Rischi chimici
Sono i tradizionali fattori di rischio lavorativo.
 Rischi dovuti all’esposizione a sostanze o composti
chimici presenti nell’ambiente di lavoro ed in grado di
determinare una alterazione dello stato di salute.
 Tossicologia professionale: scienza che studia
l’interazione delle sostanze o dei composti chimici con
l’organismo umano.
 Tossicocinetica (destino metabolico della sostanza o del
composto)
 Tossicodinamica (meccanismo di azione del tossico)
Rischi chimici
meccanismo di azione degli agenti:
 Agenti tossici (es. metalli)
 Agenti irritanti (es. acidi, basi)
 Agenti sensibilizzanti (es. lattice)
 Agenti cancerogeni (es. ipa)
 Agenti mutageni (es. antiblastici)
 Altri meccanismi
Molte sostanze o composti possono avere più di un
effetto
(es formaldeide: irritante + sensibilizzante)
TOSSICITA’
 Sito di manifestazione
 Locale: effetto indotto dalle sostanze
xenobiotiche esclusivamente nel punto di
ingresso a carico del tessuto che ne viene a
contatto (tratto G-E, cute, albero TB).
 Sistemica: effetto esplicato generalmente a
distanza dal sito di ingresso,
successivamente all’assorbimento dello
xenobiotico, a carico dell’organo bersaglio.
TOSSICITA’
 CLASSIFICAZIONE QUALITATIVA:
 Gravità degli effetti
 Reversibile: effetto che scompare in un periodo di
tempo più o meno prolungato, al cessare della
esposizione (es. Pb-anemia).
 Irreversibile: effetto che permane o si accentua
anche al termine della esposizione (es. Cd-IRC).
Modalità di esposizione:
Intossicazione
 ACUTA: è caratterizzata da una esposizione
di breve durata (<24 h) ed un rapido
assorbimento della sostanza lesiva.
 SUBACUTA: è caratterizzata da più
esposizioni di breve durata ripetute in un
periodo di tempo di giorni o settimane.
 CRONICA:consegue ad esposizioni ripetute
nel corso di un lungo periodo di tempo
(> 6 mesi, spesso molti anni).
Tossicologia
Concetto di dose:
 Assorbimento GE
 Dose = mg/kg di peso
 Assorbimento Polmonare
 Dose = concentrazione in aria (C) x tempo di
esposizione (T)
 L’effetto (E) è un prodotto costante
CxT=E
Effetto
 Ogni modificazione (alterazione
metabolica, biochimica, ecc.) misurabile
nel soggetto esposto
Modello Statunitense
 Ogni discostamento dai normali parametri
riscontrati nei soggetti non esposti
Modello ex-Sovietico
Curva dose-effetto
Effetto
Effetto
dose
Dose
Curva dose-effetto
Effetto
Effetto
Effetto
spontaneo
Effetto con
soglia
Dose
dose
Curva dose-risposta
100
DL100
Effetto
Risposta
(%)
DL50
50
dose
DL0
Dose
No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)
Dose della sostanza alla quale non sono
apprezzabili effetti nocivi sugli esposti
Effetto
Effetto
NOAEL
dose
Dose
Tossicologia dei composti
professionali
 Tossicocinetica
 Destino metabolico del composto
nell’organismo umano dalla introduzione
all’escrezione
 Tossicodinamica
 Meccanismo d’azione della sostanza nel
determinare l’effetto
TOSSICOCINETICA
Descrive il destino di una sostanza
tossica all’interno dell’organismo.
Si compone di differenti fasi:
- Assorbimento;
- Distribuzione;
- Biotrasformazione;
- Escrezione.
ASSORBIMENTO
Costituisce il meccanismo di ingresso
della sostanza esogena all’interno
dell’organismo umano.
 Tratto respiratorio (polveri, fumi, gas,
vapori);
 Tratto gastro-enterico (farmaci, metalli)
 Cute e mucose (composti liposolubili)
DISTRIBUZIONE
Rappresenta il meccanismo mediante il quale le
sostanze esogene penetrate vengono
veicolate ai siti di accumulo o azione
biologica.
TRASPORTO
-
Quota Eritrocitaria;
- Quota Plasmatica;
- Quota Libera.
DEPOSITO-ACCUMULO
BIOTRASFORMAZIONE
 Ossidazione
 Idrolisi
 Riduzione
 Coniugazione
FASE 1
Ret Endopl.
Liscio
FASE 2
N.B.: Lo scopo della biotrasformazione
delle sostanze è la loro
detossificazione e/o il loro
allontanamento.
ESCREZIONE




RENALE (quasi tutti I composti);
BILIARE (composti liposolubili);
RESPIRATORIA (gas, vapori, fumi);
SUDORE, SALIVA, LATTE ( importanza
minore);
Se la quota escreta è inferiore alla quota assorbita,
il tossico viene definito “cumulativo”.
Essi esplicano la loro azione al superamento di
una determinata dose interna (es. Cadmio)
Meccanismo d’azione
Tossicodinamica
 Agenti tossici (es. metalli)
 Agenti irritanti (es. acidi, basi)
 Agenti sensibilizzanti (es. lattice)
 Agenti cancerogeni (es. ipa)
 Agenti mutageni (es. antiblastici)
 Altri meccanismi
Molte sostanze o composti possono avere più di
un effetto
(es formaldeide: irritante + sensibilizzante)
Ustione estesa da acido solforico
Dermatite da lattice: cronicizzazione della lesione
Principi di controllo delle
esposizioni e monitoraggio
biologico
Valori di non effetto e valori limite di
esposizione
 La conoscenza della soglia di non effetto e la
sua trasposizione della curva dose-risposta è
alla base della definizione dei valori limite di
esposizione professionale
 E = C x T (T=8h per 5gg settimana)
 I valori limite di esposizione sono espressi come
concentrazioni in aria del tossico e si
posizionano cautelativamente al di sotto dei
NOAEL.
Valori limite di soglia
 Vengono emanati da varie istituzioni o
Stati nazionali:




PEL (OSHA)
TLV (ACGIH)
MAK (Germania)
VL (CE)
TLV:Threshold Limit Values- Limiti di soglia
in ambiente di lavoro
DEFINIZIONE
Si riferiscono alle concentrazioni ambientali delle sostanze chimiche e
indicano, per ognuna delle sostanze elencate, le concentrazioni delle
sostanze aerodisperse al di sotto delle quali si ritiene che la maggior
parte dei lavoratori possa rimanere esposta ripetutamente giorno dopo
giorno, per una vita lavorativa, senza effetti negativi per la salute. I TLV
sono sviluppati per proteggere i lavoratori, che usualmente sono adulti.
TIPI DI TLV:
a)Media ponderata nel tempo di 8h (TWA)
b)Limite per breve tempo di esposizione (STEL)
c)Valore “tetto” (CEILING)
Se uno qualsiasi dei tre TLV è superato, si presume esista un rischio
potenziale e tale rischio sia consistente.
A) MEDIA PONDERATA NEL TEMPO (TWA):
Concentrazione media ponderata nel tempo (mg/m3 o ppm), su una
giornata lavorativa (8 ore/giorno e 40 ore settimanali), alla quale si
ritiene che quasi tutti i lavoratori possono essere ripetutamente esposti,
giorno dopo giorno, per una vita lavorativa, senza effetti negativi
TLV-TWA
Calcolo del Limite
Esposizione = concentrazione x tempo esposizione
8
Esposizione = 10 ppm. X 4 ore= 5 ppm.
8
TLV-TWA- LIMITI DI ESCURSIONELe escursioni per limiti di breve durata possono superare un valore pari a
3 volte il TLV-TWA per non più di 30 minuti complessivi durante la
giornata lavorativa e,in nessun caso, un valore pari a 5 volte il TLV-TWA,
sempre presunto che il TLV-TWA (complessivo) non venga superato.
B) TLV-STEL (Short Term Exposure Limit)
Limite di esposizione di breve durata che rappresenta la concentrazione
media ponderata su un periodo di 15 minuti che non deve essere
superata anche se il TWA sulle otto ore non supera il valore TLV-TWA.
Il TLV-STEL è la concentrazione alla quale si ritiene che i lavoratori possono essere esposti
continuativamente per breve periodo di tempo senza che insorgono:
1. Irritazione
2. Danno cronico o irreversibile del tessuto
3. Effetti tossici dose-risposta
4. Riduzione dello stato di vigilanza di grado sufficiente ad accrescere le possibilità di
infortunio o influire sulle capacità di mettersi in salvo o ridurre materialmente l’efficienza
lavorativa, sempre nel presupposto che il TLV-TWA non venga superato
Esposizioni a concentrazioni comprese fra il TLV-TWA e il TLV-STEL non devono protrarsi
oltre i 15 minuti e non devono ripetersi più di 4 volte al giorno: fra esposizioni successive a
concentrazioni comprese fra il TLV-TWA e il TLV-STEL, devono intercorrere almeno 60
minuti.
C) VALORE “TETTO” (CEILING)
Concentrazione che non deve essere superata durante qualsiasi
momento dell’esposizione lavorativa
MISCELE - CALCOLO-
Esposizione1+ Esposizione2+ …..+esposizione3
TLV1
TLV2
TLV3
<=1
Monitoraggio Ambientale
 Valutazione della quantità (o
concentrazione) di sostanza chimica in
aria o su altre matrici ambientali (H2O,
ecc)
 Fasi:
 Campionamento
 Analisi
Altre definizioni
MONITORAGGIO BIOLOGICO:
Consiste nella misura della concentrazione di un agente
chimico o sue eventuali trasformazioni (metabolismo) in un
mezzo biologico (principalmente sangue o urina) o una
variazione biochimica reversibile caratteristica indotta
dall’esposizione.
Rappresenta uno strumento per stimare nel tempo
l’esposizione e il rischio per la salute dei lavoratori.
Indicatori Biologici
 Di esposizione
 Di Effetto
 Di accumulo
Altre definizioni
Indicatori biologici di esposizione (ibe)
Concentrazione di un agente chimico o sue eventuali
trasformazioni (metabolismo) in un mezzo biologico
(principalmente sangue o urina) o una variazione
biochimica reversibile caratteristica indotta.
È indicativo dell’assorbimento di una sostanza
nell’organismo
Gli IBE non devono essere utilizzati per misurare gli
affetti avversi e tanto meno per la diagnosi di malattia
professionale.
La maggior parte degli IBE è basata sulla correlazione
diretta con i T.L.V.
Normativa di prodotto
 D.Lgs. 52/97
 “Il fabbricante, l'importatore e il
distributore che immette sul mercato una
sostanza pericolosa deve fornire
gratuitamente al destinatario della
sostanza stessa, su supporto cartaceo o
magnetico, una scheda informativa di
sicurezza in occasione o anteriormente
alla prima fornitura. “
La scheda informativa di sicurezza deve comportare le seguenti voci
obbligatorie:
1) Elementi identificativi della sostanza o del preparato e della società/impresa
2) Composizione/informazione sugli ingredienti
3) Indicazione dei pericoli (frasi R)
4) Misure di pronto soccorso
5) Misure antincendio
6) Misure in caso di fuoriuscita accidentale
7) Manipolazione e stoccaggio
8) Controllo dell'esposizione/protezione individuale
9) Proprietà fisiche e chimiche
10) Stabilità e reattività
11) Informazioni tossicologiche
12) Informazioni ecologiche
13) Considerazioni sullo smaltimento
14) Informazioni sul trasporto
15) Informazioni sulla regolamentazione
16) Altre informazioni
La responsabilità delle informazioni figuranti nelle suddette voci incombe alla persona
responsabile dell'immissione della sostanza/preparato sul mercato.
L‘ETICHETTATURA
L’etichetta che deve riportare ben chiare le
seguenti informazioni:
- denominazione della sostanza o del preparato
- nome chimico delle sostanze presenti nel
preparato
- la lettera 'R' indicante i rischi specifici e la lettera
'S' indicante i consigli di prudenza
- il quantitativo del contenuto
- nome e indirizzo del responsabile
dell'immissione sul mercato
Tossicologia dei metalli
Tossicologia dei metalli
 I metalli sono sostanze a struttura
policristallina con peculiari caratteristiche
chimiche e fisiche.
 Carica elettrica positiva
 Duttili, malleabili, conduttori di calore ed
elettricità
 Solidi ed opachi (eccetto oro e rame)
 Densità tra 0,53 a 22,48
 Punto di fusione tra -38,9 (Hg) e +3410 (Tg)
Tossicologia dei metalli
 I metalli vengono distinti in base alle
carartteristche tossicologiche in:
 Metalli essenziali e non essenziali:
 Essenziali: elementi necessari per garantire l’apporto giornaliero
di nutrienti
 Fe, Na, Zn, etc.
 Non essenziali
 Hg, Pb, Be, etc.
 Metalli pesanti e non pesanti
 Termine arbitrario
 Metalli > 45 di numero atomico
 La max parte dei m. pesanti sono tossici per l’uomo
Tossicologia dei metalli
Tossicologia
 Vie di esposizione
• Inalazione (via di esposizione più comune in ambito
professionale)
• Ingestione (accidentale)
 Cutanea/mucosa (la maggior parte dei metalli non sono
assorbiti attraverso la cute)
 Sorgenti di esposizione
 Saldatura, estrazione, fabbricazione
 Pittura, prod. Materie plastiche,
Tossicologia dei metalli
- Eliminazione
 L’escrezione è prevalentemente renale
 I metalli si legano alle proteine a basso peso molecolare
 Possono danneggiare Il rene
 Via biliare, capelli, sudore costituiscono vie di escrezione
secondarie
 Emivita biologica
 Tempo necessario per eliminare la metà della dose di tossico
accumulata
 La cinetica di escrezione condiziona le caratteristiche di tossico
cumulativo del composto
Tossicologia dei metalli
Fattori che influenzano la tossicità dei metalli
 Solubilità
 I Sali metallici solubili sono molto rapidamente
incorporati
 L’ossido di piombo più solubile (e tossico) del solfato di
piombo
 I composti insolubili dei metalli possono rimanere
depositati nei polmoni dopo l’inalazione e dar luogo a
pneumoconiosi caratteristiche (es tungsteno)
Tossicologia dei metalli
Fattori che influenzano la tossicità dei metalli
 Organicità
 I composti organici di metalli sono generalmente
liposolubili e possono attraversare facilmente le
membrane
 metil mercurio, piombo tetraetile
 Organo/tessuto di accumulo
 90% del body burden del piombo è nell’osso
 50% del cadmio è in fegato e reni
Tossicologia dei metalli
Meccanismi di tossicità generale
 Inibizione enzimatica
 La maggior parte dei metalli hanno affinità per I gruppi
sulfidrilici degli enzimi (inibizione)
 Il legame con I metalli può determinare inibizione
enzimatica di processi metabolici importanti nel
metabolismo tissutale
 I metalli non-essenziali possono competere con gli
essenziali per I siti di legame enzimatici
 La sostituzione dei metalli essenziali con I nonessenziali può determinare gravi squilibri metabolici
cellulari
Tossicologia del piombo
Saturnismo
 Storia ed usi
 Il piombo è il metallo I cui effetti tossici sono
maggiormente noti.
 Conosciuto sin dall’antichità
 Ottenuto come sottoprodotto della lavorazione
dell’argento
 Effetti tossici noti fin dall’inizio della
produzione
 Attualmente bandito da molti prodotti di uso
industriale (vernici)
Tossicologia del piombo
 Caratteristiche




Duttile, soffice e malleabile, colore grigio caratteristico
Metallo pesante
Ebollizione a 621 ºF
In natura presente come minerale di solfuro di piombo
(galena)
 Spesso associato all’argento
 Prodotto di decadimento radioattivo dell’uranio
 U238 → → → Ra 226 → → → Pb206
Tossicologia del piombo
 Sorgenti lavorative
 Batterie
 Fusione e saldatura dei metalli
 Pigmenti e materie plastiche
 Cromato di piombo (“school bus yellow”)
 Piombo tetraossido (“red lead”, anti-corrosion
primer for structural steel)
 Piombo carbonato (“white lead”)
 Stearato di piombo (PVC)
 Benzine (piombo tetraetile)
The decrease in blood lead levels paralleled
the decrease in gasoline lead
110
Lead used
in gasoline
(thousands
of tons)
17
100
16
90
15
80
14
Gasoline lead
70
13
12
60
11
50
Observed blood
lead (NHANES II)
40
10
9
30
1975
1976
1977
1978
Year
1979
1980
1981
Mean blood
lead levels
(ug/dL)
Tossicologia del piombo
 Sorgenti di esposizione
 La principale esposizione è respiratoria
 Polveri conteneti Pb
 Fumi metallici di Pb (saldatura, tempra, fusione)
 Prodotti a temperature > 650°C
 La via digestiva è importante solo per esposizioni
accidentali
 Il Pb tetraetile (benzine) può essere assorbito in
quota attraverso la cute
Tossicologia del piombo
 Effetti
 Apparato gastroenterico
 Orletto gengivale saturnino “di Burton” (dep di solfuro di Pb)
 Colica saturnina (Lead colic), vomito
 epatopatia
 Sistema nervoso
 Alterazioni della personalità, cefalea, irritabilità, ritardo di
sviluppo, riduzione del QI, problemi comportamentali
 Neuropatie periferiche sensitivo-motorie (n. radiale)
 Insonnia, atassia, tremori, vertigini, astenia, mialgie
(composti alchilati)
 Rene
 Danno tubulare prossimale, proteinuria, glicosuria
 Ipertensione nefrovascolare
 Nefrangiosclerosi – Rene grinzo saturnino
Intossicazione cronica da
Piombo
Paralisi pseudoradiale
Tossicologia del piombo
 Effetti
 Sistema riproduttivo
 Infertilità, impotenza, effetti teratogeni
 Scheltro
 La maggior parte del piombo è legato all’osso
trabecolare
 Emivita biologica: 20 anni
Tossicologia del piombo
Sistema ematopoietico (anemia saturnina)
 Precoce e costante reperto del saturnismo cronico
 Anemia normocromica di grado lieve o medio
(raramente <300000 emazie/mm3)
 Emolisi (saturnismo florido); iporigenerativa
(saturnismo cronico)
 Punteggiatura basofila delle emazie (20-30000 per
milione)
 Biochimicamente:
 inibizione della Na/K ATPasi di membrana per inibizione
dei gruppi –SH con riduzione del K intraeritrocitario
 Alterazioni nella ferrocinetica con ridotta utilizzazione del
Fe per inibizione enzimatica di:
 Ala deidrasi
 UPG decarbossilasi
 Eme sintetasi (o ferrochelatasi)
Alterazioni della biosintesi dell’EME
indotte dal piombo
Intossicazione da Pb
 Indicatori biologici di esposizione
 Elevazione del Pb ematico (PbB), plasmatico (PbS) o urinario
(PbU)
 Inibizione molto precoce dell’ALA-D
 Elevazione dell’ALA plasmatico ed urinario (inibizione dell’ALAD)
 Elevazione di coproprofobilinogeno (CPG III) e di coproporfirine
urinarie (inibizione di CPG ossidai)
 Elevazione di Protoporfirina IX (PPF IX) per inibizione della eme
sintetasi
 Indicatori di accumulo
 PbU 24h dopo somministrazione di chelanti (EDTA 1g)
Mercurio - Idrarginismo
Cenni storici

Utilizzato in Cina dal 3000 AC

Rilievi storici di tossicità
 Ramazzini (1700) notò una
intossicazione da mercurio
nei minatori spagnoli
 Noto come “mad hatters
disease” in quanto contenuto
nel liquido di secretaggio per
la produzione di feltri per
cappelli.
Mercurio

Caratteristiche
 Liquido di colore grigio a temperatura ambiente
 Pesante

13.5 specific gravity
 Presente in natura come solfuro di mercurio
(cinabro)
Mercury

Sorgenti di esposizione







Esrtazione e raffinazione del cinabro
Trattamenti elettrolitici per la produzione di Na-Cl
(Rosignano)
Industria elettrica
Odontoiatria (amalgame)
Sanità (timerosal)
Agricoltura
Esplosivi (fulminato di mercurio)
Mercurio
Effetti acuti
 Rari
 L’ingestione causa severa gastroenterite ulcerativa
ed epatite tossica
 Il contatto cutaneo causa irritazione e/o reazioni
cutanee ritardate (acrodinia)
 L’inalazione di polveri o funo causa edema
polmonare acuto e SARS
Mercurio
Effetti cronici – Sali di mercurio
 L’avvelenamento cronico causa interessamento di:
SNC
 tremori, rigidità, sintomi extrapiramidali
 alterazioni comportamentali e caratteriali – “Mad Hatter”
 Meccanismo di azione: inibizione funzionale delle MAO per
legame al gruppo –SH con interferenza sul metabolismo
della serotonina
OCCHIO
 Neurite ottica retrobulbare
 Lens mercurialis
CUTE
 Acrodinia “Pink disease”
DENTI
 Piorrea espulsiva
Mercurio
Effetti cronici – Composti organici
 Il Hg organico (metilmercurio ed etilmercurio) è
rapidamente assorbito e molto tossico in quanto in
grado di passare agevolmente la barriera EE e
placentare
 Micromercurialismo:
 Anoressia, dispepsia, perdita di peso
 Mercurialismo:
 Minamata disease





Disturbi dell’equilibrio
Atassia, paralisi
Disartria
Restringimento del campo visivo, cecità, sordità
Teratogenicità, ritardo mentale
Cadmio

Caratteristiche




Bassa tensione di vapore, evcapora a 610 ºF
SI ritrova in natura mescolato a piombo e zinco
Quando riscaldato forma con l’O2 atmosferico
fumi di ossido di cadmio (CdO) molto tossici
SOrgenti di esposizione




Scavo, fusione, tempra
Pigmenti
Taglio o saldatura di acciai speciali al Cd
Lavorazione dell’argento
Cadmio
 Metabolismo:



Assorbimento polmonare
Legame metallotioneina plasmatica, Hb
Escrezione renale come complesso CdMetallotioneina




Riassorbimento TCP
Accumulo corticale
Deposito renale (40%) ed epatica (20%)
Inibizione metalloenzimi Zn-dipendenti
Cadmio
Effetti tossici

L’esposizione acuta causa grave sindrome da
distress respiratorio con exitus entro poche ore
 Causa dolori toracici, febbre da fumi metallici
 Gastroenterite chimica

Esposizione cronica:
 IRC
 Enfisema, bronchite
 Pigmentazione dentaria
 Osteomalacia (Sindrome “Itai Itai”)
 Neoplasie app. Respiratorio


Emivita biologica: 30 anni
Accumulo in fegato e reni
Intossicazione da Cadmio:
sindrome ossea di Itai – Itai
Arsenico
Caratteristiche


Metalloide, associato con rame, piombo, zinco in
natura
Puo generare gas di arsina (AsH3) se mescolato
con acidi
Sorgenti di esposizione



Agente indurente per zinco e rame
Insetticidi
Industria dei semi-conduttori
Arsenico
– Effetti tossici dell’arsenico









Acuti
Irritante per cute e tratto respiratorio può
causare tosse, dolore toracico e dispnea
Cronici
Neoplasie
perforazione del setto nasale
Irritazione ed ulcere cutanee
Perdita di peso, anoressia
Disturbi gastroenterici
Neuropatia periferica fino a paralisi flaccida
Berillio

Caratteristiche





Si presenta in natura come roccia di berillio
Leggero e duro
Elevato punto di ebollizione e evaporazione
Relativamente trasparente ai RX
Sources of beryllium exposure



Macinazione di rocce
Industria delle luci fluorescenti (storico)
Industria aerospaziale e nucleare
Berillio

Tosicità










Acuta
Polmonite, edema polmonare
Anemia
Danno epatico
Dermatite da contatatto
Cronica
Berilliosi (fibrosi polmonare)
Anoressia
Astenia, dispnea
Anemia .

Alluminio


“Shavers disease” among aluminum smelter
workers, may not be caused by Al
Antimony



Alloyed with lead, solder
Stibine gas (SbH3) may be produced by
interacting with H2
Targets blood and kidney, hemolytic crisis, acute
tubular necrosis, death

Cobalt




Tungsten carbide component (cutting tools)
Respiratory irritant, contact dermatitis
Hard metal disease (lung)
Manganese


Alloying agent for steel, common exposure
among welders
Effects CNS and PNS, nervousness, irritability,
symptoms of Parkinson's Disease, tremors
 Cromo


Componente di acciai cromati
Si presenta in forma
 Metallica
 Trivalente
 Esavalente
 Il CrVI è il composto maggiormente tossico
Effetti tossici
 Ulcerazioni del setto nasale, della cute
(“chrome hole”)
 DIC, DAC
 Ingiallimento dentario
 Gastrite erosiva
 Tumore broncogeno
Dermatite da Cromo in addetto alla
Galvanica
Other metals

Nickel




Common element, essential nutrient
Stainless steel alloy
Cancer of lung and nasal passages, asthma,
perforated nasal septum
Nickel Carbonyl, Ni(CO)4, is most toxic form,
immediate distress, coughing, dyspnea,
headache, weakness, possible death
Other metals
(cont.)
 Vanadium




Contaminant of fuel oils
Greenish-black discoloration of tongue
Respiratory system, hand tremor, nervous
depression
Zinc


Used to “galvanize” steel
Exposure to zinc fumes may cause “metal fume
fever”
Solventi
Che sono i solventi?
Agenti chimici aventi caratteristiche analoghe:
 Liquidi o gassosi a pressione e temperatura
ambiente
 Composti organici
 Dissolvono gli altri composti organici in
particolare lipidi (sgrassanti)
 Lipofili
 Volatili
Uses of Solvents
As a Solvent
 Dissolution
 Extraction
 Degreasing
 Inks, dyes, paints,
coatings
 Dilution, dispersal
 Dry cleaning
As Something Else
 Fuels
 Feedstocks
 Drugs of abuse
 Beverages
 Antifreeze
 Explosives
 Pollutants
Classi chimiche
Idrocarburi alifatici
Idrocarburi ciclici
Idrocarburi aromatici
Chetoni
Aldeidi
Alcoli
Eteri
Esteri
Glicoli
Metano, butano, esano
cicloesano
Benzene, toluene, xilene
MEK, Acetone
Acetaldeide, formaldeide
Etanolo, metanolo
EWtere metilico, metilico
Acetato di etile
Glicol etilenico
Idrocarburi nitrosostitutit
Idrocarburi alogenati
Etilnitrato, TNT
Tricloroetano,
tetracloruro di
carbonio, cloroformio
Alcani alogenati
Tricloroetilene, Vinil
cloruro
Miscele
Kerosene, “white spirit”
Caratteristiche chimico-fisiche di
interesse tossicologico
 Temperatura di ebollizione (TE), Temperatura di
fusione (TF), Tensione di vapore (TV)
 Volatilità
 Peso Molecolare (PM), Coefficiente di
ripartizione ottanolo/acqua (COA)
 Passaggio barriere EE, liposolubilità
 Soglia olfattiva (TOC – Tthreshold Odor
Concentration), Densità relativa (DRL, DRV)
 Pericolosità ambientale
Tossicocinetica dei solventi
 Assorbimento rapido
 Prevalentemente respiratorio (diffusione)
 Piccola quota transdermica (lipofili)
 Ingestione (rara)
 Distribuzione
 Dipendente dalla lipofilia dei tessuti e dalla
vascolarizzazione degli stessi
 I tessuti lipidici o ricchi in lipidi (SNC) sono siti
di deposito preferenziale ad emivita variabile
Tossicocinetica dei solventi
 Metabolismo
 Generalmente epatico attraverso le MFO
 Per taluni composti si ha bioattivazione
epatica o produzione di mataboliti tossici (es.
Epossidi)
 Escrezione
 urine, prodotti coniugati
 feci, prodotti coniugati
 Aria espirata, composti volatili
Comuni profili di tossicità dei
solventi
 Effetti cutanei o mucosi locali dovuti





all’azione sui lipidi tissutali
Effetti depressivi su SNC
Neurotossicità
Epatotossicità
Nefrotossicità
Variabile cancerogenicità
Tossicità
 Acuta
 Per brevi esposizioni ad elevate concentrazioni ambientali
 Specifica ed aspecifica
 Legata alle caratteristiche di lipofilità ed alle capacità chimiche
(solventi)
 Bersagli: SNC, cute, fegato, rene
 Cronica
 Esposizioni protratte a basse dosi
 Specifica dei composti interessati (intermedi)
 Legata all’interferenza con processi metabolici cellulari o
accumulo di intermedi
 Bersagli: SNC, SNP, cute, fegato, rene, midollo emopoietico,
app, endocrino
Tossicità
 Nelle intossicazioni da solventi I pattern di tossicità sono
imtrinsecamente legati al meccanismo di azione ed alla
modalità di azione (acuta, cronica)
 Lo stesso composto può esercitare diversa tossicità a
seconda delle modalità di esposizione
 Es. N-Esano:
 Esposizioni acute elevate (3000-90000mg/m3)= azione
neurodepressiva (torpore, obnubilamento, sonnolenza) reversibile
entro poche ore
 Esposizioni protratte basse dosi (100-500mg/m3)= azione su SNP
(neuropatia sensitivo-motoria distale, paralisi) irreversibile o
reversibile in anni
Tossicità acuta
 Sistema nervoso centrale (SNC)
 Specifica (composto) o aspecifica (classe)
 Neurodepressione (aspecifica)
 Iniziale fase eccitatoria e successivi effetti depressivi ingravescenti
in relazione a dose ed alla liposolubilità e caratteristiche dei
composti
 Alogenati>eteri>esteri>ac organici>alcoli (lunghezza catena e
contenuto in sostituenti alogenati)
 Effetti neurotossici diretti (specifica)
 Nervo ottico (metanolo), met della serotonina, psicosi ed
allucinazioni (Solfuro di carbonio)
 Cute e mucose
 Irritazione oculare e congiuntivale per inalazione di vapori
 Edema polmonare acuto per inalazione di solventi liquidi
 Gravi dermopatie per contatto cutaneo
Tossicità cronica
 Sistema nervoso centrale (SNC)








Specifica (aromatici, alcoli, glicoli, alifatici clorosostituiti, ecc)
Gravi sindromi psico-organiche
Alterazioni EEG
Disturbi di percezione cromatica, maculopatie
Difficoltà di concentrazione, turbe mnesiche,
Disturbi dell’affettività e della personalità
Distonie neuro-vegetative (sudorazione, tachicardia, vertigini)
Sindromi cerebellari (aromatici)
 Sistema nervoso periferico
 Specifica (N-Esano, MBK, idrocarburi clorurati, alcoli, CS)
 Alterazioni nella velocità di conduzione assonale, degenerazione guaine
mieliniche
 Parestesie, ipo-areflessia
 Neuropatie sensitivo-motorie distali localizzate in prevalenza agli arti
inferiori
 Astenia, iporeflessia come sequele
Problems in Assessing
Neurotoxicity of Solvents
 Nonspecific case definition
 Replication of prevalence rates
 Variability in neurobehavioural tests
 Nonspecificity of physiological measures
 Confounding with ethanol, trauma, other
factors
 Mixed exposures
Peripheral Neurotoxicity and
Solvents - 3
 Electrophysiology
 denervation pattern
 slowed conduction
 Differential diagnosis
 other toxic (e.g. ethanol- induced) neuropathy
 mechanical (e.g. compression) trauma
 nutritional def ‘cies, metabolic, hereditary
SSxs
 demyelinating conditions, paraneoplastic
SSxs
Peripheral Neurotoxicity and
Solvents - 2
 Early sensory impairment paresthesias
 numbness
 loss of proprioception (later), e.g. Achilles
tendon reflex, vibration
 Later motor impairment
 motor weakness
 denervation atrophy
Neuropatia distale da
esanedione
A Classic Toxicity
Syndrome in OccMed
 Rilevata nel 1964 in
Giappone.
 Rapida insorgenza
(mesi)
 Potenziata da
esposizione ad altri
composti (MEK)
 Controllo mediante
sostituzione
Meccanismo comune di
n-esano e MBK
 Entrambi
metabolizzati a 2,5esanedione
 Morte assonale
 Denervazione
 Degenerazione
distale
Tossicità cronica
 Fegato




Necrosi cenntrolobulare (alogenati)
Epatite fulminante (clorosostituiti, eteri)
Steatosi (alcol, alogenati)
Cirrosi epatica
 Rene
 Necrosi tubulare acuta (alogenati)
 Nefropatia ostruttiva (glicole etilenico)
 Cute e mucose
 Follicoliti
 Ipercheratosi
 Eczemi
 Midollo emopoietico
 Mielodepressione (benzene)
 Neoplasie
Hepatic Effects of Solvents
 Chemical hepatitis, with transaminases
indicating hepatocellular injury
 Steatosis (fatty liver), occasionally
progressing to hepatic necrosis
 Possible cirrhosis on recovery
 Reduced metabolism of other xenobiotics
Hepatic Effects of Solvents
 Mechanisms of hepatotoxicity
 dehalogenation
 free radical formation
 Halogenated hydrocarbons have greatest
toxicity
carbon tetrachloride, chloroform >>1,1,1-trichloroethane,
trichlorethylene >> nonhalogenated hydrocarbons
Renal Toxicity of Solvents
 Acute tubular necrosis
 acute heavy exposure
 halogenated HCs, glycols, toluene, petroleum
distillates
 Glomerulonephritis
 chronic, long term exposure
 gasoline implicated
BENZENE
ESPOSIZIONE OCCUPAZIONALE:
1. Raffinerie di petrolio
2. Impianti petrolchimici
3. Cockerie
4. Gas di scarico
5. Distributori di carburante
6. Sintesi di benzene e altri solventi
7. Industria del cuoio e calzaturiera
8. Laboratori chimici e biologici
BENZENE
ESPOSIZIONE EXTRAOCCUPAZIONALE:
1. Fumo di sigaretta
2. Impianti di riscaldamento
3. Inquinamento da traffico veicolare
BENZENE
METABOLISMO
Il benzene viene metabolizzato per più del 50%.
Intermedio: benzene epossido (cancerogeno)
Il benzene ossido è il primo metabolita che viene
successivamente trasformato nei derivati fenolici che
sono il 30% circa della dose assorbita:
fenolo
15%
chinolo
12%
catecolo
2%
1,2,4-benzotriolo 2%
BENZENE
METABOLISMO
Il benzene ossido si coniuga anche col glutatione e il
coniugato (<1%) origina l’acido S-fenilmercapturico.
L’anello aromatico è chimicamente stabile, ma nella
percentuale del 2% circa è prevista la sua apertura per
formare un metabolita a struttura lineare, l’acido
trans,trans-muconico dosabile nelle urine.
L’emivita del benzene è di 9 ore circa, ma può arrivare a
24 ore data la tendenza a depositarsi nel tessuto adiposo
con rilascio lento.
BENZENE
Regolamentato in Italia dal 1965
TLV-TWA TLV-STEL ACGIH IARC R
ACGIH
D. Lvo 66/00
0,5
1
2,5
A1
annotazione skin
1
45
Tossicità del Benzene
 Acuta:
 Effetto depressivo SNC
 Gravi dermatiti
 Cronica:
 Neuropatia distale
 Mielodepressione (anemia aplastica,
emopatie benzenica)
 Leucemie acute
BENZENE
MONITORAGGIO BIOLOGICO
acido S-fenilmercapturico urine fine turno
urine
ambiente
10 g/g creat.
25
40
45
90
180
270
0,3 ppm
0,6
0,9
1,0
2,0
4,0
6,0
BENZENE
MONITORAGGIO BIOLOGICO (tedesco)
acido t,t-muconico urine fine turno
urine
ambiente
1,6 mg/L
2
3
5
7
0,6 ppm
1,0
2,0
4,0
6,0
TOLUENE
USI OCCUPAZIONALI:
1. Utilizzo come sostituente del Benzene di cui è
analogo meno tossico
2. Utilizzato come intermedio di sintesi (benzene,
acido benzoico, TNT)
2. Presente nelle colle, vernici, pitture e inchiostri
TOLUENE
USI EXTRAOCCUPAZIONALI:
1. In prodotti per la pulizia della casa e nelle colle
2. Presente in piccola quantità nelle benzine
TOLUENE
METABOLISMO
Assorbito per via inalatoria, lentamente per via
cutanea.
Viene eliminato come acido ippurico (rilevabile nelle
urine) dopo coniugazione con la glicina.
TOLUENE
TLVs (ppm)
TLV-TWA TLV-STEL ACGIH IARC R
50
A4
annotazione skin
3
TOLUENE
TOSSICITA’ CRONICA
Studi epidemiologici in lavoratori esposti e “glue sniffers” hanno
identificato il SNC come organo bersaglio.
Lavoratori esposti a 200-300 ppm mostrano una riduzione del
tempo di reazione e della velocità di percezione.
Nei “glue sniffers” sono stati osservati quadri di degenerazione
cerebellari e alterazioni delle funzioni integrative del SNC.
Alterazioni epatocitarie nelle esposizioni protratte
E’ privo di effetti genotossici. E’ un induttore enzimatico.
TOLUENE
MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI)
acido ippurico urine fine turno
valori di riferimento
1,6 g/g creat.
< 1,5 g/g creat.
toluene sangue prima ultimo turno fine settimana
valori di riferimento
o-cresolo urine fine turno
valori di riferimento
0,05 mg/L
< 0,6  g/g creat.
0,5 mg/L
30-350  g/L
XILENE
USI OCCUPAZIONALI:
1. Industria solventi (spesso in combinazione col
toluene)
2. Utilizzato nelle resine sintetiche, nei plastificanti,
nella gomma, nella pelle, in preparati
farmaceutici (vitamine)
3. Laboratori di anatomia patologica
Lo xilene commerciale è composto da:
o-xilene 20%; m-xilene 44%; p-xilene 20%; etilbenzene fino al 15%
XILENI
USI EXTRAOCCUPAZIONALI:
1. Gas di scarico benzine “verdi”
2. Fumo di sigaretta
3. Colle e diluenti
XILENI
METABOLISMO
Assorbito per via inalatoria e cutanea.
Subisce un metabolismo ossidativo (simile a quello del
toluene) ad acido metilbenzoico (acido toluico) e, per
coniugazione con la glicina, ad acido metilippurico.
L’acido metilippurico viene escreto con le urine e
rappresenta il 95% circa della dose assorbita.
XILENI
TOSSICITA’
Effetti oculari (congiuntivite)
Effetti cutanei (irritazione)
Effetti nelle cavità nasali (irritazione)
Effetti sul SNC (prima eccitazione poi depressione)
Effetti epatici
XILENI
TLVs (ppm)
TLV-TWA TLV-STEL ACGIH IARC R
100
150
A4
3
XILENI
MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI)
acido metilippurico urine fine esposizione
valori di riferimento < 1 mg/L
1,5 g/g creat.
STIRENE
Utilizzi:
Produzione di polimeri, resine e materie plastiche
Metabolizzato a stirene eposiido e poi acido mandelico
e fenilgliossilico ecreti con le urine
STIRENE
EFFETTI CRONICI:
Quadri degenerativi del SNC e neuropatia
Epatotossicità
Nefrotossicità
Disturbi del ciclo mestruale
Disturbi peptici
Alterazioni neuro-endocrine (asse ipotalamoipofisiario)
Specific Toxicology of Aromatic
Solvents
 BTEX (benzene, toluene, ethylbenzene,
xylene) - common contaminants in soil and
water. Risk driven by benzene
 Toluene - potent CNS toxicity, chronic
cognitive impairment
 Xylene - irritant to mucous membrances,
esp. eye
IDROCARBURI ALIFATICI
Paraffine
Composti a catena lineare lunga o corta, satuti o
insaturi, sostituiti o non sostituiti, solidi liquidi o
gassosi
Utilizzi:
Carburanti liquidi o gassosi, vernici, intermedi di
produzione, gas medicali (alogenati), farmaceutica,
ecc..
TOSSICITA’
Dipende dalla lunghezza della catena (solubilità) e dai
sostituenti delle catene laterali
Gli IA a catena breve (metano, butano, propano)
hanno prevalentemente effetto asfissiante a causa della
riduzione di concentrazione l’O2 nell’aria ambiente
Gli IA a catena lunga (soprattutto gli alogenati) hanno
impotanti effetti irritanti sulle vie aeree e soprattutto
effetti depressivi a carico del SNC
Gli effetti cronici sono specifici in relazione al
composto in causa
N-Esano
 IA saturo di maggior importanza
tossicologica ed industriale
 Effetti acuti sovrapponibili agli altri
composti della classe
 Effetti cronici: neuropatie sensitivo-motoria
distale (già trattata)
Idrocarburi alifatici alogenati
 Tutti caraterizzati dalla presenza di alogeni
nella catena laterale in numero variabile di
sostituenti
 La loro liposolubilità (ed effetti depressivi
acuti) sono proporzionali al numero di
sostituenti
 Ampio utilizzo in campo medicale
 I composti a maggior azione tossica sono
stati sostituiti
Idrocarburi alifatici alogenati
 Effetti Cronici (es. tricloroetilene)
 SNC (cefalea, difficoltà mnesiche e di
concentrazione, turbe della personalità)
 Fegato (steatosi, cirrosi)
 Cute (eczema)
 Apparato cardio-circolatori (aritmie)
 Rene (NTA)
Alcoli
 Alcol Metilico (Metanolo)
 Solvente intermedio di sintesi chimica,
denaturante, carburanti, adulterante
alimentare)
 Effetti:
 Depressione SNC
 Acidosi metabolica
 Interessamenti nervo ottico fino alla necrosi
tissutale
 Degenerazione steatocirrotica del fegato
Aldeidi
 Aldeide formica (Formaldeide)
 Solvente intermedio di sintesi chimica,
conservante, fissativo
 Effetti:
 Irritazione di cute e mucose
 Sensibilizzante (asma bronchiale)
 Irritazione cutanea (eczema)
 Sospetto cancerogeno per seni paranasali e
polmone
Chetoni
 Acetone
 Solvente intermedio di sintesi chimica,
 Effetti:
 Depressione SNC
 Irritazione di cute e mucose
 Irritazione cutanea (eczema)
 Potenziamento effetto dell’etanolo
Eteri
 Etere etilico
 Solvente intermedio di sintesi chimica
 Effetti:
 Depressione SNC (usi pregresi in anestesiologia)
 Neurotossicità cronica (turbe di personalità)
 Irritazione di cute e mucose
 Irritazione cutanea (eczema)
 Epatotossicità marcata
Glicoli
 Glicole etilenico
 Solvente intermedio di sintesi chimica, antigelo,
tessile, pigmenti e coloranti
 Effetti:
 Depressione SNC
 Acidosi metabolica, iperkaliemia, ipocalcemia
 Tetania muscolare, turbe della conduzione e della funzione




miocardica
Neurotossicità ottica acuta
Irritazione di cute e mucose
Edema polmonare
Nefropatia ostruttiva (precipitazione di ossalato di Ca)