OSTEOPATIE METABOLICHE:
NUOVE ACQUISIZIONI
SUL MECCANISMO D’AZIONE
DEI BISFOSFONATI
MORBO DI PAGET
DEFINIZIONE
► Patologia focale dell’apparato scheletrico
ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da un
aumentato riassorbimento scheletrico con successiva
formazione di tessuto osseo patologico per il netto
incremento della componente vascolare e fibrosa.
► L’interessamento dello scheletro può essere
mono - o poli-ostotico. È una malattia focale dello
scheletro, frutto di un rimodellamento osseo caotico
ed operante al di fuori dei fisiologici meccanismi di
regolazione (carico meccanico; omeostasi minerale)
(Kanis, JA, 1998).
► La prima descrizione della malattia,denominata
dall’autore osteitis deformans, è attribuita
a Sir James Paget
(Medical Chirurgical Society meeting, 1876).
Sir James Paget
MORBO DI PAGET
Epidemiologia
► Raro sotto i 50 anni
► Rapporto M/F: 3:2
► Un buon numero di forme asintomatiche
rimane non diagnosticato
► Incidenza stimata: 4% dei soggetti di età
superiore ai 50 anni, 10% nei soggetti molto
anziani
► Italia: prevalenza 1% della popolazione sopra
i 55 anni
PREVALENZA DELLA MALATTIA
DI PAGET IN EUROPA
La malattia ossea di Paget è seconda,
per frequenza, solo all’osteoporosi.
Detheridge et al. 1982
MORBO DI PAGET:
IPOTESI PATOGENETICHE
► Predisposizione genetica
Recenti studi di biologia molecolare indicano il
coinvolgimento di più geni, tra i quali quello del TNRF11A
(o RANK) e quello codificante il sequestosoma 1,
come causa di forme familiari di Paget e di alcune forme
apparentemente sporadiche della malattia.
► Infezioni virali
– Virus lenti
– Paramixovirus
– Virus respiratorio sinciziale
– Virus del cimurro
Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5): 262-265
CARATTERISTICHE
D’ESORDIO DEL PAGET
Sintomi (%)
Localizzazione scheletrica (%)
Dolore osseo al movimento
50-60
Monostotico
30
Dolore articolare
40-50
Poliostotico
70
Tumefazione calda
30
Segmenti maggiormente coinvolti (%)
Deformità scheletrica
20-30
Pelvi/Anca
Dolore radicolare
15-20
Femore
40
Aumento del volume del cranio
10-15
Colonna vertebrale
34
Sordità
5-15
Tibia
33
Cefalea
5-15
Cranio
31
Fratture
5-10
Omero
23
Radio/ulna
12
Asintomatico
30
60-65
PAGET: LOCALIZZAZIONE
SCHELETRICA
Sedi anatomiche più colpite
Pelvi/
anca
60-65%
Femore
40%
Rachide
34%
Cranio
31%
Omero
23%
COMPLICANZE DEL PAGET
(FREQUENZA: +; +/-; -)
Osteo-articolari
Neurologiche
Osteoartrosi
+
Compressione:
Fratture
+
Mancata saldatura
+/-
Altre
Ipercalcemia
-
Tronco encefalico
Scompenso cardiaco
-
Midollo spinale/Cauda
Nefrolitiasi
-
Sarcoma
-
Nervi cranici
Emorragia
chirurgica
-
Radici spinali
Edentulia
-
Furto vascolare:
-
-
Carotide Interna
Vertebrale
Sordità
+
Cefalea
+
Ematoma epidurale
-
SIOMMMS: Linee guida diagnostiche e terapeutiche della malattia
ossea di Paget (2001) http://www.siommms.it/guida.htm
MORBO DI PAGET
Fisiopatologia
Alterazioni dell’osso pagetico
Conseguenze
 Vascolarizzazione
(intensa attività metabolica)
Tumefazione calda
Sindrome ad alta gittata
Sindromi da “furto”
vascolare
 Volume
Compressione strutture
nervose
 Efficienza biomeccanica
(osso non lamellare, poco mineralizzato,
con anomala organizzazione delle
trabecole):
•  Resistenza al carico
• Anomala trasmissione del carico sulle
articolazioni contigue
Deformità, fratture
Osteoartrosi secondaria
STADI DEL PAGET
Fase
osteolitica
o “calda”
Fase mista
Fase osteoblastica
o “fredda”
OSSO PAGETICO: ISTOLOGIA
Osso woven
Osso lamellare
ASPETTI BIOCHIMICI
DELLA MALATTIA OSSEA
DI PAGET
Indici di riassorbimento osseo
► Idrossiprolina urinaria
► Escrezione urinaria cross-links del collageno
► Rapporto Calcio/Creatinina sullo spot urinario
(a digiuno)
Indici di formazione ossea
► Fosfatasi alcalina (ALP) sierica totale o
ALP osso-specifica
► Osteocalcina sierica?
PAGET: ASPETTI RADIOLOGICI
Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5): 262-265
PAGET: ASPETTI RADIOLOGICI
Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5): 262-265
PAGET: ASPETTI RADIOLOGICI
Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5): 262-265
SCINTIGRAFIA OSSEA
NEL PAGET
Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5): 262-265
FOLLOW-UP DEI PAZIENTI
► Pazienti non sottoposti a trattamento
– Fosfatasi alcalina sierica totale (annualmente)
– Rx lesioni osteolitiche (annualmente)
► Pazienti in terapia
– Fosfatasi alcalina sierica totale (ogni 3-4 mesi)
– Escrezione urinaria dell'idrossiprolina o dei
cross-links del collageno
– Rx lesioni osteolitiche (annualmente)
INDICAZIONI PER LA TERAPIA
CON BISFOSFONATI
► Dolore osseo o articolare nei distretti
interessati dal Paget
► Complicanze neurologiche
► Lesioni osteolitiche significative
a rischio di frattura
► Interessamento di ossa lunghe,
vertebre o della base cranica
► Pazienti da sottoporre a interventi chirurgici
delle ossa pagetiche
► Interessamento articolare asintomatico
Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5): 262-265
I BISFOSFONATI:
DIFFERENTI PROPRIETÀ
Pirofosfato inorganico
Bisfosfonato
1) Differente meccanismo d’azione
2) Differente potenza anti-riassorbitiva
3) Differente affinità con i cristalli di idrossiapatite
BISFOSFONATI:
STRUTTURA CHIMICA
Catena laterale R1
Catena laterale R2
Etidronato
OH
CH3
Clodronato
Cl
CI
Tiludronato
H
CH2-S-phenyl-Cl
Pamidronato
OH
CH2CH2NH2
Neridronato
OH
(CH2)5NH2
Alendronato
OH
(CH2)3NH2
Risedronato
OH
CH2-3-pyridine
Ibandronato
OH
CH2CH2N(CH3)
Zoledronato
OH
CH2-imidazole
DIVERSO MECCANISMO
D’AZIONE SUGLI OSTEOCLASTI:
AMINOBPS VS NON-AMINOBPS
Non-aminoBPs
Incorporazione in
nucleotidi di adenina
Analogo dell’ATP tossico
(AppCCl2p)
AminoBPs
Inibizione della via del mevalonato*
Inibizione della prenilazione di proteine
Riduzione orletto a spazzola
Rapida lisi cellulare e
necrosi osteoclastica
Rogers MJ et al. J Bone Miner Res,1997
Apoptosi osteoclastica
*Inibizione dell’enzima
farnesyl-pirofosfato sintetasi
1
0
-1
-2
3
2
Alendronato
Zoledronato
4
Etidronato
Clodronato
IC50 Log mmol dose
5
TERAPIA FARMACOLOGICA
NELLA MALATTIA OSSEA
DI PAGET
Il Bisfosfonato ideale deve avere:
• dimostrata capacità nel normalizzare il turnover osseo
nel maggior numero possibile di soggetti;
• dimostrata capacità di possedere un effetto rapido
e persistente;
• dimostrata capacità nel ridurre l’incidenza di recidiva;
• dimostrata capacità nell’arrestare la progressione della
malattia e nel prevenire le complicanze;
• dimostrata applicabilità in termini di compliance,
tollerabilità ed efficacia nella pratica clinica (terapia e.v.
rispetto a quella per os);
• dimostrata accettabilità del rapporto costi-benefici.
POSOLOGIA E SCHEMI
TERAPEUTICI DEI
BISFOSFONATI NEL PAGET
Bisfosfonato
Posologia
Indicazione
approvata
Etidronato
os: 400 mg/die/6 mesi
os: 1200 mg/die/1 mese
SI
Clodronato
os: 800 mg/die/6 mesi
os: 1600 mg/die/3 mesi
ev: 300 mg/die x 5 gg
NO
Tiludronato
os: 400 mg/die/6 mesi
NO
Pamidronato
ev: 60-90 mg/die x 3 gg
NO
Neridronato
ev: 200 mg, dose x 1 o 2 giorni
SI
Alendronato
os: 40 mg/die/6 mesi
NO
Risedronato
os: 30 mg/die/3 mesi
SI
Ibandronato
Zoledronato
ev: 2-6 mg, dose unica
ev: 4 mg, dose unica
NO
NON IN ITALIA
ACIDO NERIDRONICO
(NERIDRONATO)
►STRUTTURA
HO
HO
HO
Catene laterali
(R1, R2)
P
P
O
HO
OK
O
NH2
• R1= -OH
R2= -C5H10NH2
TERAPIA ENDOVENOSA
A BREVE TERMINE CON
NERIDRONATO IN 83 PAZIENTI
CON MORBO DI PAGET
AP ossea
Variazioni % rispetto al basale
Variazioni % rispetto al basale
AP totale
100
80
60
40
20
0
7
30
60
90
180
100
80
60
40
20
0
Giorni
7
30
Giorni
25 mg
50 mg
100 mg
Adami S. et al. Clin Exp Rheumatol 2002 Jan Feb; 20 (1): 55-8
200 mg
60
90
180
Variazioni % rispetto al basale
TERAPIA ENDOVENOSA A
BREVE TERMINE CON
NERIDRONATO IN 83 PAZIENTI
CON MORBO DI PAGET
NTx
100
80
60
25 mg
50 mg
100 mg
200 mg
40
20
0
0
7
30
60
90
180
Giorni
Risposta completa (%)
Risposta parziale (%)
Risposta parziale a
6 mesi (%)
25 mg (21 pz)
21.1
21.4
21.1
50 mg (21 pz)
18.8
33.3
28.6
Adami S. et al. Clin Exp Rheumatol 2002 Jan Feb; 20 (1): 55-8
100 mg (20 pz)
58.8
73.3
57.9
200 mg (21 pz)
64.7
94.7
89.5
MORBO DI PAGET OSSEO: BENEFICI
DEL NERIDRONATO COME PRIMO
TRATTAMENTO E IN CASO DI
INSUCCESSO DEL CLODRONATO
Markers di turnover osseo dopo impiego di neridronato
Pazienti già trattati con clodronato
Neridronato come primo trattamento
0
Variazioni % rispetto al basale
Variazioni % rispetto al basale
0
-25
-50
-75
-100
-125
01
3
6
12
Mesi
Filipponi P. et al., Bone Vol. 23, No. 6 - December 1998:543–548
-25
-50
-75
-100
-125
01
3
6
Mesi
12
REAZIONE DI FASE ACUTA
DOPO SOMMINISTRAZIONE
DI NERIDRONATO
Malattia
Dose
APR/tot.
APR%
Riferimenti
Paget
orale, 400 mg/die, 3 mesi
0/16
0
Delmas, 1987
Paget
orale, 400 mg/die,1 mese
0/16
0
Atkins, 1987
Paget
ev, 25-50 mg/die, 5 giorni
6/27
22.2
Atkins, 1987
Paget
ev, 200 mg/3 ore
8/32
25.0
Filipponi, 1998
Paget
ev, 25-200 mg singola dose
o 2 giorni consecutivi
16/83
19.3
Adami, 2002
LINEE GUIDA PER IL
TRATTAMENTO DELLA MALATTIA
OSSEA DI PAGET CON BPS
Dolore osseo pagetico
Etidronato, Alendronato Zoledronato
(livello Ib), Clodronato (livello III),
Pamidronato e Neridronato (livello II-III)
Miglioramento delle
complicanze neurologiche
Etidronato, Clodronato e Pamidronato
(livello III)
Prevenzione
delle deformità ossee
Tutti i bisfosfonati (grado C);
Necessità di ulteriori studi
Miglioramento radiologico
delle lesioni osteolitiche
Alendronato (livello I) Pamidronato
e Risedronato (livello II)
“ Deafness”
Tutti i bisfosfonati, grado B
Qualità di vita
Alendronato, Risedronato, Zoledronato
(livello Ib)
Fratture
Indicati ulteriori studi
Selby et al . Guidelines on the management of Paget’s Disease of Bone, Bone 2002