Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2008-2009
Principi di sintesi organica
parte 1
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Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2008-2009
The Nobel Prize in Chemistry 1965
The Nobel Prize in Chemistry 1969
"for his outstanding achievements in the art of organic
synthesis"
"for their contributions to the development of the
concept of conformation and its application in
chemistry"
reserpine
cholesterol
strychnine
cortisone
chlorophyll
lysergic acid
Robert Burns
Woodward
USA
Harvard University
Cambridge, MA, USA
b. 1917
d. 1979
The Nobel Prize in Chemistry 1990
"for his development of the theory and methodology of
organic synthesis"
Longifolene
Derek H. R. Barton
Odd Hassel
United Kingdom
Imperial College
London, UK
b. 1918
d. 1998
Norway
University of Oslo
Oslo, Norway
b. 1897
d. 1981
cephalosporin
Lactacystin
Ginkgolide A
colchicine
Elias James Corey
quinine
USA
Harvard University
Cambridge, MA, USA
b. 1928
Miroestrol
Oseltamivir
Ecteinascidin
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SINTESI TOTALE
•
Perché si progetta e si esegue una sintesi totale ?
• Per confermare la struttura molecolare di sostanze isolate da fonti naturali
• Per produrre molecole naturali biologicamente attive, presenti in natura solo in
piccolissime quantità
• Per costruire nuovi composti strutturalmente correlati a molecole naturali
biologicamente attive, per valutarne l’attività e studiare la relazione struttura – attività
• Per costruire nuovi composti, valutarne le caratteristiche ed i possibili impieghi
• Per migliorare la sequenza sintetica che porta ad un determinato prodotto (selettività,
resa, economia di processo, ....)
• Per modificare le caratteristiche di una sostanza, in modo da migliorarne alcune
caratteristiche (stabilità, biodisponibilità, ....)
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LEGENDA:
reagenti = Starting Materials (SM);
molecola da sintetizzare = Target Material (TM)
passaggi sintetici = Steps
SM
TM
Sintesi lineare
SM
SM
TM
SM
Sintesi convergente
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peso (moli) del prodotto ottenuto
resa % = yield % =
x 100
peso (moli) teorico del prodotto
moli del prodotto ottenuto
conversione % =
x 100
moli del reagente consumato
Il concetto di conversione è importante nei processi industriali in cui il materiale di partenza non
reagito viene separato e riutilizzato. Possiamo condurre una reazione con resa del 60% e, se tutto il
reagente consumato si è convertito nel prodotto, la conversione sarà del 100%. Il 40% di reagente
inalterato potrà essere riutilizzato. Se la resa è del 60%, ed il 40% di reagente non convertito nel
prodotto desiderato ha fornito il 40% di sottoprodotti, allora la conversione sarà solo del 60%
resa % ≤ conversione % ≤ 100%
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Sintesi lineare (ramo lineare di una sintesi convergente):
Y (%) = (yi /100)x100
90%
SM
90%
A
SM
81%
C
73%
66%
90%
D
59%
90%
E
TM
53%
90%
B
A
90%
90%
SM
90%
B
90%
90%
90%
81%
90%
90%
E
TM
90%
C
90%
D
73%
66%
81%
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RESA e variabili sperimentali (tempo, temperatura, agitazione, solvente,
concentrazione........)
resa
resa
variabili sper
variabili sper
SELETTIVITÀ
 chemoselettività
 regioselettività
 stereoselettività
 distereoselettività
 enentioselettività
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CHEMOSELETTIVITÀ
è chemoselettiva una reazione che modifica selettivamente un gruppo funzionale della molecola,
lasciando inalterati gli altri gruppi presenti
O
O
NaBH 4
OH
OEt
O
O
O
OH
LiAlH 4
OH
OEt
OEt
REGIOSELETTIVITÀ
è regioselettiva una reazione che produce selettivamente uno solo dei possibili prodotti ottenibili
dall’attacco di un reattivo in siti differenti
Br
H
HBr
H
Br
HBr
H
+
Br
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STEREOSELETTIVITÀ
è stereoselettiva una reazione che produce selettivamente uno solo dei possibili stereoisomeri. Se
gli stereoisomeri possibili sono diastereoisomeri, si parla di diastereoselettività, se sono
enantiomeri, si parla di enentioselettività
OH
H2SO4
Ph
Ph
O
Ph OH
PhLi
t-Bu
O
H OH
LiAlH4
t-Bu
OH
Ph
t-Bu
H
OH
t-Bu
Non si deve confondere la stereoselettività di una reazione con la stereospecificità (non sono
definizioni intercambiabili !!!). La stereospecificità si riferisce ai reagenti: quanto due (o più)
stereoisomeri danno prodotti diversi, la stereoselettività si riferisce ai prodotti, quando pur essendo
possibili più prodotti stereoisomeri se ne forma in modo predominante, od esclusivo uno
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Una sequenza sintetica si può comporre di:
Reazioni di formazione di legame
Reazioni di interconversione fra gruppi funzionali (Functional
Group Interconversion = FGI)
Extra-steps
formazione
ciclizzazione
Reazioni di
formazione di legame
anellazione
riconnessione
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Reazioni di interconversione fra gruppi funzionali (FGI)
Modificano i gruppi funzionali senza modificare lo scheletro di atomi di Carbonio.
Non necessariamente portano ad una funzione presente nel prodotto, ma possono essere necessarie
per favorire, o permettere, una determinata reazione di formazione di legame
O
O
O
OH
N
H
N
H
Cl
Extra-steps
Modificazioni temporanee, quali la protezione dei gruppi funzionali, oppure i passaggi di
separazione e purificazione
O
O
H
O
R
O
O
R1NH2
H
O
Me
N
R
O
R1
H
Una sintesi è tanto più efficiente, quanto minore è il numero di extra-steps e di FGI
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Polarizzazione di legame e reattività:
la reattività di un composto è determinata dalla natura dei gruppi funzionali presenti.
Gruppi elettron-atrattori (EWG = Electron Withdrawing Group) conferiscono proprietà
elettrofile all’atomo di carbonio legato
Z



X
a1
d0
a5
a3
4
2
Z = EWG
d
d
Nu
Ovviamente un gruppo elettron-donatore (EDG =
proprietà opposte

X 

X
d1
Electron Donating Group) conferisce
a0
d5
d3
2
a
4
X = EDG
a
El+
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La reazione di un accettore (elettrofilo) in posizione m am con un donatore (nucleofilo) in posizione n
dn, porta ad composto con distanza m + n fra i due gruppi funzionali che imprimono la polarità. Poiché
la formazione di legami C-C impone la reazione fra nucleofili ed elettrofili (o fra donatori ed accettori),
necessariamente si possono ottenere solo derivati con i gruppi funzionali separati da un numero dispari
di atomi.
O
a1
O
O
1
d2
OH
condensazione aldolica
2
3
a3
O
O
addizione di Michael
d2
O
OEt
OEt
O
1
EtO
O
2
3
4
5
OEt
O
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UMPOLUNG
se un composto (TM) presenta una distanza pari fra i gruppi funzionali ?
si deve ricorrere ad un reagente a reattività classica e ad uno a reattività invertita
O
C N
d1
H
d
NO2
S
OH
O-
d1
C N
a1
OH
S
1
O
C
OH
O
NH2
C
OH
O
O
S
2
H
d1
1
S
O2N
N
2
OH
S
H
1
O
S
H
H
OH
O
O2N
H
OH
2
H2N
1
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RETROSINTESI O APPROCCIO DISCONNETTIVO
focalizza l’attenzione sul TM
disconnette il legami
impone polarizzazioni arbitrarie (opposte) sugli atomi dei frammenti
risultanti
risale a plausibili reagenti
simbolo dell'operazione
di disconnessione
A
B
sintoni
(entità formali)
B
A
B
A
freccia retrosintetica
B
X
X = elemento elettronegativo
(alog., =O, ....)
A
M
B
M
M = metallo (Na, Li, Mg, Pd, ....)
A
X
reagenti
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1,5-difenilpentan-1-olo
OH
retrosintesi
Ph
Ph
sintoni
OH
OH
Ph
Ph
reagenti
O


Br
?


Ph
Ph
Ph
Ph

 
XMg
Ph


sintesi
O
Br
Ph
Mg, Et2O
OMgBr
Ph
BrMg
Ph
OH
H 2O/H+
Ph
Ph
Ph
Ph
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