5
Eziopatogenesi e diagnostica differenziale
delle amenorree
(33 DIAS)
Prof. Campagnoli
Anomalie del fenomeno mestruale
• Da alterazioni a livello uterino
• Da alterazioni della funzione ovarica
Amenorree da alterazioni
a livello uterino
Congenite:
• Sindrome di Rokitansky-Kuster-Houser
• Agenesia vaginale, totale o parziale
• Ostruzione uterina
• Sindrome di Morris
Acquisite:
• Sindrome di Asherman
• Endometriti specifiche o aspecifiche
Anomalie della funzione ovarica
• Da anomalie interne all'asse
ipotalamo-ipofiso-ovarico
• Da alterazioni esterne all'asse
ipotalamo-ipofiso-ovarico
Alterazioni esterne all'asse
ipotalamo-ipofiso-ovarico
 Disordini metabolici
 Iper- o ipo-tiroidismi
 Iper- o ipo-cortisolismi
Gin Endo S Anna To
Alterazioni dell'asse ipotalamoipofiso-ovarico
 Anomalie a livello ipotalamico
 Anomalie a livello ipofisarico
 Interferenze nei meccanismi di "feed-back"
 Anomalie a livello ovarico
Iperprolattinemia
• Forme disfunzionali "idiopatiche"
• Adenomi ipofisarici
• Neoplasie o processi infiammatori
(ipofisi - peduncolo - ipotalamo)
• Ipotiroidismo primario
• Da causa iatrogena
•
•
•
•
•
Esiti di trauma cranico
Stimolazione mammaria cronica
Stimolazione neurogenica della parete toracica
Produzione ectopica di PRL
Insufficienza renale o epatica
Gin Endo S Anna To
Conseguenze dell’iperprolattinemia
Prolattina a
Livelli crescenti
livelli normali di prolattina
Ovulazione
Deficit fase
luteale
Anovulazione Amenorrea
Principali farmaci in grado di indurre
iperprolattinemia
A) Psicofarmaci
 Fenotiazinici
 Butirrofenoni
Inibitori delle MAO
Clorimipramina
Amitriptilina
Nortriptilina
 Sulpiride
 Pimozide
A bis) Veralipride
B)
Antiipertensivi
Alfa-metil-dopa
C) Farmaci usati in varie affezioni
dell’apparato digerente:
 Metoclopramide
 Domperidone
 Cisapride
Cimetidina e ranitidina
D) Estrogeni ad alte dosi
Ciproterone acetato ad alte dosi
E) Morfina - Eroina - Metadone
Gin Endo S Anna To
Tumori dell’ipofisi diagnosticati negli anni 1980-97 presso l’Istituto di
Endocrinologia dell’Università di Torino (Prof. F. Camanni)
Tumori funzionanti
PRL secernenti
GH secernenti
Adenomi MISTI
ACTH secernenti
TSH secernenti
FSH o LH secernenti
Tumori non funzionanti
331 (53,9%)
138 (22,5%)
21 (3,4%) (Adenomi GH e/o PRL e/o - subunità)
23 (3,7%)
3 (0,5%)
2 (0,3%)
FSH, LH, alfa subun.
Argirofili
Null cells
“non identificati”
24 (3,9%)
10 (1,6%)
33 (5,4%)
6
(1%) (Adenomi non identificati mediante
immunoistichimica e microscopia
elettronica)
E. Ciccarelli 1998
Manifestazioni cliniche dell’acromegalia
Alterazioni Generali:
Ingrandimento di mani e piedi,
modificazioni della fisionomia del volto, visceromegalia
Alterazione di singoli organi ed apparati
SINTOMATOLOGIA DOVUTA Irsutismo, acne, tunnel carpale, parestesie, ingrossamento e
ALL’ECCESSO DI GH
dolenzia articolazioni, inspessimento della cute, iperidrosi,
fibromi cutanei, deformazione della gabbia toracica, ipertrofia
ventricolare sinistra, aritmie ventricolari, cardiomiopatia,
insufficienza cardiaca congestizia, gozzo diffuso o nodulare
Effetti diabetogeni
SINTOMATOLOGIA DOVUTA
ALL’ECCESSO DI PRL
Irregolarità mestruali Galattorea (rara)
SINTOMATOLOGIA SECONDARIA
AGLI EFFETTI COMPRESSIVI
DELLA NEOPLASIA IPOFISARIA
Cefalea
Difetti del campo visivo e del visus
Allargamenti della sella turcica Ipopituitarismo
E. Ciccarelli 1998
Manifestazioni cliniche nella sindrome di Cushing
Sintomo
Facies a luna piena
Obesità centrale
Alterata tolleranza glicidica
Ipertensione arteriosa
Irregolarità mestruali
Osteoporosi
Strie rubre, diatesi emorragica
Debolezza muscolare
Irsutismo
Gibbo
Acne
Dolori vertebrali ed altri dolori scheletrici
Alterazioni di tipo mentale
Ecchimosi diffuse, ulcere crurali
Poliuria e polidipsia
Cifosi
Calcolosi renale
Policitemia
Frequenza (%)
90
85
85
80
75
65
60
65
70
55
55
50
45
35
30
25
20
20
E. Ciccarelli 1998
Adenomi ipofisari non funzionanti
Sintomo
Frequenza (%)
Disturbi visivi
56
Alterazioni mestruali
45
Galattorrea
10
Sintomi riconducibili ad ipocorticosurrenalismo
18
Sintomi riconducibili ad ipotiroidismo
24
Sintomi riconducibili a deficit di GH
50
E. Ciccarelli 1998
Lesioni espansive non ipofisarie in regione ipotalamo-ipofisaria
diagnosticate negli anni 1980 - 97 presso l’Istituto di Endocrinologia
Università di Torino (Prof. F.Camanni)
Craniofaringiomi
24
(57,1%)
Meningiomi
9
(21,4%)
Astrocitomi
3
(7,1%)
Tumori dermoidi
1
(2,4%)
Pinealomi
-
Ependimomi
-
Cordomi
2
(4,8%)
Emangiopericitoma
1
(2,4%)
Ascessi ipofisari
2
(4,8%)
E. Ciccarelli 1998
Alterazioni dell'unità ipotalamo-ipofisarica - I
Patologia organica
 tumori primitivi o metastatici,
patologie infiltrative a carico
della regione ipotalamica o dell'ipofisi
 sindrome di Sheean
 (sindrome della sella vuota)
(segue)
Alterazioni dell'unità ipotalamo-ipofisarica - II
Disfunzioni ipotalamiche
Congenite:
 deficit di GnRH
- s. di Kallmann
Acquisite:
 "psicogena"
 associata ad esercizio fisico
 da malnutrizione (calo ponderale-anoressia nervosa)
SEGNI PRECOCI DI ANORESSIA NERVOSA
 Rapida e costante perdita di peso
ottenuta con restrizione alimentare
 Mentalità da dieta
 Eccessiva preoccupazione per
peso e forme corporee
 Paura intensa di diventare
grassi
 Depressione, irritabilità,
isolamento sociale
 Preoccupazione per il cibo,
comportamenti ossessivi (rituali),
riduzione della concentrazione
 Perdita di interessi
 Eccessiva attività fisica
 Assenza di mestruazioni
(amenorrea)
 Comportamento alimentare
anomalo: alimentazione
vicaria
Commissione Ministeriale su Anoressia e Bulimia, 2001
Quadro ormonale nelle amenorree ipotalamiche
FSH
LH
E2
PRL
Cortisolo
basso
molto basso
molto basso
normo-bassa (leggermente elevata se forte impegno psico-fisico)
normo-elevato
FT3
FT4
TSH
limiti inferiori o sotto la norma
normale (limiti inferiori)
normale
Insulina
C-peptide
SHBG
bassa
basso
elevata
GH
IGF-I
elevato
basso
Gin Endo S Anna To
Ipercortisolismo

E’ presente in circa un terzo delle anoressie, ed anche
nelle amenorree “ipotalamiche” e da esercizio fisico

Nelle anoressie, il recupero di peso causa una significativa
riduzione dei livelli di cortisolo e, contestualmente,
un aumento dei livelli di osteocalcina (Vergely, 2002)
Insulin-like Growth Factor-I (IGF-I)
(Somatomedina C)

Polipeptide ad elevata attività mitogena su molti tessuti;
co-stimolante della produzione di androgeni (ed estrogeni)
surrenalici e ovarici.
A livello dell’osso stimola la formazione agendo sugli
osteoblasti e sulla produzione di collageno.

E’ prodotto dal fegato sotto lo stimolo dell’Ormone della
Crescita (GH), cui è legato da un meccanismo di feed-back

La risposta epatica al GH è condizionata da un
adeguato stato nutrizionale
Asse GH-IGF-I nell’anoressia nervosa
GH ( m g/l)
15
400
IGF-I (ng/ml)
300
Peso
normale
10
200
Basso
peso
5
100
Peso
ricuperato
0
0
700
200
IGFBP-1
(ng/ml)
150
600
IGFBP-2
(ng/ml)
500
400
100
300
50
200
100
0
0
Counts et al.
J Clin Endocr
Metab
75, 762, 1992
AMENORREA IPOTALAMICA
Progestinico Clomifene -
Progestinico +
Clomifene -
Progestinico +
Clomifene +
Oligomenorrea
Ciclo Anovul.
Insuff. corp. lut.
Ciclo
normale
Secrezione
LH - RH
10
mIU/ml
pg/ml
LH
FSH
E2 normale
pre-ovulatorio
E2- feedback
positivo
Progest
Gin Endo S Anna, To
+
_
Anovulazione cronica da anomalie
dei sistemi di feedback
 Sindrome dell'ovaio policistico
 Disfunzione iperandrogena surrenalica
- collegata alla malattia di Cushing
- iperplasia congenita (deficit enzimatici)
- iperproduzione di androgeni disfunzionale
 Tumori producenti androgeni
Fallimenti ovarici primitivi (POF ). I.
 Deficit della 17-idrossilasi
 Disgenesia gonadica “pura” con normalità
dei cromosomi sessuali
 Disgenesia gonadica con anomalie dei
cromosomi sessuali (sindrome di Turner)
(segue)
Fallimenti ovarici primitivi (POF ). II.
 Fallimento ovarico iatrogeno
 Menopausa prematura idiopatica
 (Sindrome dell’ovaio gonadotropino-resistente)
 Fallimento ovarico associato a patologia
autoimmune
Fallimento ovarico primitivo (POF)
associato a patologia autoimmune
 In almeno il 40% dei casi di POF si
evidenziano alterazioni concernenti
l’immunità cellulare e/o umorale.
 In almeno il 20% dei casi vi è associazione
con altre patologie a documentata eziologia
autoimmune a carico del sistema endocrino
(soprattutto tiroide e surrene) o di altri
sistemi.
Clinica delle amenorree. I
Tra i dati anamnestici, oltre ovviamente ai tempi e alle
modalità di comparsa dell’amenorrea, particolare rilievo
assumono:
le variazioni ponderali, il tipo di alimentazione, l’entità
dell’attività fisica, gli stati di disagio psicologico, il rilievo
di galattorrea spontanea o provocata, l’uso di farmaci, la
cefalea, le modificazioni delle estremità è dei tratti del viso,
l’aumento di pelosità, la comparsa di sintomi vasomotori
(vampate di calore e/o accessi di sudorazione).
Gin Endo S Anna To
Clinica delle amenorree. II
Tra i dati obiettivi generali sono di rilievo: la distribuzione
dell’adipe, la pelosità, il riscontro di strie rubre, la
pressione arteriosa.
Anche i dati obiettivi ginecologici possono fornire utili
indicazioni: una vagina distrofica con cervice priva di
muco è indicativa di ipoestrogenismo, mentre una cervice
con molto muco suggerisce una produzione estrogenica.
Il controllo senologico può porre in rilievo la presenza di
galattorrea.
Gin Endo S Anna To
Estrogeno, Progestinico e "bleeding" uterino
"Bleeding" da "withdrawal" di estrogeno e progestinico
ESTROGENO
ESTROGENO
PROGEST.
PROGEST.
XXXXX
XXXXX
"Bleeding" da "withdrawal" di progestinico:
ESTROGENO
PROGEST.
PROGEST.
XXXXX
XXXXX
Progestinico senza estrogeno:
PROGEST.
NO "bleeding"
PROGEST.
NO "bleeding"
Amenorrea
FSH LH
E2 PRL test Prog.
1. funz. ipotalamica



2. organica ipot-ipof.



3. iperPRL




+  -
4. sovrappeso-PCOS




+
5. ovarica (POF)




-
6. uterina




-

+  -
   -
Il valore dell'SHBG come raccordo tra bilancio
energetico e asse ipotalamo-ipofiso-ovarico nel
singolo soggetto
SHBG (nmol/l)
Bilancio energetico
<20
positivo
>20 <40*
tendente al positivo
>40 <70
equilibrato
>70 <100
tendente al negativo
>100
negativo
* anche con bilancio energetico tendente al negativo quando
vi sia iperinsulinismo su base genetica
ITER DIAGNOSTICO PER LE AMENORREE
(se di durata > 6 mesi)
Escludere gravidanza
Servizio di Ginecologia
Endocrinologica
Osp. Gin. S. Anna
Torino
dosaggi FSH-LH-PRL (ev. T e DEAS; FT3 - FT4-TSH)
Test al progestinico (didrogesterone 10 mg x 10 gg)
Positivo
Gonadotropine
medio-basse
FSH medio-basso
LH elevato
Negativo
Iperprolattinemia
Gonadotropine
basse
Gonadotropine
elevate
- SHBG, FT3,TSH
- T, DEAS,
- dosaggio FT4-TSH - SHBG, FT3,TSH - ev.cariotipo
androstendione,
SHBG
- ev. TAC o RM(1)
- TAC o RMN (1)
- TAC o RM(1) (2) - ecografia pelvica
(se amenorrea > 3-4 anni ) - ecografia pelvica
- campo visivo
- ev. campo visivo - screening per
proc. autoimmuni(3)
(1) regione sellare e sovrasellare
(2) se mancano concomitanze suggestive per una forma funzionale; o comunque se vi è cefalea e/o lieve iperprolattinemia, ovvero se amenorrea ipoestrogenica >1-2 aa
(3) emocromo, VES, glicemia, immunoglobuline, C3-C4, quadro proteico, PRC, reumatest, cortisoluria (24 ore),
calcemia-fosforemia, FT4-TSH, anticorpi anti-tiroide, antinucleo, anti-DNA
ITER DIAGNOSTICO PER LE AMENORREE
(se di durata > 6 mesi)
Escludere gravidanza
Servizio di Ginecologia
Endocrinologica
Osp. Gin. S. Anna
Torino
dosaggi FSH-LH-PRL (ev. T e DEAS; FT3 - FT4-TSH)
Test al progestinico (didrogesterone 10 mg x 10 gg)
Positivo
Gonadotropine
medio-basse
FSH medio-basso
LH elevato
Negativo
Iperprolattinemia
Gonadotropine
basse
Gonadotropine
elevate
- SHBG, FT3,TSH
- T, DEAS,
- dosaggio FT4-TSH - SHBG, FT3,TSH - ecografia pelvica
androstendione,
SHBG
- ev. TAC o RM(1)
- TAC o RMN (1)
- TAC o RM(1) (2) - ev.cariotipo
(se amenorrea > 3-4 anni-)ecografia pelvica
- campo visivo
- ev. campo visivo - screening per
proc. autoimmuni(3)
(1) regione sellare e sovrasellare
(2) se mancano concomitanze suggestive per una forma funzionale; o comunque se vi è cefalea e/o lieve iperprolattinemia, ovvero se amenorrea ipoestrogenica >1-2 aa
(3) immunoglobuline, C3-C4, quadro proteico, PRC, reumatest, cortisoluria (24 ore), calcemia-fosforemia, FT4TSH, anticorpi anti-tiroide, anti-tissutali, antinucleo, anti-DNA