settima lezione
fisiopatologia dell’emostasi
emostasi:
insieme di processi attraverso i quali:
1) si forma un coagulo efficace a livello di una lesione vascolare
2) l’estensione del coagulo viene limitata alla sede della lesione
3) il coagulo viene successivamente lisato;
emorragia
trombosi
Componenti dell’emostasi:
• vasi sanguigni (endotelio)
• piastrine
• fattori plasmatici della coagulazione
• sistema fibrinolitico
• sistema di controllo (inibitori)
Ruolo di ciascun componente:
vasi:
vasocostrizione dei vasi danneggiati
piastrine:
formazione del tappo piastrinico
coagulazione: formazione del tappo di fibrina
fibrinolisi:
risoluzione del coagulo
Sequenza degli eventi secondari al danno vascolare:
• danno vascolare con esposizione del subendotelio (TF, vWF)
• adesione piastrinica mediata dal HMWvWF
• aggregazione piastrinica mediata dal fibrinogeno
• attivazione dei fattori della coagulazione (TF+ VIIa)
• formazione del trombo
• stabilizzazione del trombo mediata dalle piastrine e dalla fibrina
• risoluzione del trombo
emostasi primaria
emostasi secondaria
Le piastrine
valori nel sangue: 150 - 450 x 10 /L.
circa 2/3 circolano, mentre 1/3 risiede nella milza o sedi extravascolari;
Alfa-granuli: PDGF, PF4, fattore V, fattore XIII, fibrinogeno
Dense bodies: serotonina, ADP, calcio
megacariocita
• ciascun megacariocita durante la sua vita genera circa 4,000 piastrine
• le piastrine vivono mediamente da 9-12 giorni
• ogni giorno sono prodotte 30.000-40.000 piastrine per mmc;
• in caso di necessita’, la produzine di piastrine puo’ aumentare 8 volte;
granuli piastrinici:
alfa granuli
vWF
Fibrinogeno
PF4
Beta tromboglobulina
PDGF
VEGF
fattore V
fattore XIII
delta granuli (granuli densi)
ADP
serotonina
calcio
recettori
fattori coagulazione
Fibrinogeno
vWF
granuli
alfa-granuli
granuli densi
actina
Ligando
Recettore
collagene
GPIa/IIa
GPIIb/IIIa
GPIV
fbrinogeno
GPIIb/IIIa
fibronectina
GPIc/IIa
trombospondina
VTN receptor
GPIV
vitronectina
VTN receptor
GPIIb/IIIa
vVW
GPIIb/IIIa
GPIb/IX
laminina
GPIc/IIA
Ruolo delle piastrine nell’emostasi
Step 1: Adesione
Step 2: Rilascio contenuto dei granuli (ADP, trombina, catecolamine)
Step 3: Aggregazione
Step 4: Formazione del coagulo (fibrina)
Step 5: Retrazione del coagulo
TF
VIIa
Fattori plasmatici della coagulazione:
Factor
MW
Plasma Concentration
(µg/ml)
Required for Hemostasis
(% of normal concentration)
Fibrinogen
330,000
3000
30
Prothrombin
72,000
100
40
Factor V
300,000
10
Factor VII
50,000
0.5
5-10
Factor VIII
300,000
0.1
10-40
Factor IX
56,000
5
10-40
10-15
Factor X
56,000
10
10-15
Factor XI
160,000
5
20-30
Factor XIII
320,000
30
1-5
Factor XII
76,000
30
0
Prekallikrein
82,000
40
0
108,000
100
0
HMWK
Fattori procoagulanti (zimogeni)(I):
Fattori procoagulanti (zimogeni)(II):
Cofattori plasmatici della coagulazione:
Cofattore
localizzazione
MW
attivato da
cofattore per
Fattore V
Fattore VIII
TF
HMWK
plasma
plasma
membrana
plasma
300,000 TrombinaFattore Xa
300,000 TrombinaFattore IXa
40,000
Fattore VIIa
110,000
Fattore XIIa
Acceleration of Prothrombin Activation by Factor Va and Platelets
Purified Components
(1) Prothrombin, Xa, Ca++
(2) Prothrombin, Xa, PL, Ca++
(3) Prothrombin, Xa, Va, Ca++
(4) Prothrombin, Xa, Va, PL, Ca++
(5) Prothrombin, Xa, Va, platelets, Ca++
Thrombin Generation
(RR)
(time)
1
50
350
19,000
300,000
(35 days)
(17 hours)
(2.4 hours)
(2.5 min)
(10 sec)
Tests di uso comune per valutare la coagulazione
• tempo di stillicidio
• PT
• aPTT
• emocromo
• dosaggio fibrinogeno
• dosaggio At-III
• dosggio D-dimero
• aggregazione piastrinica
• dosaggio fattori
Tempo di protrombina (PT)
Identifica i deficit acquisiti o congeniti dei fattori VII, X, V, protrombina (II)
e fibrinogeno (I).
Monitoraggio della terapia anticoagulante orale con dicumarolici (INR)
I dicumarolici inibiscono l’attivita’ dei fattori VII, IX, X e della protrombina.
PT corto -->
- privo di significato patologico
PT lungo -->
- epatopatia.
- deficit vitamina K
- CID
- sindrome nefrotica
- farmaci
Tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT)
Identifica i deficit acquisiti o congeniti dei fattori IX, VIII, e XI
Monitoraggio della terapia anticoagulante orale con eparina
Test di screening per LAC
Identifica con minor sensibilita’ del PT deficit dei fattori X, V, protrombina (II)
e fibrinogeno (I).
aPTT corto -->
- privo di significato patologico
aPTT lungo -->
- deficit di fattori
- presenza di inibitori (anti-fattore VIII, LAC)
- terapia con eparina
PT normale,
PTT 
PT ,
PTT normale
PT ,
PTT 
PT normale,
PTT normale
Ripetere test con mix 50:50 di plasma normale (pooled)
disfibrinogenemia
Se mix normale
Se mix normale
Se mix normale
deficit fattore XIII
MGUS/MM
Dosare i singoli fattori
Dosare i singoli fattori
Dosare i singoli fattori
vasculopatie
deficit singoli XI, IX, VIII
(frequenti)
deficit multiplo
(rari)
Se mix 
deficit singolo VII
(raro)
deficit multiplo
(frequenti)
Se mix 
deficit singolo X, V,II
fibrinogeno
deficit multiplo
(frequenti)
Se mix 
Cercare inibitori
Cercare inibitori
Cercare inibitori
specifici: XI, IX, VIII
(rari)
non-specifici: APL
(frequenti)
specifici: VII
(rari)
non-specifici: APL
(rari)
specifici: V, X, II,
fibrinogenI
non-specifici: APL
(frequenti)
piastrinopatie
piastrinopenie
deficit lievi
(>25% < 40%)
deficit alfa-2
antiplasmina
Meccanismi di controllo:
cellule endoteliali
• recettori di membrana (TM,EPCR)
• inibitori della fibrinolisi (PAI-1)
inibitori circolanti
• sistema della proteina C/proteina S
sistema fibrinolitico
• componente endoteliale
• componente plasmatica
Sistema del plasminogeno
t-PA
u-PA
PAI-1
PAI-2
plasminogeno
fibrina
plasmina
FDP
+
-
alfa2-antiplasmina
Fattori fibrinolitici:
inibitore
sede di sintesi
target
TFPI
endotelio
Xa, VIIa/TF
AT-III
fegato
trombina, Xa
TM
endotelio
trombina, proteina C
EPCR
endotelio
proteina C
Proteina C
fegato
Va, VIIIa
Proteina S
fegato
proteina C
Fattori anticoagulanti (inibitori):