TUMORI RARI
DELL’ETA’
PEDIATRICA
Corso di aggiornamento
“Biologia, clinica e terapia delle malattie oncoematologiche pediatriche”
Bologna, 25 novembre 2004
TUMORI RARI
Malattia rara
patologia con prevalenza < 50 casi/100.000
Neoplasie pediatriche Incidenza annuale complessiva circa
(globalmente intese)
15 casi/100.000
 4.0 - 15.6 nuovi casi/anno/100000 nel mondo
 14.4 nuovi casi/anno/100000 in Italia
Neoplasie pediatriche
=
Malattie rare
Tassi di incidenza annuali delle
neoplasie pediatriche per milione
di soggetti di età 0-14 anni
A
I
E
O
P
Centro
Operativo
(Registro Tumori Infantili del Piemonte 1967-1986)
6,3
11
8
7,3
8,4
31,2
8
1,3
3,5
47,8
11,6
Leucemie
T.SNC
NB
MH
LnH
T.Osso
T.Rene
RTB
T.Tiroide
Altri
SPM
144.3 casi / anno / milione di bambini
TUMORI RARI
Tumori rari pediatrici
Neoplasie con incidenza
< 2 casi /1.000.000 soggetti età pediatrica
AIEOP
dal 2000
Comitato Strategico di studio e
ricerca sui tumori rari
CSS
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
EXTRACRANICI
TUMORI PRIMITIVI DEL FEGATO
RETINOBLASTOMA
TUMORI RARI PROPRIAMENTE DETTI
TUMORI RARI PROPRIAMENTE DETTI
Progetto TREP
Oggetto
Tumori maligni rari di tipo solido insorti in età
pediatrica e non inclusi in Protocollo AIEOP
Fine
costruzione di network nazionale dedicato a bambini
affetti da tumori molto rari per :
• Raccogliere dati epidemiologici
• Produrre linee guida per diagnosi e trattamento
• Analizzare fattibilità ed efficacia linee guida
• Individuare esperti per i diversi tumori rari
• Diffondere conoscenza
TUMORI RARI PROPRIAMENTE DETTI
Progetto TREP
carcinomi
nasofaringei
carcinomi della tiroide
carcinomi adrenocorticali
tumori gonadici (testicolari e ovarici) non germinali
feocromocitomi e paragangliomi
tumori salivari
tumori del timo
neoplasie polmonari
tumori della mammella
carcinomi renali
neoplasie pancreatiche
carcinomi gastrointestinali
carcinoidi
tumori della cute
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
Gruppo di tumori complessi ed eterogenei
età
alla diagnosi
istologia
PROGNOSI
sede
tumorale
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
1-3%
neoplasie in pazienti di età pediatrica
Distribuzione bimodale a due picchi d’incidenza
neonato – < 3 anni
localizzazione extragonadica
pubertà
localizzazione gonadica
(specie sacro-coccige)
tumori del sacco vitellino
assenza di seminomi
N.B.
(specie ovaio)
tumori misti
seminomi
circa 50% dei casi dell’età pediatrica sono TERATOMI MATURI PURI, quindi benigni
nell’adulto, il TERATOMA MATURO ha invece caratteristiche maligne METASTASI
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
SEDI DI MALATTIA
IV settimana
V settimana
Sacco vitellino
Migrazione
verso cresta
genitale
Cellula germinale primordiale
migrazione aberrante
+
evento carcinogenetico
Gonadi indifferenziate
VI-VII settimana
+ Y (gene SRY)
TESTICOLO
tumore germinale
extragonadico
-Y
OVAIO
tumore germinale gonadico
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
SEDI DI MALATTIA
encefalo
collo
mediastino
retroperitoneo
ovaio
15%
2%
3%
4%
26%
Trattourogenitale 2%
pelvi
1%
sacro-coccige 27%
testicolo
18%
altre
2%
Casistica SIOP: revisione di 670 germ cell tumors 1972-1992
Gobel, Haas et al.
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
ISTOGENESI
Differenziazione normale
Differenziazione maligna
Cellula germinale primordiale
(totipotente)
Cellula germinale indifferenziata
(multipotente)
Cellula germinale primitiva
(unipotente)
Carcinoma embrionario
Seminoma, disgerminoma,germinoma
trofoblasto
Sacco vitellino
embrionario
Teratoma immaturo (gr. 1-3)
coriocarcinoma
Yolk sac tumor
Teratoma maturo (gr.0)
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
Anatomia-patologica
WHO CLASSIFICATION
A) Tumori di un solo tipo istologico
- Seminoma/disgerminoma
- carcinoma embrionario
- Yolk sac tumor
- teratoma:
- maturo
- immaturo
- quota sarcomatosa/carcinomatosa
- coriocarcinoma
B) Tumori germinali misti
-Carcinoma embrionario + teratoma m. o imm.
-Yolk sac tumor + teratoma m. o imm.
-Seminoma e teratoma
-Seminoma e carcinoma embrinale
-Coriocarcinoma e carcinoma embrionale
-Coriocarcinoma e teratoma
-Coriocarcinoma e seminoma
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
Anatomia-patologica
Sistemi di grading
Grading istologico teratomi ovarici (Norris)
GRADO
0
1
2
3
Tess. Immaturo
tess. maturi
+
++
+++
Neuroepitelio
assente
raro
comune
prominente
N.B.
Grading istologico teratomi sacro-coccigei
(Gonzales-Crussi)
Grado 0
Grado 1
Grado 2
Grado 3
solo tess. Maturi
rari foci immaturi
moderata quota immatura
con qualche atipia
grande quota immatura
con numerose mitosi ed atipie
si ritiene opportuno applicare il
grading di immaturità a tutti i teratomi
per evidenziare eventuali correlazioni
con comportamento biologico
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
CITOGENETICA
Tumori a cellule germinali
• patologie rare
• patologie eterogenee
neonato – < 3 anni
cromosoma 1 (del 1p 36)
cromosoma 6 (6q)
Difficoltàdi individuazione
alterazioni genetiche
e molecolari
Pubertà/età adulta
cromosoma 12 (i12p)
Obiettivi del protocollo AIEOP TCGM 2004 :
valutazione tramite analisi retrospettiva e prospettica di eventuali alterazioni geni
coinvolti nel ciclo cellulare ( attivatori e inibitori del ciclo cellulare)
Ciclina D2, CDK2, CDK4 e CDK6 (attivatori)
p16/INK4A, p15 INK4B, p18/INK4C,
p27/kip1, p21/Waf1 (inibitori)
di
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
MARKERS TUMORALI (1)
a-fetoproteina (AFP)
a1-glicoproteina
secreta da cell. sacco vitellino, poi da epatociti
emivita 5-7-giorni
Sintesi viene inibita dopo la nascita
Tasso plasmatico fino a normalizzarsi 8-12 mesi
N.B.
a-fetoproteina: range normali
Prematuro
Neonato
2 sett
2 sett.-1 mese
2 mesi
3 mesi
4 mesi
5 mesi
6 mesi
7 mesi
8 mesi
Possibili “normalizzazioni” anche fino ai 2 anni di vita
Alterazione funzione epatica
(epatiti virali o tossiche, colestasi post-anestesia, epatopatie)
Atassia-teleangectasia, tirosinemia, emocromatosi
134,734 + 41,444
48,406 + 34,718
33,113 + 32,503
9,452 + 12,610
323 + 278
88 + 87
74 + 56
46,5 + 19
12,5 + 9,8
9,7 + 7,1
8,5 + 5,5
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
MARKERS TUMORALI (2)
Gonadotropina corionica umana (HCG)
Glicoproteina 2 catene: a = ad altre basi ormonali (LH,TSH,FSH)
b antigenicamente specifica bHCG
Sintesi placentare (sinciziotrofoblasto)
Emivita 24-36 h
Lattico deidrogenasi (LDH)
Enzima glicolitico; aspecifico
Nei seminomi/disgerminomi >> LDH isoenzima1 correlato massa tumorale
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
CLINICA I
Segni e sintomi variabili in base a sede di localizzazione
Testicolo
Ovaio
tumefazione con accrescimento lento ed
indolore,in genere monolaterale;
idrocele; torsione testicolo
N.B: testicoli ritenuti hanno tendenza >
20-40 volte a trasformazione maligna
lungamente asintomatici; dolore
addominale; tumefazione
addominale; addome acuto da
torsione ovarica o rottura.
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
CLINICA II
Sacro-coccige
tumefazione regione sacrale
(sviluppo exopelvico);
stipsi, vescica neurogena,
idronefrosi, alterazioni
neurologiche AAII
(sviluppo endopelvico)
Mediastino
reperto casuale da Rx torace;
compressione tracheobronchiale
con tosse, dispnea
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
DIAGNOSI
La diagnosi deve essere istologica
Eccezione solo nei casi di tumori secernenti
(markers >> ai valori normali) solo se:
-
rischio anestesiologico elevato
-
condizioni cliniche impongono CT
d’urgenza
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
Valutazione iniziale
Dosaggio markers: a-feto, b-HCG, LDH
Ecografia + TC lesione primitiva
Rx torace +/- TC torace
T.testicolare: TC addome per linfonodi
lombo-aortici
• T. sacro-coccigeo: scintigrafia ossea!!
(possibili secondarismi ossei)
•
•
•
•
N.B.
se chirurgia iniziale senza valutazione iniziale eseguire al più presto markers ed es. strumentali
Nelle femmine in età fertile: test di gravidanza !!
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
STADIAZIONE POG/CCG
Ovaio
Stadio I
Stadio II
Stadio III
Stadio IV
N.B.
m. limitata all’ovaio e completamente asportata
washing out negativo; non evidenza
clinico/strumentale e istologica di estensione
extraovarica. Negativizzazione markers
m. microscopica residua o positività linfonodale < 2cm.
washingout negativo; markers + o interessamento linfonodale > 2 cm.; m. macroscopica residua
o solo biopsia coinvolgimento per contiguità dei visceri
(omento, intestino, vescica) washing out positivo;
markers + o –
metastasi a distanza, markers + o –
Metastatico occulto: stadio I con markers + dopo chirurgia radicale
Gliomatosis peritonei non altera lo stadio
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
STADIAZIONE POG/CCG
Testicolo
Stadio I:
tumore limitato al testicolo e completamente rimosso tramite
orchiectomia per via inguinotomica; marker negativi o
normalizzati durante il decorso postoperatorio, secondo la loro
emivita plasmatica; linfonodi retroperitoneali negativi
all'imaging; esame istologico negativo per neoplasia nel
tessuto di radicalizzazione inguino-scrotale nei casi di
orchiectomia transcrotale;
Stadio lI:
orchiectomia eseguita per via trans-scrotale con rottura del
tumore; malattia microscopica nello scroto o nel cordone
spermatico; interessamento dei linfonodi retroperitoneali
all'imaging (<2 cm); esame istologico positivo per neoplasia nel
tessuto di radicalizzazione inguino-scrotale nei casi di
orchiectomia transcrotale; marker positivi o negativi;
Stadio III:
interessamento dei linfonodi retroperitoneali > 2cm all'imaging;
marker positivi o negativi;
Stadio IV:
presenza di metastasi a distanza; marker positivi o negativi.
Metastatico occulto: stadio I ma con marker tumorali persistentemente positivi dopo
la chirurgia radicale.
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
STADIAZIONE POG/CCG
Malattia extragonadica
Stadio I:
resezione microscopicamente completa del tumore con
coccigectomia nel caso di tumore sacro-coccigeo; margini
tumorali negativi; marker negativi o normalizzati secondo
la loro emivita plasmatica
Stadio lI:
residui microscopici, linfonodi negativi, marker tumorali
positivi o negativi;
Stadio III:
residuo macroscopico o solo biopsia diagnostica; linfonodi
regionali positivi o negativi; marker positivi o negativi;
Stadio IV:
metastasi a distanza ; marker positivi o negativi;
metastatico occulto: Stadio I ma con marker tumorali persistentemente positivi
dopo la chirurgia radicale.
NB: Nella malattia extragonadica l'interessamento dei linfonodi regionali all'imaging o
all'esame istologico, indipendentemente dall'entità dell'exeresi del tumore primitivo e degli
stessi, assegna il caso allo Stadio III.
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
ITER TERAPEUTICO PROTOCOLLO AIEOP TCGM 2004
Tumori inoperabili d’emblee
=
T. con estensione loco-regionale
T. sacro-coccigei
T. Mediastino
T. metastatici
Tumori operabili
Biopsia
(= t.gonadici e/o localizzati)
CHIRURGIA NON DEMOLITIVA
Residuo micro/macro
Elevazione o non norm. markers
Radicale +
negativizzazione
Markers < 3 mesi
CHEMIOTERAPIA
Exeresi residuo
CHIRURGIA SECONDARIA
Exeresi organo iniziale
(SEMPRE PER T. SACRO-COCCIGEI)
Follow-up
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
CHIRURGIA INIZIALE
Indicata per i tumori localizzati
Exeresi DEVE essere RADICALE ma NON MUTILANTE
Testicolo Orchiectomia con approccio esclusivamente
inguinale, con precedente clampaggio del
funicolo all’anello inguinale interno.
Ovaio
Approccio il più conservativo possibile:
ovariectomia + salpingectomia monolaterale;
raccolta del liquido peritoneale o washing out;
esplorazione completa di omento, cavità
peritoneale, utero, ovaio controlaterale (+/biopsia), linfonodi (+/- biopsia)
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
CHIRURGIA INIZIALE
Sacro-coccige Accesso chirurgico posteriore o
posteriore+addominale
Obbligatorio asportare coccige in toto +
valutazione linfonodi crurali o iliaci
N.B.
Dove non si sia proceduto ad asportazione del tumore
primitivo all’esordio al termine della CT si procederà
SEMPRE ad asportazione della sede del tumore
primitivo + coccigectomia
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
CHEMIOTERAPIA
Introduzione dei sali di platino ha rivoluzionato prognosi TCG
Numerosi studi randomizzati hanno dimostrato
cisplatino più efficace del carboplatino
Schemi più utilizzati:
SFOP
POG/CCG
MAKEI
UKCCSG
INT
VIP (VP16,Ifo,CDDP) ;VBP (VBL,Bleo,CDDP)
PEB (CDDP,VP16,Bleo)
PE (CDDP,VP16), PEI (CDDP,VP16,Ifo)
JEB (Carbo, VP16,Bleo)
PEB
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
CHEMIOTERAPIA
Chemioterapia primaria se :
_
Impossibilità ad effettura chirurgia radicale
_
rischio di chirurgia demolitiva
_
Stadio IV di malattia (eccetto testicolo dove si
raccomanda comunque la orchiectomia)
risposta +
PEB x 2
chirurgia tumore primitivo
PEB x 2
progressione o risposta -
terapia 2° linea
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
CHEMIOTERAPIA
Ovaio
Testicolo
Stadio I follow-up
Stadio II PEB x3
Stadio III PEB x 4 +CH
Stadio IV PEB x 4+CH
Stadio I follow-up
Stadio II PEB x4
Stadio III PEB x 4+CH
Stadio IV PEB x 4+CH
Stadio I follow-up
Stadio II PEB x3
Stadio III PEB x 3+CH
Stadio IV PEB x 4+CH
Malattia extragonadica
N.B.
Chirurgia differita: asportazione completa residui o
biopsie multiple +/- chirurgia metastasi
Valutazione laboratoristica + strumentale: dopo 2 cicli,
al termine CT, dopo CH
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
CHEMIOTERAPIA
Trattamento di progressione o ricadute
Recidive > 6 mesi da CT
ICE
ICE x 3 + PBSCC
STOP
Remissione completa
Remissione parziale
No risposta
HD-CT
Thiotepa+CPM+ reinfusione
Recidive < 6 mesi da CT o progressioni in CT
ICE x 3 + PBSCC
HD-CT
Thiotepa+CPM+ reinfusione
HD-CT
Thiotepa+CPM+ reinfusione
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
Follow-up
I controlli che devono essere eseguiti in tutti i pazienti dopo il termine della terapia,
sono riportati nel seguente schema,considerando come momento di inizio la data della
diagnosi (compresi gli stadi I).
INDAGINI
1* anno
2°
anno
3°
anno
4° anno
5° anno
EO
ogni 2 mesi
ogni 3 mesi
ogni 4 mesi
annuale
annuale
LDH
ogni 2 mesi
ogni 3 mesi
ogni 4 mesi
annuale
annuale
aFP/RHCG*
ogni mese
ogni 2-3 mesi
ogni 4 mesi
annuale
annuale
RX torace
ogni 2 mesi
ogni 3 mesi
ogni 4 mesi
annuale
annuale
Eco
retroperitoneo
e/oTAC
ogni 2 mesi
ogni 3 mesi
ogni 4 mesi
annuale
annuale
EcotTACtRMN°
tumore
primitivo
e/o metastasi
ogni 2 mesi
ogni 4 mesi
annuale
annuale
ogni
3 mesi
~ solo per i pazienti con tumore secernente e/o con teratoma come componente del tumore. Nei
casi non secernenti i marker andranno valutati ogni 6 mesi per i primi 2 anni, indi annualmente.
° la scelta di effettuare, oltre all'ecografia, la Tac o la Rmn è lasciata a discrezione di ogni centro
responsabile, in caso di sospetti o dubbi posti dall'esame ecografico.
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
Prognosi
Risultati Protocollo AIEOP TCG 91: 95 pazienti (91-98) :
cicli CE (Carbo-eto) + IVA (ifo, VCR, Act-D
(osservazione mediana 60 mesi)
INT Milano 20 anni 124 TCG
schema PEB (minore n° cicli negli anni)
Follow-up mediano 112 mesi
MSKCC: 49 pz t.gonadici; 14 pz. T. extragonadici
Regime con CDDP
(follow-up mediano 38 mesi)
UKCCSG regime JEB
OS
EFS
OS
EFS
81,5%
71,4%
90%
84%
DFS gonadici
DFS extragonadici
EFS
87%
85%
93%
TUMORI RARI
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
• costituiscono circa 1,2-3% di tutte le
neoplasie maligne dell’infanzia
• 90% sono di origine epiteliale
(epatoblastoma-epatocarcinoma)
• 10% di origine mesenchimale
• tumori benigni sono generalmente di
origine vascolare
TUMORI RARI
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
Epatoblastoma
• incidenza circa 0,5-1,5 casi /1.000.000 di popolazione
pediatrica
• tumore del bambino piccolo: età media di diagnosi 16
mesi
• condizioni predisponenti: S. di Beckwith-Wiedemann,
poliposi adenomatosa familiare
•possibili relazioni con: contraccezione orale materna, abuso
di alcool durante la gravidanza trattamenti ormonali, prematurità e
basso peso neonatale
TUMORI RARI
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
Epatocarcinoma
• 15-30% tumori maligni primitivi del fegato
• grande variabilità di incidenza nelle aree
geografiche diverse
(0,2 Inghilterra -2,1 Hong Kong/1.000.000 soggetti pediatrici)
• picco di incidenza 10-14 anni
• fattori favorenti: epatite B, cirrosi pre-esistente
(tirosinemia, atresia vie biliari, galattosemia, deficit a1antitripsina)
• elevazione a-fetoproteina 30-60%
TUMORI RARI
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
ISTOLOGIA
Epatoblastoma
Origine epiteliale
Carcinoma epatocellulare
Rabdomiosarcoma
Origine
mesenchimale
Sarcoma indifferenziato
TUMORI RARI
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
ISTOLOGIA
Epatoblastoma
• fetale
50%
• embrionale
• macrotrabecolare
•anaplastico
• misto epiteliale/mesenchimale
TUMORI RARI
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
Condizioni predisponenti
TUMORI RARI
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
ALTERAZIONI GENETICHE
1 - Perdita dell’eterozigosi: 11p, 1p, 1q
2 - Mutazioni del gene della ß-catenina
3 - Over-espressione del gene c-met che codifica per il
recettore dell’hepatocyte growth factor nelle cellule di
epatoblastoma.
TUMORI RARI
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
Clinica
• aumento circonferenza addominale, asintomatica
• dolore addominale (se massa voluminosa)
• alterazioni digestive
• Febbre
• Dolore
• Ittero
epatocarcinoma
• Calo ponderale
• Anoressia
• Pubertà precoce (secrezione anomala di b-HCG)
TUMORI RARI
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
Valutazione iniziale
•Dosaggio a-fetoproteina
•Es. emocromocitometrico (trombocitosi!)
•Ecografia epatica
•TC addome
•Rx torace +/- TC torace
•Scintigrafia ossea
TUMORI RARI
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
Diagnosi
Pz. > 6 mesi < 3 anni
a-fetoproteina
Epatoblastoma
Biopsia NON necessaria
Tumore intra-epatico
Pz. < 6 mesi o > 3 anni
Diagnosi istologica !!
Difficoltà di interpretazione nel piccolo della a-fetoproteina
Esclusione di amartoma mesenchimale o emangioendotelioma
Nel > 3 anni diagnosi differenziale con epatocarcinoma
Lesione epatica con marker negativi deve essere sempre biopsiata
TUMORI RARI
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
TUMORI RARI
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
Stadiazione pre-operatoria
PRE-Treatment EXTension of the disease
•PRETEXT I
3 sezioni vicine libere, 1
sezione coinvolta
•PRETEXT II
2 sezioni vicine libere, 2
sezioni coinvolte
•PRETEXT III
2 sezioni non confinanti
libere, o solo una
sezione libera, 3 sezioni
sono coinvolte
•PRETEXT IV
Nessuna sezione libera,
tutte e 4 le sezioni
coinvolte
V
estensione
vena cava o
vene
sottoepatiche
P
estensione
sistema
portale
E
malattia intra
addominale
extraepatica
M
metastasi a
distanza
TUMORI RARI
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
STANDARD RISK
Il tumore interessa al massimo TRE sezioni epatiche
(PRETEXT I,II,III) ed è interamente confinato al fegato
VPEM -
HIGH RISK
• 4 sezioni epatiche coinvolte (PRETEXT IV) e/o evidenza di
malattia extraepatica (metastasi e/o malattia extraepatica
addominale) .
VPEM +
• epatocarcinoma
TUMORI RARI
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
Trattamento epatoblastoma
SIOPEL 1
PLADO
1990-1994
SIOPEL 2 (SR/HR)
CDDP
1995-1998
SIOPEL 3
PLADO vs CDDP
1998-
Paesi inclusi
Argentina,Australia,Belgio, Brasile,Cile, Croazia, Cuba, Repubblica ceca,
Danimarca, Egitto, Finlandia, Francia, Germania, Grecia, Ungheria, Irlanda
Israele, Italia, Giappone Malesia, Olanda, Nuova Zelanda, Norvegia, Polonia,
Portogallo, Slovenia, Sudafrica, Spagna, Svezia, Svizzera, Taiwan, Turchia,
Inghilterra, Uruguay.
TUMORI RARI
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
STANDARD RISK
TRATTAMENTO
CDDP
R
A
N
D
O
M
I
Z
Z
A
Z
I
O
N
E
PLADO X 2
PLADO X 3
CHIRURGIA
DIFFERITA
CDDP X 3
CDDP X2
TUMORI RARI
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
CDDP
CARBO
DOXO
CDDP
CARBO
DOXO
RIVALUTAZIONE
CDDP
HIGH RISK TRATTAMENTO
CARBO
DOXO
CARBO
DOXO
CDDP
CARBO
DOXO
CHIRURGIA
CDDP
TUMORI RARI
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
Prognosi
SIOPEL 1
SIOPEL 2
POG
PLADO x 6
OS 70% EFS 60% a 60 mesi
SR CDDP x 6
OS 91% EFS 89% a 60 mesi
HR CARBODOXO/CDDP OS 53% EFS 48%
Carbo/VCR/5-FU
SIOPEL 1 (epatocarcinomi)
EFS 59% III st, 27% IV
OS 28% EFS 24% a 60 mesi
Progressi chirurgici
• ecografia intraoperatoria x noduli occulti
• esclusione vascolare epatica
• trapianto di fegato
• trapianto da donatore vivente (genitore AB0 compatibile)
TUMORI RARI
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
Prospettive future
Irinotecan single-drug treatment for children with refractory or
recurrent hepatoblastoma
A Phase II trial of the
Childhood Liver Tumours Strategy Group of SIOP
(SIOPEL)
SOCIÉTÉ INTERNATIONALE D'ONCOLOGIE PÉDIATRIQUE
SIOP
INTERNATIONAL SOCIETY OF PAEDIATRIC ONCOLOGY
SIOPEL – 4 HB HR
on
High risk Hepatoblastoma
Chirurgia o trapianto
CDDP/Doxo
CDDP/Doxo
Carbo/doxo
stop
CDDP/Doxo
Carbo/doxo
Chirurgia o trapianto
Carbo/doxo
stop
TUMORI RARI
RETINOBLASTOMA
•Tumore maligno che origina dagli elementi
neuroepiteliali della retina
•Neoplasia intraoculare più frequente nella infanzia
•Congenito, anche se in genere non diagnosticato alla
nascita
•Atteso nazionale 30 casi /anno Italia; 200 casi /anno
USA
• 1/3 dei casi bilaterale
• 90% diagnosi in pazienti di età < 5 anni
TUMORI RARI
RETINOBLASTOMA
Forme sporadiche
60%
unilaterali
unilaterali 15%
Forme ereditarie
40%
bilaterali 25%
RTB
unifocale
multifocale
TUMORI RARI
RETINOBLASTOMA
Genetica
Gene RB1: cromosoma 13q14
Gene recessivo: per sviluppo della neoplasia è
necessaria la pedita dei 2 loci RB (LOH)
TUMORI RARI
RETINOBLASTOMA
Modello “two hits”
Forme sporadiche
1°
2°
cellula retinica
1°
Forme ereditarie
cellula retinica
RTB
2°
cellula germinale
cellula retinica
RTB
tutte cellule
Rischio elevato di altre neoplasie
(osteosarcomi)
TUMORI RARI
RETINOBLASTOMA
Clinica
Leucocoria (“occhio di gatto”)
Presente in > del 56% pazienti
Strabismo
(secondario alla perdità acuità visiva)
Glaucoma, distacco retina
Pseudouveite
Infiammazione orbitaria
(tipo cellulite orbitaria)
Proptosi (in caso di diagnosi tardiva)
Eterocromia
TUMORI RARI
RETINOBLASTOMA
Modalità di disseminazione
Intraoculare
Endofitica: diffusione lungo la superficie interna della retina
Esofitica: diffusione lungo lo strato esterno della retina
Extraoculare
• invasione nervo ottico e diffusione encefalo, spazi subaracnoidei
•disseminazione ematogena: osso, encefalo e altri organi
• diffusione linfatica (rara): linfonodi preauricolari, sottomandibolari
Retinoblastoma trilaterale
Interessamento ghiandola pineale (in genere forme ereditarie)
Si associano in genere localizzazioni spinali
TUMORI RARI
RETINOBLASTOMA
Diagnosi
Valutazione oftalmoscopica in anestesia generale
Indagini per staging RTB
Estensione intraoculare - oftalmoscopia
- ecografia globo oculare
Estensione orbitaria
- Rx massiccio faciale
- TC orbita
Metastasi
- PL + citologia
- RMN encefalo
- TC addome
- Aspirato midollare
- Scintigrafia ossea (se clinica)
TUMORI RARI
RETINOBLASTOMA
Stadiazione
Stadio I
Malattia intraoculare, uni o multifocale;
estensione entro la lamina cribrosa
Stadio II
Tumore orbitario, diffuso al nervo ottico
margini di resezione liberi
Stadio III
Metastasi intracraniche: liquor +
o lesione encefalica
Stadio IV
Metastasi ematogene
TUMORI RARI
RETINOBLASTOMA
Stadiazione Reese-Ellsworth - RTB intraoculare
Gruppo I
molto favorevole
Tumore solitarioi o multiplo < 4 dischi diametro all’equatore o dietro
Gruppo II
favorevole
Tumore solitarioi o multiplo 4-10 dischi diametro dietro all’equatore
Gruppo III
dubbio
Tumore anteriore all’equatore
Tumore unico > 10 dischi diametro dietro l’equatore
Gruppo IV
sfavorevole
Tumori multipli alcuni > 10 dischi diametro
Tumore che si estende anteriormente ora serrata
Gruppo V
molto sfavorevole
Tumori massivi che coinvolgono più della metà retina
Disseminazione nel vitreo
1disco ottico
= 1,5 mm.
TUMORI RARI
RETINOBLASTOMA
Iter terapeutico
TUMORI RARI
RETINOBLASTOMA
Opzioni terapeutiche
Chirurgia
enucleazione
Radioterapia esterna (EBRT)
Radioterapia
Radioterapia interna o intracavitaria
Crioterapia e termoterapia
Fotocoagulazione
Chemioterapia
Carboplatino, Etoposide, Vincristina
Ara-C, Methtrexate i.t.
TUMORI RARI
RETINOBLASTOMA
Prognosi
Successo del trattamento
• eradicazione della malattia
• mantenimento funzione visiva
(dipendente da sede e dimensione lesione iniziale)
OS a 5 anni
80- 100% (stadi I-V)
Guarigione in riferimento
30-90%
conservazione funzione visiva
Rischio 2° neoplasia maligna nei casi ereditari:
300 volte per sarcomi ossei e tess. molli
 100 volte per melanoma maligno
 24 volte per tumore cerebrale
Eng C. et al. 1998 -Ophtalmology