PANCREAS
ENDOCRINO
ANATOMIA FUNZIONALE DEL PANCREAS
E’ formato da due tipi di tessuto: gli acini, che secernono
enzimi digestivi e gli isolotti di Langerhans che secernono
nel sangue insulina e glucagone. Nell’uomo ci sono 1-2
milioni di isole (diametro 0.3 mm) organizzate attorno a
piccoli capillari.
Le isole di Langerhans contengono tre tipi di cellule che
secernono ormoni diversi.
 Cellule beta (60%) che secernono insulina
 Cellule alfa (25%) che secernono glucagone
 Cellule delta (10%) che secernono somatostatina
Le strette relazioni tra queste cellule consentono un controllo
reciproco. Ad es. l’insulina inibisce la secrezione di
glucagone e la somatostatina inibisce la secrezione sia di
insulina che di glucagone.
INSULINA
SINTESI DELL’INSULINA
E’ una piccola proteina (PM 5.808) composta da 2 catene
lineari di aminoacidi unite da ponti disolfurici. Se vengono
separate perdono la loro attività.
L’insulina viene impacchettata in granuli secretori. Durante la
maturazione nei granuli secretori l’insulina si associa a zinco.
La sintesi di insulina è stimolata dal glucosio e inibita dal
digiuno.
SECREZIONE DELL’INSULINA
E’ promossa da vari fattori. Il più importante e studiato è il
glucosio. Sulla membrana delle cellule beta è presente un
trasportatore specifico per il glucosio, il Glut-2 che facilita
l’entrata di glucosio.
 L’enzima glucochinasi provoca la fosforilazione di
glucosio.
 Aumenta l’ossidazione di glucosio.
 Aumentano i livelli di ATP.
 Un canale K+ sensibile all’ATP si chiude e la membrana di
depolarizza.
 Si apre un canale del Ca++ voltaggio-dipendente e entra
calcio.
 Il calcio attiva il processo di secrezione per esocitosi.
Tutti questi processi avvengono entro 1 minuto.
Acidi grassi e aminoacidi. Si ritiene evochino un effetto
analogo a quello del glucosio tramite aumento di ATP.
I farmaci che chiudono/aprono il canale
stimolano/inibiscono la secrezione di insulina.
per
K+
TRASPORTO E METABOLISMO
DELL’INSULINA.
Per la maggior parte circola non legata a
proteine di trasporto ed ha emivita di 6
minuti.
Viene degradata nel fegato e nel rene.
Una quota viene degradata anche nelle cellule
bersaglio (internalizzazione dell’insulina legata
al recettore).
RECETTORI PER L’INSULINA
L’insulina si combina con una proteina recettrice di
membrana e la attiva.
Il recettore per l’insulina è una combinazione di 4 subunità.
Due subunità alfa sono all’esterno della membrana e due
subunità beta protrudono nel citoplasma.
Quando l’insulina si lega alle subunità alfa ciò provoca un
processo di autofosforilazione delle subunità beta.
Le subunità beta vengono attivate ed assumono la funzione
di proteinchinasi.
La proteinchinasi provoca la fosforilazione di enzimi
del citosol.
L’effetto netto è l’attivazione di alcuni enzimi e
l’inattivazione di altri.
L’insulina inoltre determina un aumento di fattori di
trascrizione che stimolano la trascrizione di geni
fondamentali per la crescita cellulare.
AZIONI CELLULARI DELL’INSULINA
Rende più permeabili al glucosio le membrane di molte
cellule del corpo, in particolare le cellule muscolari e le
cellule adipose (nel tessuto muscolare e adiposo è espresso
uno specifico trasportatore di membrana, il Glut-4, che
facilita l’entrata di glucosio lungo il suo gradiente chimico.
L’insulina determina un rapidissimo trasferimento di Glut-4
dal pool di vescicole del citoplasma alla membrana
plasmatica. Pertanto, nel giro di 1 minuto aumenta l’entrata di
glucosio nelle cellule. Il glucosio viene subito fosforilato ed
utilizzato nei processi del metabolismo glucidico.
Aumenta la permeabilità della membrana cellulare agli amino
acidi, potassio, magnesio, fosfato, con un meccanismo
indipendente dal precedente.
Modifica (entro 10-15 min) i livelli di attività di molti enzimi
del metabolismo intracellulare, per variazioni del loro stato di
fosforilazione.
Modifica (entro ore-giorni) i processi di traduzione di RNA
messaggeri a livello dei ribosomi e di trascrizione del DNA
nucleare.
EFFETTI DELL’INSULINA SUL
METABOLISMO DEI CARBOIDRATI
Dopo un pasto ricco di carboidrati il glucosio
assorbito nel sangue provoca un aumento di
secrezione di insulina.
L’insulina determina la rapida assunzione,
l’immagazzinamento o l’utilizzazione del
glucosio da parte di quasi tutti i tessuti, ma in
particolare da parte di
•muscoli
• fegato
• tessuto adiposo
Effetti nel muscolo
In condizioni basali la membrana delle cellule
muscolari è poco permeabile al glucosio. Il
muscolo a riposo e nel periodo lontano dai pasti
dipende per le sue richieste di energia dagli acidi
grassi.
Nel
periodo
postprandiale
aumenta
la
concentrazione plasmatica di glucosio, il pancreas
secerne molta insulina.
L’insulina provoca rapido ingresso di glucosio
nelle cellule muscolari. Le cellule muscolari
utilizzano glucosio preferendolo agli acidi grassi,
la cui mobilizzazione è inibita dall’insulina. Se il
muscolo non è in attività il glucosio viene
immagazzinato in glicogeno.
Effetti sul fegato
La maggior parte del glucosio assorbito dopo
un pasto viene immagazzinato nel fegato
come glicogeno.
 Inibisce la fosforilasi epatica, l’enzima che promuove la
scissione del glicogeno epatico in glucosio.
 Provoca aumento dell’assunzione di glucosio da parte delle
cellule epatiche in quando induce un aumento dell’attività
della glucochinasi, l’enzima che promuove la
fosforilazione iniziale del glucosio.
 Aumenta l’attività degli enzimi che promuovono la sintesi
di glicogeno (fosfofruttochinasi, responsabile della
fosforilazione del glucosio e la glicogenosintatasi,
responsabile della polimerizzazione).
Con questi processi l’insulina aumenta il glicogeno
epatico che può arrivare a 100 grammi. Il fegato,
pertanto, provvede a rimuovere l’eccesso di glucosio
dal sangue dopo un pasto, per restituirlo se
necessario nell’intervallo tra i pasti.
Altri effetti dell’insulina nel fegato.
Promuove la conversione del glucosio in
eccedenza in acidi grassi, se la quantità di G che
entra nelle cellule epatiche è maggiore rispetto a
quella che può essere convertita in glicogeno.
Questi acidi grassi vengono poi trasportati al
tessuto adiposo e immagazzinati come grassi di
deposito.
Inibisce la gluconeogenesi. Ciò avviene in
quanto l’insulina 1) diminuisce gli enzimi epatici
necessari per tale processo e 2) inibisce la
liberazione di aminoacidi dai muscoli e da altri
tessuti.
Effetti sul tessuto adiposo e altri tessuti.
L’insulina promuove l’entrata di glucosio e la sua
utilizzazione anche nelle cellule adipose e altri tessuti
analogamente a quanto avviene nelle cellule muscolari.
L’entrata di glucosio nelle cellule adipose è essenziale per
la deposizione di grasso.
Mancanza di effetti dell’insulina sul tessuto
cerebrale.
L’insulina ha effetto scarso o nullo sull’assunzione di
glucosio da parte delle cellule cerebrali le quali sono
permeabili al glucosio in assenza di insulina.
Normalmente le cellule cerebrali usano solamente
glucosio per le loro richieste energetiche. Perciò è
essenziale che la concentrazione ematica di glucosio sia
sempre sopra un certo livello critico.
Se la glicemia scende sotto 20-50 mg/100 ml compaiono
i sintomi di shock ipoglicemico, caratterizzato da
irritabilità, perdita della coscienza, convulsioni, coma.
EFFETTI DELL’INSULINA SUL
METABOLISMO DEI GRASSI
L’insulina agisce sul metabolismo dei grassi e
questa azione a lungo termine è importante quanto
quella sul metabolismo dei carboidrati.
Gli
effetti
dell’insulina
portano
tutti
all’immagazzinamento di grassi nel tessuto
adiposo.
Ciò avviene in quanto l’insulina:
 Aumenta l’assunzione di glucosio. Questo porta
a risparmio dei grassi.
 Aumenta nel fegato la sintesi di acidi grassi che
verranno convertiti in trigliceridi e trasportati
con le lipoproteine alle cellule adipose.
 Aumenta la sintesi di acidi grassi nelle cellule
adipose.
Effetti dell’insulina sulla sintesi epatica di acidi grassi.
 Poichè l’insulina promuove il trasporto di glucosio nelle
cellule epatiche, aumenta la sintesi di glicogeno. Quando la
concentrazione epatica supera il 5-6% viene inibita una
ulteriore sintesi e tutto il glucosio che entra è disponibile per
la formazione di grassi.
 Quando viene usato molto glucosio a scopo energetico, si
forma malonil-CoA, che è la prima tappa della sintesi dei
grassi.
 Gli acidi grassi vengono convertiti in trigliceridi, liberati dal
fegato e trasportati nel plasma con le lipoproteine.
L’insulina attiva la lipoproteinlipasi presente nelle pareti
dei capillari del tessuto adiposo. Gli acidi grassi liberati
entrano nelle cellule adipose dalle quali sono di nuovo
convertiti in trigliceridi e immagazzinati.
Effetti dell’insulina sul deposito di grassi nelle cellule
adipose.
L’insulina esplica due effetti essenziali per il deposito di
grassi.
 Inibisce l’azione della lipasi ormono-sensibile. Questo
enzima promuove l’idrolisi dei trigliceridi già depositati
nelle cellule adipose. La sua inibizione pertanto inibisce la
liberazione di grassi nel plasma.
 Promuove il trasporto di glucosio nelle cellule adipose. Una
piccola parte del glucosio viene utilizzata per formare acidi
grassi. La degradazione di glucosio tramite la glicolisi porta
alla formazione di glicerolo che si combina con gli acidi
grassi a formare trigliceridi. Perciò quando manca insulina è
bloccato l’immagazzinamento degli acidi grassi trasportati
dal fegato con le lipoproteine.
EFFETTI DELL’INSULINA SUL
METABOLISMO DELLE PROTEINE
L’insulina promuove la sintesi di proteine e ne
impedisce la degradazione.
Effetti dell’insulina sulla sintesi di proteine.
Durante le prime ore dopo un pasto vengono immagazzinati
nei tessuti non solo carboidrati e grassi, ma anche proteine. I
meccanismi sono i seguenti.
l’insulina:
 promuove il trasporto attivo di molti aminoacidi nelle
cellule.
 provoca un aumento della traduzione di RNA messaggero,
con formazione di nuove proteine.
 provoca aumento della trascrizione di determinate sequenze
di DNA dando luogo alla formazione di maggiori quantità
di RNA e quindi sintesi di proteine.
 inibisce il catabolismo delle proteine, riducendo la quantità
di aminoacidi liberati dalle cellule (in particolare
muscolari).
 deprime la gluconeogenesi epatica in quanto riduce l’attività
degli enzimi che ne sono alla base. Questo concorre a
conservare il patrimonio proteico dell’organismo.
Effetto dell’insulina sulla crescita
Poichè è necessaria per la sintesi di proteine,
l’insulina è essenziale per la crescita, analogamente
all’ormone somatotropo. Questi due ormoni hanno
una azione sinergica nel promuovere la crescita.
CONTROLLO DELLA SECREZIONE DI
INSULINA
La secrezione di insulina viene regolata da parte dei principi
nutritivi introdotti con la dieta tramite un meccanismo a
feedback. Quando l’apporto di substrati è elevato, aumenta la
secrezione di insulina.
Glucosio plasmatico. Il glucosio è il principale fattore
stimolante. La secrezione di insulina viene controllata con un
meccanismo di feedback dal glucosio plasmatico.
Stimolazione della secrezione di insulina da parte del
glucosio plasmatico.
Se la glicemia aumenta bruscamente e viene mantenuta
elevata, si può osservare che la secrezione di insulina
aumenta in due fasi distinte.
Ai valori normali di glicemia a digiuno, 80-90 mg/100 ml, la
secrezione di insulina è minima. Se la glicemia aumenta
bruscamente e viene mantenuta elevata, si può osservare che
la secrezione di insulina aumenta in due fasi distinte. Il primo
aumento avviene entro 3-5 minuti ed è dovuto all’insulina
preformata e immessa in circolo dalle cellule beta. Il secondo
aumento raggiunge in 2-3 ore un plateau ed è dovuto alla
sintesi e liberazione di nuova insulina.
Relazione tra glucosio ematico e secrezione di insulina.
L’andamento della relazione tra glucoaio plasmatico e
insulina è di tipo sigmoide.
Aminoacidi plasmatici. Molti aminoacidi stimolano la
secrezione di insulina. Tuttavia l’effetto è molto modesto in
assenza di iperglicemia. La associazione degli aminoacidi e
dell’iperglicemia provoca un effetto doppio rispetto a quello
della sola iperglicemia.
Ormoni gastrointestinali. Dopo un pasto si liberano
dall’apparato gastrointestinale vari ormoni.
 Gastrina
 Secretina
 Colecistochinina
 Peptide gastrico inibitorio
Provocano aumento della secrezione di insulina, facendola
aumentare in anticipo in vista dell’assorbimento intestinale di
glucosio e di aminoacidi.
Altri ormoni
 Ormone della crescita
 Cortisolo
 Glucagone
Stimolano la secrezione di insulina o direttamente o
indirettamente. L’importanza dell’effetto stimolante sta nel
fatto che una prolungata/eccessiva secrezione di uno di essi
può portare ad esaurimento le cellule beta degli isolotti e
provocare perciò diabete.
Somatostatina. E’ un peptide (14 AA) prodotto dalle cellule
delta degli isolotti. La sua secrezione è stimolata da tutti i
fattori correlati all’ingestione di cibo. Agisce localmente
deprimendo la secrezione di insulina.
MALATTIE DEL PANCREAS ENDOCRINO
Una disfunzione del pancreas endocrino può causare diabete
mellito. Nella maggior parte dei casi il diabete mellito è
dovuto a diminuita secrezione di insulina da parte delle
cellule beta.
Fisiopatologia del diabete mellito. La carenza di insulina
provoca alterazioni metaboliche accompagnate da specifiche
conseguenze e segni.
Alterazioni metaboliche.
 Diminuita utilizzazione del glucosio e quindi aumento della
glicemia (300-1200 mg/100 ml).
 Aumento della mobilizzazione dei grassi con deposizione di
lipidi nelle pareti vasali e aterosclesori.
 Deplezione del patrimonio proteico dei tessuti.
Glicosuria. Il glucosio filtrato di norma viene riassorbito
completamente dal rene. Quando la glicemia supera il valore
di 180 mg/100 ml il sistema di trasporto non è in grado di
riassorbire tutto il glucosio filtrato che di conseguenza viene
perso con le urine.
Disdratazione. Nel diabete grave la glicemia può diventare
pari a 1200 mg/100 ml. Poichè il glucosio non può diffondere
nelle cellule esercita forze osmotiche e provoca il richiamo di
acqua con conseguente disidratazione cellulare. Inoltre, la
presenza di glucosio a livello dei tubuli renali esercita forze
osmotiche che riducono il riassorbimento di acqua. Di
conseguenza aumenta la diuresi (diuresi osmotica).
Acidosi e coma. Quando l’organismo usa a fini energetici
prevalentemente i grassi, aumenta nei liquidi corporei la
concentrazione di acido acetoacetico, beta-idrossibutirrico e
di acetone. I primi due sono acidi e di conseguenza si abbassa
il pH del sangue e si instaura uno stato di acidosi. Nei casi
gravi di diabete non trattato questo può portare a coma
acidotico e morte nel giro di poche ore.
Altri sintomi. Come conseguenza egli effetti sopra citati, nel
diabete si manifestano i seguenti sintomi.
 Poliuria
 Polidipsia
 Polifagia
 Dimagramento
 Astenia
Diagnosi del diabete mellito. Si basa sui risultati di analisi
chimiche sull’urina e sul sangue.
Glicosuria. In genere nei soggetti normali non sono presenti
quantità apprezzabili di glucosio nelle urine.
Glicemia a digiuno. Il tasso glicemico a digiuno è di 80-90
mg/100 ml. Un valore superiore a 110 mg/100 ml è spesso
indicativo di diabete mellito.
Prova di tolleranza al glucosio. Si somministra un carico di
glucosio (in genere 1g per Kg di peso) e si osserva la velocità
con la quale la glicemia si riduce nel sangue.
Nel soggetto normale la glicemia aumenta fino a 120-140
mg/100 ml e ricade al valore normale entro circa due ore. Nel
soggetto diabetico la glicemia, già alta in partenza. aumenta
molto più che nel soggetto normale e ridiscende al valore
iniziale solo dopo 4-6 ore.
GLUCAGONE
Il glucagone ha azione opposta a quella dell’insulina. La sua
funzione più importante è di aumentare il tasso glicemico.
Dopo iniezione di glucagone si manifesta una forte
iperglicemia.
SINTESI E LIBERAZIONE
E’ prodotto dalle cellula alfa. E’ un grosso polipeptide (PM
3.500), formato da una catena lineare di 29 AA. E’
immagazzinato in granuli densi e liberato per esocitosi.
TRASPORTO E METABOLISMO
La maggior parte del glucagone circola nel plasma in forma
libera. ha una emivita di circa 6 minuti. Come avviene per
l’insulina, il 50% viene captato dal fegato. Il rene e il fegato
sono la sede dove viene degradato.
RECETTORI
Si lega a un recettore glicoproteico sulla membrana
dell’epatocita. Il complesso ormone-recettore porta alla
formazione di AMPc. L’aumento di AMPc attiva la
proteinchinasi A che a sua volta inizia una cascata di
fosforilazioni che portano alla attivazione/deattivazione di
numerose chinasi o fosfatasi.
EFFETTI DEL GLUCAGONE
Gli effetti principali del glucagone si osservano nel fegato. Le
sue azioni sul tessuto adiposo e muscolare hanno significato
molto inferiore.
EFFETTI DEL GLUCAGONE SUL METABOLISMO
DEL GLUCOSIO
Il glucagone esercita due effetti sul metabolismo del glucosio:
glicogenolisi e gluconeogenesi.
Glicogenolisi. L’effetto più eclatante del glucagone è la
promozione della glicogenolisi epatica con conseguente
rapido aumento del tasso glicemico.
 La formazioine di AMPc porta alla formazione della
fosforilasi che promuove la degradazione del glicogeno a
glucosio-1-fosfato.
Gluconeogenesi. Anche se tutto il glicogeno epatico è stato
esaurito sotto azione del glucagone, l’iperglicemia si protrae
sotto azione dell’ormone. Ciò dipende dal fatto che il
glucagone promuove la gluconeogensi epatica. Questo effetto
è dovuto
 all’attivazione di enzimi necessari per la gluconeogenesi.
 all’aumento della captazione di aminoacidi parte delle
cellule epatiche.
CONTROLLO DELLA SECREZIONE DI
GLUCAGONE
Il glucosio è il fattore di controllo più importante.
Effetto inibitorio del glucosio.
La diminuzione del glucosio plasmatico al di sotto dei valori
del digiuno (90 mg/100 ml) aumenta la secrezione di
glucagone.
L’aumento di glucosio fa diminuire la secrezione di
glucagone.
Effetto stimolante degli aminoacidi.
Concentrazioni elevate di aminoacidi, quali si verificano dopo
un pasto ricco di proteine, stimolano la secrezione di
glucagone. Gli analogo hanno effetto analogo per la
secrezione di insulina. Quindi le risposte del glucagone e
dell’insulina sono dello stesso segno.
Somatostatina. Agisce localmente deprimendo la secrezione
di glucagone.