I FLUOROCHINOLONI
N
Ia
Chinoloni di
generazione
CH3
Acido nalidissico
(1962)
CH
N
O
3
O
Acido piromidico
Cl
R
HR
3C
N
N
N
C2H5
R
R
Acido oxolinico
Chinoloni di IIa
generazione
Acido pipemidico
O
O
RF
Cinoxacina
O-
RN
Rosoxacina
O
H3C
N
N
O
R CH3
Chinoloni di IIIa
generazione
F- in posizione R6
FLUOROCHINOLONI
Chinoloni di IVa
generazione
F- in posizione R6
Molecole nuove
FLUOROCHINOLONI
RESPIRATORI
I FLUOROCHINOLONI
CH3
O
O
H3
O
O
F
O-
O
N
H3C
N
N
C
N
HN
C2 H5
C2H5
PIPERAZINA
ACIDO NALIDISSICO
N
H3C
PIPERAZINA
NORFLOXACINA
NORFLOXACINA
O
O
F
 aumento dell’attività antibatterica
 ampliamento notevole dello spettro antibatterico
 diverse formulazioni
O-
N
H3C
 caratteristiche farmacocinetiche peculiari
N
N
N
O
CH3
HN
Infezioni MORFOLINA
respiratorie
Infezioni
urinarie
OFLOXACINA
O
Infezioni cute e tessuti molli
F
Infezioni gastrointestinali
SetticemieH3C
N
N
Infezioni sessualmente
HN
C2 H5
F
trasmesse
LOMEFLOXACINA
C
enoxacina
ofloxacina
levofloxacina
O
O
F
N
O
N
C
HN
N
N
C2 H5
PIPERAZINA
H3C
N
C2 H5
O
O
F
N
N
CH3
N
N
HN
MORFOLINA
OFLOXACINA
O
ciprofloxacinaO-
O-
O
N
PEFLOXACINA
F
H3C
N
METILE
NORFLOXACINA
NORFLOXACINA
N
O-
N
PIPERAZINA
O
O
F
O-
CHINOLONI
SHORT-ACTING
AD AZIONE
SISTEMICA E
SPETTRO AMPIO
CICLOPROPILE
CIPROFLOXACINA
O
O
CHINOLONI
SHORT-ACTING
AD AZIONE
SISTEMICA E
SPETTRO
AMPLISSIMO
NORFLOXACINA
O
N
O- oculari
Gram + infezioni
N
N
N
Infezioni
urinarie e respiratorie
N
O
HN
CH3
MORFOLINA
OFLOXACINA
CICLOPROPILE
CIPROFLOXACINA
OFLOXACINA
O
O
O
O
FO
F
H3C
Attività aumentata
notevolmente
OO-
N
O
C2 H5
H3C
N
N
C2 H5
LOMEFLOXACINA
METILE
ZINA
CINA
O
O
N
H3C
N
N
O
N
N
CH3
HN
ON
C
N
CICLOPROPILE
CIPROFLOXACINA
CIPROFLOXACINA
O
O
CH3
LEVOFLOXACINA
O
F
O-
INA
O-
PEFLOXACINA
O
O
F
O-
Ctessuti
F
N HNN
Polmoniti,Nbronchiti,
infezioni
molli
2 H5
N
O
F
O-
N
H3C
O
O
F
O
A
PEFLOXACINA
La più alta attività nel suo gruppo
Spettro d’azione tra i più vasti
Emivita breve (3-4 h)
O
pefloxacina
CHINOLONI
LONG-ACTING
AD AZIONE
SISTEMICA E
SPETTRO AMPIO
F
lomefloxacina N
HN
sparfloxacina
rufloxacina
fleroxacina
CH3 O
FO
HF3C
O-
H3C
N
O
O
O-
H3C
N
C2 H5
CH3
C2 H5
GREPAFLOXACINA
SPARFLOXACINA
METILE
O
3
Emivita molto prolungata
HN
N
N
N
O-N
ON
F
N
emivita molto METIL
prolungata (> 8 h)
NORFLOXACINA
H3C
PEFLOXA
O
O
F
F
O-
N
N
O
HN
CH3
MORFOLINA
CICLO
CIPROFL
O
F
H3C
HN
N
O
O-
N
N
F
C2 H5
LOMEFLOXACINA
O
O
Metabolizzato in norfloxacina
HC
F
CH3 O
N
PIPERAZINA
N
F
HN
O
N
N
O- OFLOXACINA
N
N
PEFLOXACINA più bassa
Attività antibatterica
F
O-
F
ON
N
N HN N
NH2 O
N
F
O-
N
H3C
O
Infezioni respiratorie e urinarie
temafloxacina
trovafloxacina
Chinoloni di IVa
generazione
tosufloxacina
grepafloxacina
ritirata nel 1992 dopo la
sindrome da temafloxacina
ritirata nel 1999 a causa dei
gravi effetti epatici
garenoxacina
sitafloxacina
gemifloxacina
gatifloxacina
moxifloxacina
 Pneumococchi betalattamino resistenti
molecole in fase di studio
 Batteri endocellulari
 Batteri privi di parete
fluorochinoloni respiratori
O
F
N
 Strep. Pneumoniae
O
O-
N
N
OCH 3
 farmacocinetica
 infezioni comunitarie
attività antianaerobica
RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA’
FARMACOFORO
CH3- NH2- OHSITO DI LEGAME AL DNA
F
SITO DI LEGAME
ALL’ENZIMA
5
6
4
3
7
2
SITO DI LEGAME
ALL’ENZIMA
1
8
F
H-, anello fuso
F-, Cl-OCH3, X8=N
DOMINIO DI
AUTOASSEMBLAGGIO
F
Bersagli dei fluorochinoloni
Topoisomerasi
di tipo II
o rottura e riunione di entrambi i filamenti di DNA
o ATP
o replicazione del DNA
DNA girasi
o mancanza nelle cellule umane
Topoisomerasi IV
+
DNA
FLUOROCHINOLONI
Enzima DNA girasi
A2B2
2 Gyr A + 2 Gyr B
DNA girasi B (ParE)
C-term
taglio DNA
interazione chinoloni
Asp426 Lys447
N-term
legame e idrolisi ATP
DNA girasi A (ParC)
sito attivo
N-term
CAP
interazione chinoloni e
QRDR
Sito ATPasico di DNA girasi che lega AMP·PNP
Modello di topoisomerasi II
Aminoacidi implicati nella resistenza ai chinoloni
Meccanismo di azione
della DNA Girasi
Interazione DNA-fluorochinoloni
Interazione DNA-fluorochinoloni-DNA girasi
subunità
catalitiche
della DNA
girasi
DNA
circolare
subunità che
legano ATP
della DNA
girasi
4 molecole di
fluorochinolone
Tossicita’
 Ben tollerati e poco tossici
 Blocco cyt-P450
 Fototossicità
 Pericolosità di impiego in età pediatrica
 Rari: tossicità renale, cardiaca, epatica
Conclusioni
Sintesi di molecole nuove che abbiano
caratteristiche farmacodinamiche,
farmacocinetiche e tossicologiche ottimali.