4
5
6
7
Ident. a priori
si
si
si
si
si
si
non unica
Ident. a posteriori
si
no
no
no
si
si
no
Errori residui
si
si
si
Bontà del fitting
no
si
si
no
si
Plausibilità
Il modello 6 e` generalmente assunto come il modello minimo.
I MODELLI A COMPARTIMENTI
Modello minimo del glucosio
Indice di sensibilità all'insulina. Sia E la variazione della velocita` di scomparsa del
glucosio con la variazione del glucosio plasmatico stesso.
E = -(dG/dt)/ G
la sensibilità Sx può essere assunta come la variazione di E in dipendenza di una variazione
dell'insulina plasmatica.
Sx =E / i
Considerando il modello 6 si ha
E = p1 -X
e
Sx = - dX/di = -p3/p2
dove la variazione dX/di è stata valutata considerando una variazione di i rispetto alle
condizioni in stato stazionario (X=0).
MODELLO MINIMO DEL GLUCOSIO (OGTT)
Nel caso in cui il bolo di glucosio venga somministrato per via orale invece che per endovena, le equazioni del modello
debbono essere modificate per tenere conto del rate of appearance del glucosio [RaG(t)] nel plasma. Nel caso più semplice si
può assumere che il suo andamento temporale riproduca, in modo anticipato, l’escursione del glucosio plasmatico al di sopra
del suo valore basale: g(t)=g(t)-Gbas. Si può quindi scrivere la semplice relazione funzionale:

g   ag  bRaG ( t )
Da cui:

RaG ( t ) 
ag ( t )  g ( t )
b
Il modello minimo viene quindi riscritto come:

ag ( t )  g ( t )
g ( t )   p1  X ( t )g ( t )  p1 g b 
b


X(t)   p 2 X ( t )  p 3 i( t )  ib 
y( t )  g ( t )
g( 0 )  g b
X( 0 )  0
Integrando l’equazione che descrive l’azione dell’insulina si ottiene:
 



 X ( t )dt   dX   p  X ( t )dt  p  i( t )  i  dt
2
0
0
3
0
b
0
e assumendo che per t   la X() = X(0) = 0 si ha:

SI oral 
p3
V 
p2
 X ( t )dt
0

 i( t )  i dt
V
b
0
l’integrale al denominatore è semplicemente l’area sotto la curva dell’insulina al di sopra del valore basale, l’integrale al
numeratore si può valutare integrando l’equazione relativa al glucosio. Infatti:


0


0



 a
 g ( t )
 1
 g
X ( t )dt  
 p1 
dt  
 1
dt
 bV
 0 g( t )
 bV
0 g


g
g

dt 

0



g
d
ln(g ( t )dt  ln g (  )  ln g ( 0 )  0
dt 
g
dt
0

se si assume che alla fine della perturbazione il glucosio torni al suo valore basale. Si ha quindi:
SI oral
p3

V
p2
fDoral
AUCg ( t ) / g ( t )
 GE  AUCg ( t ) / g ( t )
AUCg 
AUCi( t )
dove AUC è l’area sotto la curva da zero a infinito, GE = p1V, e f Doral =(a/b) AUC[g].