Ricerca di base: Storia
della scoperta di un gene e
prospettive future
Antonio Baldini
Telethon Institute of Genetics and Medicine
e Unversita’ Federico II
Napoli
Obiettivi della ricerca di base
• Diagnostica molecolare
• Identificazione del gene che causa la
malattia
• Studi funzionali
• Sviluppo di terapie (convenzionali o
geniche)
Diagnosi di del22q11
del
22
FISH
Gene A
A
Gene B
B
C
D
E
LZTR1
CRKL
HCF2
ZNF74
RANBP1
HTF9C
T10
TRXR2
COMT
ARVCF
NLVCF
UFD1L
CDC45
CLD5
CDCREL1
GPIB
TBX1
GNB1L
HIRA
DGCR6
PRODH
IDD
STK22A
ES2EL
GSCL
SLC25A1
CLTCL
Del22q11.2
Cen
3Mb (90%)
1.5Mb (10%)
Geni e sintomi clinici in sindromi
da delezione
Regione deleta
Geni
a
b
c
d
e
?
Sintomi clinici
f
g
h
MODELLI ANIMALI NELLO STUDIO
DELLE MALATTIE UMANE
“Ingegneria cromosomica”
Generazione del primo modello murino
della del22q11.2 (Lindsay-Illingworth, 1999)
Topo Df1
-Arco aortico interrotto
-Timo piccolo
-Paratiroidi piccole
-Anomalie neurocomportamentali
Identificazione del gene critico
nel topo
del22q11
Idd
Es2el
Comt Tbx1Cdcrel1 Ufd1l
Hira
Df1
Df3
Df2
Df6
Df4
Df5
Lindsay-Illingworth, 2001
Mutazioni del gene TBX1
in pazienti con sintomi da
del22q11 ma senza delezione
Yagi et al., 2003
Paylor et al., 2006
Zweier et al., 2007
Funzione del gene
Tbx1
cellule
Funzione del gene
Tbx1
cellule
Tempi critici di funzionamento
Topo
7
Giorni
di
gestazione
16
Uomo
8
9
10
Difetti cardiaci
20
24
28
PROBLEMI PSICHIATRICI?
11
12
Palatoschisi
33
41
Tbx1 e’ un “fattore di trascrizione”
Gene A
Tbx1
Gene B
Gene C
….
“GENI BERSAGLIO”
Dosaggio genico
del22q11
Gene
Prodotto
Genico
TBX1
100%
TBX1
TBX1
50%
Gene X (o farmaco)
Gene A
Tbx1
Gene B
Gene C
….
Obiettivi della ricerca di base
• Diagnostica molecolare
• Identificazione del gene che causa la
malattia
• Studi funzionali
• Sviluppo di terapie (convenzionali o
geniche)
Obiettivi futuri
(verso prevenzione e trattamento)
• Definire esattamente il danno (molecolare)
derivante dalla perdita di Tbx1.
• Se e quando avvengono danni irreversibili.
• Identificare meccanismi in grado di “attivare”
la copia normale del gene Tbx1 o dei suoi
geni bersaglio.
Supporto Finanziario
National Institutes of Health (NIH), USA
Telethon Italia
Comunita’ Europea
Ministero Universita’ Ricerca
RINGRAZIAMENTI
Houston
(Baylor and IBT/TexasA&M)
Huansheng Xu
Zhen Zhang
Francesca Vitelli
Li Chen
Hedda Sobotka
Tom Huynh
Phillip Terrell
Antonella Viola
Gabriella Lania
Gabriella Fulcoli
Annalisa Mupo
Cinzia Caprio
Flavia D’Alessio
Luna Pane
COLLABORATORI
Elizabeth Lindsay-Illingworth
Robert Schwartz
50%
Benefici per il paziente
• Test diagnostico
• Definizione (e predicibilita’) dei sintomi
della malattia