RADIOTERAPIA
CAMPO DI APPLICAZIONE
Oncologia clinica ( Principale )
Radicale, Adiuvante- Neoadiuvante,
Palliativa
Esclusivo
Associata a Chirurgia
e/o Chemioterapia
Associata a
entrambe le modalità
Circa il 60 % dei pazienti, ai quali viene diagnosticata una neoplasia
maligna, necessita di radioterapia, o per il trattamento primario, o
durante il decorso della malattia.
RADIOTERAPIA
CAMPO DI APPLICAZIONE
Patologie benigne
- Cheloidi
- Speroni ossei
- Morbo di Dupuytren
- Degenerazioni articolari
- Degenarazione maculare
- Oftalmotapia di Graves
- Neoplasie benigne cerebrali
- Malformazioni arterovenose
- Calcificazioni eterotopiche
in protesi ortopediche
- Ristenosi vascolari dopo
angioplastica
Le indicazioni, per ovvi motivi protezionistici e per la non provata
efficacia in molte indicazioni del passato, sono attualmente in
significativa diminuzione.
Radiazioni impiegate in RADIOTERAPIA
Radiazioni ionizzanti:
 In grado di creare cariche elettriche all’interno della
materia
 Capaci di attraversare la materia e di cedere ad essa
parte o tutta la loro energia
1) Radiazioni elettromagnetiche o fotoniche
 Costitutite da quanti di energia che si propagano nello
spazio con movimento ondulatorio alla velocità della luce
con trasporto di energia senza trasporto di materia o di
carica elettrica
2) Radiazioni corpuscolari
 Trasporto di energia con trasporto di materia e di carica
elettrica
Radiazioni impiegate in RADIOTERAPIA
1) Radiazioni elettromagnetiche o fotoniche
- fotoni X : originano dal frenamento di elettroni accelerati
contro un target e sono prodotti o da tubi radiogeni tipo
Coolidge o da acceleratori lineari.
- fotoni g : sono emessi a seguito di disintegrazione nucleare
di isotopi radioattivi che possono essere naturali tipo
uranio 238 o artificiali tipo cobalto 60
Isotopi: atomi dello stesso elemento che hanno lo stesso numero atomico e differente
numero di massa
Radioattività: emissione spontanea di energia causata da uno stato di “squilibrio”
all’interno del nucleo atomico ( decadimento a, b, g )
Radiazioni impiegate in RADIOTERAPIA
2) Radiazioni corpuscolari
- Elettroni : particelle elementari dotate di carica elettrica
negativa e prodotti da decadimento b o da acceleratori
lineari.
- Protoni, neutroni, nuclei di elio …. prodotti da
decadimento a o da acceleratori.
Vantaggio balistico: protoni, nuclei di elio, carbonio, neon etc.
Con essi è possibile realizzare irradiazioni di alta precisione
utilizzando il picco di Bragg opportunamente ampliato e posto a
profondità tissutali varie.
Vantaggio biologico: neutroni
minore o assente effetto ossigeno,
minore dipendenza dalla fase di ciclo cellulare, riduzione dei
processi riparativi del danno subletale o potenzialmente letale.
Principali modalità di impiego della
RADIOTERAPIA
Radioterapia con fasci esterni
- Unità di Roentgenterapia ( ortovoltaggio ):
a) plesioroentgenterapia
b) roentgenterapia ( 180-350 KeV)
- Unità di Megavoltaggio
a) Telecobaltoterapia:
- fotoni g 1,25 MV
b) Acceleratore lineare:
- fotoni X da 4-25 MV
- elettroni da 6-13,5 MV
Principali modalità di impiego della
RADIOTERAPIA
Brachiterapia





Interstiziale (Ir192)
Endocavitaria (Cs 137, Ir192)
Di contatto (Stronzio 90)
Metabolica (I131)
Delle grandi cavità (P32)
LDR basso rateo di dose 0,4-2 Gy/ora
continua
MDR medio rateo di dose 2-12 Gy/ora
frazionata
HDR alto rateo di dose >12 Gy/ora
frazionata
PDR HRD pulsato
iperfrazionata
Fisica delle radiazioni
Produzione di raggi X
I raggi x vengono prodotti quando un fascio di elettroni veloci
colpisce un bersaglio di alto numero atomico.
L’alto numero atomico è necessario per produrre una quantità
sufficiente di radiazione di frenamento (il potere di arresto aumenta
con l’aumentare dell’energia) ** il Target è in genere costituito da
Tungsteno (Z=74).
La maggior parte dell’energia viene convertita in calore (necessità
quindi di sistemi di raffreddamento).
Rendimento
Energia Elettroni
Efficienza Produzione Raggi X
60 KeV
200 KeV
20 MeV
0,5%
1%
70%
Fisica delle radiazioni
Principi di base per la produzione di raggi X
Sorgente di elettroni
Filamento portato ad
elevata temperatura
Sistema per accelerazione
Campo elettrico presente
in un tubo a vuoto
Bersaglio
Materiale di interazione
Fisica delle radiazioni
Fisica delle radiazioni
Distribuzione della dose in
profondità per fasci di
fotoni (X e g)
Effetti delle radiazioni ionizzanti
Quando le radiazioni ionizzanti colpiscono i tessuti biologici
provocano una serie di fenomeni concatenati fra loro in
successione temporale e, soprattutto, causale
-18
-14
 Fase fisica (10 - 10 sec.)
-1
-12
 Fase fisico-chimica (10 - 10 sec.)
 Fase biochimica-biologica (sec
ore
giorni
anni)
Fase Fisica
a) Eccitazione
- si verifica quando la radiazione incidente possiede
energia inferiore a quella del legame elettronico.
L’elettrone assorbendo energia si porta ad un livello
energetico più alto all’interno dello stesso atomo o
molecola ( passaggio ad una orbita più esterna). Il
fenomeno risulta reversibile con conseguente
emissione di una radiazione secondaria.
b) Ionizzazione
- si verifica quando la radiazione incidente possiede
energia superiore a quella del legame elettronico.
L’elettrone viene espulso dal suo atomo e può avere
energia sufficiente per produrre a sua volta processi
di ionizzazione su altri atomi ( processo a cascata)
Fase Fisica
b) Ionizzazione
il processo a cascata sta alla base del fenomeno del
build-up (incremento di dose), la quantità di energia
assorbita dal tessuto aumenta dalla superficie fino
alla profondità corrispondente al range di traiettoria
degli elettroni; il numero degli elettroni che si mettono
in movimento risulta uguale al numero di elettroni
che si fermano.
La unità di misura della dose assorbita è il
Gy (gray) 1 Gy = 1 joule per Kg
1 Gy = 100 rad
1cGy = 1 rad
Fase Fisica
Interazione fotoni-materia
• 1) Attenuazione: riduzione dei fotoni primari incidenti
nell’attraversamento della materia
dipendente dal
numero atomico e dalla densità del materiale (tessuto) e
dal numero dei fotoni di determinata energia.
Coefficiente lineare di attenuazione.
• La capacità di penetrazione di un fascio di fotoni può
essere espressa anche dallo spessore emivalente ( spessore
che riduce a metà l’intensità della radiazione)
Fase Fisica
2) Creazione di fotoni diffusi
Energia assorbita + fotoni primari trasmessi + diffusi
Le interazioni che si verificano nel mezzo (attenuazione
- diffusione - assorbimento) sono sostanzialmente di 5
diversi tipi (di cui i primi tre interessano la clinica):
Effetto fotoelettrico, effetto Compton, formazione di
coppie, diffusione elastica, reazione foto-nucleare.
La importanza relativa dei primi tre processi varia con
la energia dei fotoni e con il N° atomico del materiale
assorbitore
Fase Fisica
1) EFFETTO FOTOELETTRICO
• Interazione del fotone con un elettrone appartenente a
un’orbita interna.
Nell’atomo ionizzato per una lacuna di un’orbita
interna inizia il processo a cascata di riassestamento
elettronico e vengono emessi fotoni di fluorescenza o
elettroni di Auger (energia inferiore all’energia di
legame)
** Dipende dall’energia del fotone e dal materiale
energia del fotone > 10 KeV, la energia assorbita risulta
proporzionale al N° atomico ( Z ) alla terza
Fisica delle radiazioni
Fase Fisica
2) EFFETTO COMPTON
• Interazione del fotone con gli elettroni più esterni
che possiedono un’energia di legame molto minore
dell’energia del fotone incidente.
Si realizza
deviazione della traiettoria dell’elettrone e viene
prodotto un fotone diffuso. L’energia quindi si
ripartisce fra l’elettrone Compton e il fotone emesso.
** Dipende dall’energia incidente e dalla densità
elettronica del materiale (indipendente dal numero
atomico). Energia del fotone > 100 KeV, la energia
assorbita risulta indipendente da Z
Fisica delle radiazioni
Fase Fisica
3) CREAZIONE DI COPPIE
• interazione fra un fotone incidente di energia superiore
a 1 MeV che avviene vicino al nucleo con scomparsa
del fotone e creazione di una coppia elettrone +
elettrone - (positrone)
Quando l’elettrone + (instabile) ha esaurito tutta la sua
energia cinetica si combina con un elettrone negativo
del materiale ed entrambe le particelle si annichilano
producendo due fotoni di energia dimezzata che si
propagano in direzione opposta.
E’ proporzionale alla densità del materiale e al suo
numero atomico.
Fisica delle radiazioni
Fase Fisica
Diffusione elastica
deviazione della direzione del fotone senza assorbimento
di energia
(effetto trascurabile in clinica)
Fotodisintegrazione
interazione di un fotone con energia superiore alla
energia di legame dei protoni e neutroni contenuti nel
nucleo con possibile fuoriuscita di un neutrone (al di
sopra dell’interesse clinico-radioterapico)
Fase Fisica
Fase Fisico-chimica
L’interazione delle radiazioni ionizzanti con la materia
è considerata:
diretta quando la energia è rilasciata direttamente sulle
molecole biologiche (DNA, proteine) con conseguente
rottura dei legami chimici,
indiretta, e costituisce il meccanismo più importante,
quando la cessione di energia avviene sulla molecola
dell’acqua con formazione di radicali* liberi, instabili
e reattivi in grado di attaccare molecole
biologicamente
importanti.
Tali
radicali
si
distribuiscono poi in modo assai eterogeneo intorno
alla traiettoria della particella ionizzante
* radicale = atomo, o gruppo di atomi, che presenta un elettrone
non appaiato, il che ne conferisce una alta reattività. Può essere
a) neutro, b) carico (o ione radicale)
Fase Fisico-chimica
Gli effetti biologici
risultanti dalla
interazione delle
radiazioni ionizzanti
sulla molecola di
acqua ( modalità
indiretta)
costituiscono l’80%
del peso totale.
Fase Fisico-chimica
Fenomeno iniziale = ionizzazione della molecola di acqua
.
H O +e
+
H 2O
2
si formano ioni radicali estremamente instabili ( vita
media 10 -10 sec.) che daranno origine a radicali neutri
molto reattivi ( vita media 10 -5 sec.)
+
.
H O
2
H
+
.
+ HO
Il radicale idrossile HO. é un agente ossidante dotato di grande reattività chimica. A partire da questi radicali si producono un certo numero di reazioni che tendono raramente alla ricostruzione della molecola di acqua ma più spesso alla formazione di nuove molecole e di altri radicali ( fase di decomposizione della molecola di acqua )
Modificatori chimici radiosensibilità
Sostanze chimiche in grado di modificare la radiosensibilità
dei sistemi biologici, alcune di esse agiscono a livello delle
reazioni iniziali
RADIOSENSIBILIZZANTI
1) OSSIGENO (O 2 )
L’ossigeno è un potente radiosensibilizzante; se presente al
momento della irradiazione, ne aumenta l’effetto
biologico. In condizioni di anossia per ottenere lo stesso
effetto biologico è necessario moltiplicare la dose per un
fattore pari a 2,5-3. Ciò costituisce l’Oxigen
Enhancement Ratio
O.E.R. = Dose in condizioni di ipossia / Dose in presenza di
ossigeno
Modificatori chimici radiosensibilità
L’ossigeno è un potente ossidante e il suo effetto
radiosensibilizzante è verosimilmente dovuto alla sua
affinità per gli elettroni
a) si lega agli elettroni prodotti dalla ionizzazione e ne
impedisce la ricombinazione con lo ione positivo
b) Molte reazioni a cui vanno incontro i radicali prodotti
dalla radiolisi dell’acqua si verificano solo in presenza di
ossigeno
esempio: formazione di perossidi ( H O )
2
2
I perossidi , tramite perossidazione dei lipidi insaturi, sono
causa di danno alla membrana cellulare il che costituisce
per la cellula una sommazione di tossicità che si va ad
aggiungere al danno da radiazioni sul nucleo.
Modificatori chimici radiosensibilità
2) SOSTANZE AD ELEVATO POTERE OSSIDANTE
es.
Derivati
dell’imidazolo
(
metronidazolo,
misonidazolo). Il loro impiego in clinica risulta limitato
dalla tossicità neurologica dimostrata.
RADIOSENSIBILIZZANTI NON OSSIGENO DIPENDENTI
Analoghi alogenati delle pirimidine quali ad esempio: Sbromodeossiuridina (SBURD) e S-iododeossiuridina
(SJURD) , che entrano a far parte del DNA sostituendo
la timidina.
Modificatori chimici radiosensibilità
CHEMIO RADIOTERAPIA: razionale teorico
 Cooperazione spaziale
 Tossicità indipendente e/o potenziata
 La cito-riduzione operata dalla prima modalità permette una
maggiore efficacia della seconda mediante incremento della
ossigenazione
 Impiego di volumi irradiati più limitati
 Prevenzione dell’emergenza di cloni resistenti
Modificatori chimici radiosensibilità
CHEMIO RADIOTERAPIA:
interazioni dirette biochimiche e molecolari
Modificazione della pendenza nelle curve dose-risposta
Sincronizzazione delle cellule in fasi del ciclo cellulare più sensibili
Aumento sensibilità di cellule ipossiche
Inibizione del recupero del danno letale e subletale
Inibizione del ripopolamento
Modificatori chimici radiosensibilità
CHEMIO RADIOTERAPIA:
meccanismi potenziali di fallimento
 Resistenza crociata
 Induzione dei comuni meccanismi di resistenza durante la terapia
 Incremento di tossicità tissutale
interruzioni del trattamento con conseguente impatto sui
risultati
le complicanze acute e tardive possono azzerare il vantaggio
sulla sopravvivenza
 La fibrosi vascolare indotta da Radioterapia inficia la diffusione
dei farmaci
Modificatori chimici radiosensibilità
RADIOPROTETTORI
Proteine e peptidi che posseggono gruppi tioloci (R-SH)
riducono la efficacia biologica della irradiazione in
quanto, donando H., possono riparare il danno causato
dai radicali:
R-SH + HO
R-S + H 2O
R-SH + H
R-S + H 2
dove R-S è un radicale poco attivo
Farmaco disponibile in clinica: Amifostina utilizzato per la
protezione delle mucose
.
.
.
.
.
Fase Biochimica-biologica
I fenomeni fisici di ionizzazione si traducono quindi in
modificazioni chimiche e biochimiche della sostanza
vivente con conseguenti alterazioni funzionali e
morfologiche che conducono ad un danno biologico.
Gli effetti biologici sono conseguenza soprattutto di un
danno a livello del nucleo (molto più sensibile del
citoplasma) a seguito di alterazione della struttura
chimica degli acidi nucleici. Il DNA rappresenta il
bersaglio più sensibile in quanto struttura complessa
con maggiore difficoltà a riparare il danno
DNA
Il DNA è costituito da una serie di nucleotidi ( base
purinica o pirimidinica, desossiribosio, acido fosforico)
uniti fra di loro da legami fosfodiesterici. La molecola
di DNA è costitutita da 2 catene complementari unite
da legami idrogeno fra le basi.
Fase Biochimica-biologica
LESIONI INDOTTE SUL DNA
semplici
1) Rottura di catene
doppie
Rottura legame:
zucchero-base
zucchero - acido fosforico
2) Alterazioni delle basi
Idrossilazione
HO. in presenza di O2
3) Distruzione degli zuccheri
Ossidazione o idrolisi
4) Formazione di legami incrociati
Creazione di ponti fra :
parti della stessa catena,
tra le due catene,
tra DNA e proteine
Fase Biochimica-biologica
Il danno sul DNA comporta una serie di aberrazioni
cromosomiche complesse che rappresentano un buon
indice delle lesioni riportate da una popolazione
cellulare irradiata.
prima della fase S Aberrazioni cromosomiche
irradiazione
durante la fase S
dopo la fase S
Aberrazioni cromosomiche
+ Aberrazioni cromatidiche
Aberrazioni cromatidiche
Aberrazioni Cromosomiche: delezioni terminali, scambi
intra e intercromosomici (translocazioni)
Aberrazioni Cromatidiche: lacune e frammenti
Fase Biochimica-biologica
Aberrazioni cromosomiche
dicentrici
ring
Fase Biochimica-biologica
Aberrazioni cromatidiche
ponte anafasico
Fase Biochimica-biologica
La delezione e lo scambio si concretizzano, sul piano
pratico, in alterazioni che possono essere compendiate
in due gruppi:
1) Alterazioni stabili: quando il risultato del danno
prodotto dalla radiazione è un cromosoma, anomalo si,
ma sempre con un solo centromero in modo che non
viene impedita od ostacolata la migrazione del
cromosoma al polo cellulare durante la ana-telofase.
2) Alterazioni instabili: sono i minutes, frammenti,
dicentrici, anelli, acentrici: la anomalia fondamentale
consiste nel fatto che il centromero o non c’è o ce ne
sono due o più. La mancata progessione verso il polo
comporta la perdita della aberrazione cromosomica nel
giro di qualche mitosi.
Fase Biochimica-biologica
I cromosomi dicentrici sono le
alterazioni cromosomiche più
tipiche della esposizione alle
radiazioni ionizzanti.
Fase Biochimica-biologica
La loro percentuale nei linfociti
del sangue periferico è
proporzionale alla dose per
basse dosi, e al quadrato della
dose per dosaggi più elevati.
A parità di dose, la incidenza
di tali aberrazioni è più
marcata per esposizioni brevi
che per esposizioni diluite nel
tempo.
Fase Biochimica-biologica
RADIOSENSIBILITA’ E CICLO CELLULARE
La radiosensibilità di una linea cellulare può essere
espressa dalla correlazione fra la dose e il numero di
anomalie cromosomiche osservabili così come la
radioresistenza risulta espressa dal grado di ploidia
osservato.
In una stessa linea cellulare la radiosensibilità può variare
in funzione delle diverse fasi del ciclo proliferativo e della
attività metabolica.
Fasi del ciclo più
radiosensibili
M, G2
Fasi del ciclo più
radioresistenti
G1, S, G0
Fase Biochimica-biologica
DANNI RADIOINDOTTI
I danni radioindotti possono essere:
morte immediata
morte intermitotica
morte differita
perdita irreversibile della
capacità di proliferazione
a) Letali
b) Subletali
reversibili o suscettibili di riparazione
Fase Biochimica-biologica
DANNI RADIOINDOTTI
I danni da esposizione a radiazioni si suddividono in :
Stocastici : mutazioni, cancerogenesi. Per questo tipo di
danni non esiste dose soglia, all’aumentare della dose
aumenta la probabilità che l’evento si verifichi, ma non
la sua gravità
Le mutazioni possono interessare:
1)Cellule somatiche con conseguenti modificazioni
fenotipiche solo a carico dei cloni cellulari derivanti da
esse
2)Cellule germinali che si rendono evidenti nei
discendenti dell’individuo esposto
Fase Biochimica-biologica
DANNI RADIOINDOTTI
Non stocastici : somatici. Per questo tipo di danni esiste
dose soglia con stretta relazione di dose /effetto
 Possiamo avere:
• Morte immediata
transitorio
• Blocco
della funzione proliferante
definitivo
• Perdita di funzioni specifiche (es secretoria, motoria)
Effetti delle radiazioni sui tessuti
Maggiore radiosensibilità a carico delle popolazioni cellulari in
attività riproduttiva (*) rispetto a quelle che giungono
occasionalmente o mai alla riproduzione (**)
(*) midollo emopoietico
(**) cellule nervose
Queste ultime possono essere danneggiate indirettamente attraverso il danno sulle
cellule interstiziali e vascolari
EARLY REACTING TISSUE
(modello lineare)
LATE REACTING TISSUE
(modello quadratico)
responsabili degli effetti acuti
responsabili degli effetti tardivi
Effetti delle radiazioni sui tessuti
Radiosensibilità
Curve di sopravvivenza
di linee cellulari di
tessuti sani
Effetti delle radiazioni sui tessuti
Radiosensibilità
Curve di sopravvivenza
di linee cellulari di
tessuti tumorali
Effetti delle radiazioni sui tessuti
• 1) La morte cellulare può risultare causata da un singolo
evento letale
• 2) La morte cellulare può risultare causata da una somma
di eventi subletali indipendenti secondo 2 modelli:
I) balistico
somma di eventi non letali singolarmente
II) riparativo somma di eventi riparabili singolarmente
e non riparati per saturazione dei meccanismi di riparazione
Modalità di somministrazione della dose
• Il frazionamento della dose in Radioterapia viene
impiegato per aumentare la probabilità di sterilizzare il
tumore e al tempo stesso aumentare la tolleranza dei
tessuti sani.
• Si sfrutta pertanto, potenziandola, la differente capacità di
recupero del danno sub-letale e potenzialmente letale
esistente fra tessuti sani e tessuti tumorali.
• Si definisce frazionamento convenzionale una dose
giornaliera di 180 - 200 cGy / die
• - La dose può essere erogata in piccole frazioni ad intervalli
di tempo regolari
modalità più frequente
(radioterapia transcutanea)
• - La dose inoltre può essere somministrata a bassa intensità
in maniera continua
(Brachiterapia - TBI per
trapianto di midollo)
Effetti delle radiazioni sui tessuti
Effetto del
frazionamento
sulle curve di
sopravvivenza
fotoni
Variazione della radiosensibilità in funzione della
distribuzione della dose nel tempo
L’effetto utile che si ottiene con il frazionamento riconosce
fondamentalmente i seguenti meccanismi:
RIPARAZIONE
DEL
DANNO
SUBLETALE
O
POTENZIALMENTE LETALE : le cellule tumorali possiedono
una minore e più lenta capacità di riparazione del danno
subletale rispetto alle cellule dei tessuti sani, di conseguenza dopo
ogni singola frazione una certa quota di cellule tumorali muore a
causa dell’accumulo di danni non riparati.
RIPOPOLAMENTO: nell’intervallo di tempo fra due frazioni le
cellule dei tessuti sani reintegrano le perdite cellulari
incrementando il ritmo proliferativo, analogamente nella
componente tumorale si ha il reclutamento dal compartimento
non proliferante di una quota di cellule che passano così ad una
condizione di maggiore radiosensibilità.
Variazione della radiosensibilità in funzione della
distribuzione della dose nel tempo
REDISTRIBUZIONE DEL CICLO CELLULARE : le cellule che
sopravvivono ad una irradiazione vanno incontro ad una
variazione del posizionamento nel ciclo cellulare, il fenomeno
porta
a
variazioni
nella
radiosensibilità
mediante
sincronizzazione.
RIOSSIGENAZIONE : la % di cellule anossiche è solitamente
maggiore nelle masse tumorali di maggiori dimensioni, i processi
di riossigenazione tendono ad aumentare la radiosensibilità della
neoplasia attraverso meccanismi di :
 riduzione di volume con avvicinamento di cellule anossiche ai
vasi
 diminuzione del consumo di ossigeno da parte di cellule che
vanno incontro a fenomeni regressivi e conseguente maggiore
disponibilità di ossigeno per le cellule sopravviventi
 angiogenesi .
Modalità di somministrazione della dose
Frazionamenti non convenzionali
• Iperfrazionamento: stessa dose totale erogata nello
stesso tempo con un numero di frazioni maggiori e
minor dose per frazione.
• Ipofrazionamento: dose erogata in tempi più brevi con
minor numero di frazioni e dose per frazione più
elevata. La dose totale erogata è più bassa per pari
efficacia biologica.
• Frazionamento accelerato: stesse dosi totali, stesso
numero di frazioni, stessa dose per frazione, tempo
totale di trattamento più breve.
Qualità delle radiazioni
(quantità di energia rilasciata)
Basso LET Radiazioni elettromagnetiche (fotoni x e g) e
elettroni accelerati
Alto
LET Particelle , neutroni, protoni, ioni pesanti
A parità di dose assorbita l’effetto biologico è diverso
Qualità delle radiazioni
(quantità di energia rilasciata)
• Il rilascio di energia da parte di radiazioni ad Alto Let è
molto più elevato e comporta di per se una maggiore
lesività. In pratica non esistono lesioni riparabili o, se
presenti, sono trascurabili.
• Le radiazioni ad alto LET non risentono quindi di
variazioni con il frazionamento e con la bassa
intensità/tempo.
• Efficacia biologica relativa (EBR) : E’ il rapporto fra
la dose assorbita somministrata con fascio di radiazioni di
riferimento e la dose assorbita con radiazioni diverse per
ottenere, a parità di altre condizioni, un eguale effetto
biologico.
Effetti delle radiazioni sui tessuti
Curve di sopravvivenza cellulare dopo esposizione a fotoni e neutroni
Effetti delle radiazioni sui tessuti
Effetto del
frazionamen
to sulle
curve di
sopravviven
za
fotoni e
neutroni
Dose Gy
Qualità delle radiazioni
(quantità di energia rilasciata)
• Se per Fotoni g la EBR è = 1 ( radiazione di
riferimento )
per:
Neutroni, protoni, particelle …… la EBR può
arrivare a 10
Il rapporto di uguale effetto è dato da un
numero puro che rappresenta la maggiore
lesività delle radiazioni in esame rispetto a
quella standard.
Fattori che modificano la risposta
sintesi
Fisici
 dose
 intensità di dose dell’unità di tempo (dose rate)
 modalità di somministrazione ( acuta, frazionata, continuata)
 qualità della radiazione : alto e basso LET
Chimici
 ossigeno
 radiosensibilizzanti
 radioprotettori
Biologici
 attività proliferativa
 grado di differenzazione
 fase del ciclo cellulare
 efficacia dei meccanismi di riparazione
Sindrome da panirradiazione
La successione dei sintomi in rapporto alla dose
25
25-100
cGy
cGy
Nessun sintomo
150
cGy
Vomito, nausea, astenia, leucopenia in tutti i
soggetti ( cosidetto “mal da raggi )
200-250
cGy
Mortalità nel 5% dei soggetti, nei sopravvissuti
pancitopenia e riduzione della vitalità
400
600
cGy
cGy
Linfopenia, talvolta nausea, vomito ed astenia in
alcuni soggetti
Mortalità nel 50% dei soggetti entro 40 gg
Mortalità nel 100% dei soggetti entro 14 gg
Sindrome da panirradiazione
Esposizione accidentale ad alte dosi di radiazioni su tutto il corpo
Fase iniziale aspecifica con nausea vomito, nausea, astenia, malessere
generale , poi a seconda della dose:
Sindrome cerebrale Dose > 30 Gy
Apatia, atassia, letargia, convulsioni, morte entro 48 ore per alterata
permeabilità della barriera ematoencefalica.
Sindrome intestinale Dose 10- 30 Gy
Nausea, vomito, diarrea sanguinolenta , febbre, morte entro 3-4 gg
per shock ipovolemico-infezioni.
Sindrome midollare Dose <10 Gy
Si riducono nell’ordine : linfociti (ore), granulociti ( giorni), piastrine
ed eritriciti (settimane). La gravità è proporzionale alla dose.
Terapia : Trapianto di midollo
La tolleranza dei tessuti sani
Il miglior piano di trattamento è quello che consente il
massimo controllo locale della malattia i il minor danno
possibile ai tessuti sano circostanti
dose di tolleranza
tessuti sani
INDICE TERAPEUTICO:
dose letale
tumore
La malattia sarà tanto più radiocurabile quanto più
l’indice terapeutico sarà maggiore di 1
La tolleranza dei tessuti sani
In funzione delle caratteristiche biologiche e radiobiologiche
i danni da radiazioni ai tessuti sani vengono cosi’ classificati:
Danni acuti
Danni tardivi
Nei tessuti a rapido turnover
cellulare ( epidermide, midollo
osseo, epitelio intestinale ….)
Nei tessuti a lenta proliferazione
cellulare e/o non proliferanti ( tessuti
ad alta specializzazione)
Latenza: giorni, settimane
Latenza: mesi, anni
Reversibili
Permanenti
La tolleranza dei tessuti sani
In funzione della loro organizzazione funzionale i tessuti
vengono cosi’ suddivisi:
Organi seriali
Organi paralleli
Ciascuna subunità funzionale
(FSUs) è deputata a svolgere una
funzione specifica, correlata ma
diversa da quella delle altre FSUs
Tutte le FSUs sono deputate a
svolgere la stessa funzione
Non esiste un volume soglia: la
probabilità di complicanze
aumenta in maniera direttamente
proporzionale all’aumentare del
volume irradiato
Esiste una riserva funzionale e
“un volume soglia” al di sotto del
quale la probabilità di complicanze è
nulla
La tolleranza dei tessuti sani
In funzione della dose erogata e del volume irradiato sono state
stilate su base empirica tabelle di riferimento relative al danno ai
tessuti ( Emami et al. “ Tollerance of normal tissue to terapeutic
irradiation “ Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:109-122, 1991)
La tolleranza dei tessuti sani
In funzione della dose erogata e del volume irradiato sono state
stilate su base empirica tabelle di riferimento relative al danno ai
tessuti ( Emami et al. “ Tollerance of normal tissue to terapeutic
irradiation “ Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:109-122, 1991)
La tolleranza dei tessuti sani
Con lo sviluppo di sistemi per elaborazione di piani di trattamento
3D abbiamo a disposizione un efficace strumento in grado di
valutare, in maniera accurata e specifica la distribuzione di dose e
al volume bersaglio e agli organi critici limitrofi mediante
elaborazione di Istogrammi dose volume
La tolleranza dei tessuti sani
Con lo sviluppo di sistemi per elaborazione di piani di trattamento
3D abbiamo a disposizione un efficace strumento in grado di
valutare, in maniera accurata e specifica la distribuzione di dose e
al volume bersaglio e agli organi critici limitrofi mediante
elaborazione di Istogrammi dose volume
Fisica delle radiazioni
Distribuzione della dose in profondità per fasci di fotoni (X e g)
Fisica delle radiazioni
60 Co
Linac
Fisica delle radiazioni
Fisica delle radiazioni
Distribuzione della dose in profondità per fasci di fotoni (X e g) e
neutroni
Fisica delle radiazioni
Fisica delle radiazioni
Fisica delle radiazioni
Modalità di somministrazione della dose
L’effetto utile che si ottiene con il frazionamento riconosce
fondamentalmente i seguenti meccanismi:
RIPARAZIONE
DEL
DANNO
SUBLETALE
O
POTENZIALMENTE LETALE : le cellule tumorali possiedono
una minore e più lenta capacità di riparazione del danno
subletale rispetto alle cellule dei tessuti sani, di conseguenza dopo
ogni singola frazione una certa quota di cellule tumorali muore a
causa dell’accumulo di danni non riparati.
RIPOPOLAMENTO: nell’intervallo di tempo fra due frazioni le
cellule dei tessuti sani reintegrano le perdite cellulari
incrementando il ritmo proliferativo, analogamente nella
componente tumorale si ha il reclutamento dal compartimento
non proliferante di una quota di cellule che passano così ad una
condizione di maggiore radiosensibilità.
Modalità di somministrazione della dose
REDISTRIBUZIONE DEL CICLO CELLULARE : le cellule che
sopravvivono ad una irradiazione vanno incontro ad una
variazione del posizionamento nel ciclo cellulare, il fenomeno
porta
a
variazioni
nella
radiosensibilità
mediante
sincronizzazione.
RIOSSIGENAZIONE : la % di cellule anossiche è solitamente
maggiore nelle masse tumorali di maggiori dimensioni, i processi
di riossigenazione tendono ad aumentare la radiosensibilità della
neoplasia attraverso meccanismi di :
 riduzione di volume con avvicinamento di cellule anossiche ai
vasi
 diminuzione del consumo di ossigeno da parte di cellule che
vanno incontro a fenomeni regressivi e conseguente maggiore
disponibilità di ossigeno per le cellule sopravviventi
 angiogenesi .
Fisica delle radiazioni
Distribuzione della dose in profondità per particelle pesanti
Picco Bragg