Cartia Jessica
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a.s. 2005/06
IL TUMORE ALLA MAMMELLA
“No man, even under torture, can say exactly what
cancer is”
J. Ewing
La mammella…
La mammella è costituita da un insieme di ghiandole e tessuto adiposo ed è posto
tra la pelle e la parete del torace.
In realtà non è una ghiandola sola, ma un insieme di strutture ghiandolari, chiamate
lobuli, unite tra loro a formare un lobo. In una mammella vi sono da 15 a 20 lobi.
Il latte giunge al capezzolo dai lobuli attraverso piccoli tubi chiamati dotti galattofori
(o lattiferi).
Il tumore della mammella è una malattia potenzialmente grave se non è individuata e
curata per tempo.
È dovuto alla moltiplicazione incontrollata di alcune cellule della ghiandola mammaria
che si trasformano in cellule maligne ed hanno la capacità di invadere i tessuti
circostanti e, col tempo, anche gli altri organi del corpo.
In teoria si potrebbero formare tumori da tutti i tipi di tessuti della mammella, ma i
più frequenti nascono dalle cellule ghiandolari (tumori lobulari) o da quelle che
formano la parete dei dotti (tumori duttali).
Il cancro della mammella è
il tumore più frequente
nel sesso femminile .
Una donna su dieci ha la
possibilità di contrarre
questo carcinoma nell’arco
della vita.
Tutto ciò spiega l’enorme
sforzo della comunità
scientifica mondiale
per diminuire l’aumento
dei casi.
Di fronte alla complessità di tale tumore, l’arma più efficace, attualmente, contro
la malattia è la prevenzione che si articola in:
v Prevenzione Primaria basata sui tentativi di impedire l’insorgenza della malattia
e di ridurne l’incidenza (più complessa da realizzare poiché non si conosce
l’ origine del cancro alla mammella).
v Prevenzione Secondaria attuabile con la diagnosi precoce
(Screening-mammografico).
TUMORE
Il genoma cellulare viene bersagliato da
sostanze che lo alterano e lo
destabilizzano (mutazioni).
Quando in una cellula si assommano
diverse mutazioni inizia il processo
neoplastico che, se non è controllato,
porta alla formazione di cellule
metastatiche invasive.
I fattori di rischio
Vi sono diversi fattori di rischio per il cancro della mammella, alcuni dei quali prevenibili:
v L'età: il tumore mammario sotto i 35 anni di età è anomalo. Nell'80% dei casi
colpisce le donne sopra i 50 anni.
v La familiarità: in circa il 10% delle donne affette dalla patologia tumorale il cancro
della mammella è presente in un familiare stretto (soprattutto nei casi giovanili).
v Vi sono anche alcuni geni che predispongono a questo tipo di tumore: sono il BRCA1
e il BRCA2. Le mutazioni di questi geni sono responsabili del 50% circa delle forme
ereditarie di cancro mammario e dell'ovaio. È dunque importante conoscere il proprio
profilo di rischio.
v Gli ormoni: svariati studi hanno dimostrato che un uso eccessivo di estrogeni
(gli ormoni femminili per eccellenza) facilitano la comparsa del cancro della mammella.
v La patologia mammaria benigna (cisti e fibroadenomi) si possono diagnosticare con
indagini che non aumentano il rischio di cancro.
Le mammelle che alle prime mammografie dimostrano tessuto denso o addirittura
una forma benigna di crescita cellulare chiamata iperplasia sono da tenere
sotto controllo più attentamente.
v L'obesità e il fumo hanno effetti negativi.
I tipi di tumore
Vi sono due tipi di cancro del seno: le forme non invasive e le forme invasive.
vMalattia locale è guaribile se nelle prime fasi.
Sono molto importanti la diagnosi e la prevenzione (che può essere effettuata con
esami strumentali).
vMalattia loco-regionale.
vMalattia sistemica molto complessa da curare.
I tipi di diffusione
1. Diffusione per via ematica e linfatica
2. Replicazione per via ematica
3. Replicazione per via linfatica
Nel 5% dei casi il carcinoma mammario è in situ (percentuale in aumento).
Il tumore si origina prevalentemente nei lobuli o nei dotti e diffonde nei vasi linfatici.
Lo Screening – mammografico
Per la sua elevata incidenza e complessità il carcinoma mammario ha diversi risvolti
sociali:
v Nascita campagne regionali e nazionali di screening.
v Nascita in America di movimenti femminili di supporto morale e, in seguito estesi
anche in Europa (“Europa donna”).
v Breast Unit centri che studiano le popolazioni che necessitano di supporto.
Cosa vuol dire Screening?
Predisporre un indagine su una popolazione a campione, dal punto di vista legale
e scientifico.
Lo screening oncologico su di una popolazione è utile, non tanto per testare l’incidenza
della neoplasia oggetto della valutazione, ma, soprattutto per scoprire i soggetti colpiti da
neoplasia ed indirizzarli all’appropriata terapia.
Principali vantaggi dello Screening
 Aumento delle guarigioni per interventi precoci.
v Consentire terapie meno invasive.
v Consentire terapie meno tossiche.
Siccome il rischio di questo tumore aumenta con l’età (più frequente dopo i 40 anni),
fare una prevenzione prima dei 30 anni se non c’è familiarità è inutile.
È, tuttavia, consigliabile sottoporsi ad ecografia mammaria dai 40 ai 50 anni e a
screening con scadenza biennale dopo i 50 anni.
Il territorio offre screening gratuiti.
I test di screening
La Mammografia è una radiografia delle mammelle che impiega un bassissima
dose di raggi X (grazie alle moderne apparecchiature) e alla particolare sensibilità
delle pellicole usate.
I Mammografi possono essere analogici (utilizzano pellicole tradizionali) o digitali
(i dati acquisiti sono in formato digitale, non sottoposto all’usura e si possono
elaborare con i computer).
L’importanza dello screening è costituita dalla possibilità di poter diagnosticare
tumori molto piccoli.
Il radiologo in caso di risposta positiva mette un Repere metallico in prossimità
delle microcalcificazioni (fili di metallo che spuntano dalla cute) o segna sulla cute
con la china il punto corrispondente alla lesione in modo da permettere al chirurgo
di individuare la la zona di tessuto mammario da asportare.
Tecnica mammografica
La mammella viene schiacciata in modo da avere un’immagine completa dal
capezzolo al muscolo pettorale ottenendosi così un’ immagine completa della
ghiandola.
La quantità di raggi somministrati alla paziente non è alta né pericolosa.
Si può anche utilizzare un’immagine con prospettiva laterale, per avere una visione
d’insieme della mammella, dato che non sono immagini in tre dimensioni.
I test di screening
v Ecografia fornisce immagini con l’impiego di ultrasuoni.
v Radiologia interventistica per l’effettuazione di biopsie e drenaggi.
v Risonanza magnetica fornisce informazioni con onde radio e campi magnetici
producendo immagini di sezioni del corpo.
Ecografia
Mammografia
Agobiopsia
È possibile ridurre il rischio di ammalarsi con un comportamento attento e con
pochi esami di controllo. La diagnosi e la prevenzione rimangono le armi vincenti
contro il cancro.
Indagini utili alla Diagnosi
vAnamnesi ed esame
obbiettivo completo
Immagine
ecografica di un
nodulo mammario
(importante!!)
vMammografia (sempre!!)
vEcografia
vAgoaspirato
vBiopsia chirurgica
vP.E.T.; Scintigrafia
v(Duttogalattografia)
Immagine
mammografica
di un nodulo
v L’ 8% dei tumori sono dovuti al rischio genetico (eredo-familiari), in questi casi si attua
la prevenzione primaria: é fondamentale essere consapevoli del proprio profilo di rischio,
conoscere la storia della propria famiglia, degli eventuali casi che potrebbero essere
ricondotti ad un aumento d’incidenza.
Tale concetto vale per tutte le malattie (cardio-vascolari, obesità, diabete, etc.).
Se esiste una familiarità occorre accedere a protocolli di sorveglianza, ormai codificati e
precisi, che costituiscono la medicina predittiva (impiego di anticorpi monoclonali, sonde
molecolari, analisi dei RFLP…).
v Il restante 92% è dovuto ad altre cause.
Per la loro diagnosi e cura si deve ricorrere ad indagini di tipo generale ed
alla chemioterapia poiché non c’è, al momento, una diagnostica unica od un unico
farmaco che assunto regolarmente possa ridurre la malattia.
La MEDICINA PREDITTIVA permette,
grazie alla conoscenza del profilo
genico di un individuo di predire il
rischio individuale di ammalarsi per
una serie di patologie delle quali è già
noto un rischio genetico.
Se il recettore chiamato HER-2/neu risulta presente in grandi quantità nell’organismo
delle pazienti si può somministrare, ormai da qualche anno, un farmaco chiamato
Trastuzumab, che blocca tale recettore e impedisce al tumore di crescere.
Rappresenta il successo dei nuovi farmaci intelligenti antitumorali: è un anticorpo
monoclonale, che blocca l’attività della proteina espressa dal gene HER-2, dimezza il
rischio di ricaduta e aumenta la sopravvivenza del 33%.
I FARMACI INTELLIGENTI combattono
il tumore danneggiando selettivamente
le cellule tumorali e non le cellule
circostanti evitando effetti indesiderati
offrendo massima efficacia terapeutica.
Gli interventi
La ricerca di una metodologia per curare il carcinoma mammario ha origini molto
antiche. Si può parlare di interventi sostenuti dai Papiri Egizi (3000 a.C.), da greci
(Ippocrate, Celso e Galeno) e dai romani. La terapia cruenta, per le forme
neoplastiche, non fu mai presa in considerazione fino a tutto il medioevo.
In genere queste primitive esperienze si risolvevano quasi sempre con interventi
traumatici apportando grandi tagli al tessuto da asportare o, addirittura,
nell’asportazione completa della mammella, la cosiddetta Mastectomia.
Tutte le sperimentazioni chirurgiche sono state importanti per permettere lo
sviluppo della chirurgia.
Oggi gli interventi sono mirati ed inducono ad una buona percentuale di risposte
affermative, con restrizione della zona operata (i tagli sono ristretti a porzioni
piccole del tessuto da operare).
CURIOSITA’ : all’ epoca venivano osservate molte anomalie
congenite. Pubblicazioni della moda femminile riportano che
Caterina De’ Medici ed Anna Bolena usavano indossare abiti
particolari allo scopo di nascondere mammelle ectopiche e o
sovrannumerarie.
La tecnica del “Linfonodo Sentinella”
E’ una metodica medico nucleare di recente introduzione e serve per
l’individuazione del primo sito linfonodale, singolo o multiplo, che “drena” la linfa
proveniente dal tessuto neoplastico.
Le sue principali utilizzazioni sono, al momento, focalizzate alle lesioni cutanee
maligne (Melanomi) ove la sua applicazione è ormai standardizzata in tutto il
mondo e nella patologia neoplastica mammaria.
Cos’è il “Linfonodo Sentinella” ?
Il concetto di linfonodo sentinella si basa sull’assunto che lo stato istopatologico che il
primo linfonodo posto sulla via di deflusso linfatico di una neoplasia rappresenti una
indicazione della diffusione metastatica alle stazioni linfatiche di drenaggio.
Il linfonodo sentinella è quello anatomicamente più vicino alla neoplasia se la
fisiologia del drenaggio linfatico contempla questo linfonodo come il primo a ricevere
il drenaggio dal sito di iniezione del tracciante.
tumore
Linfonodo sentinella – primo livello
Linfonodo sentinella – secondo livello
vaso linfatico
Linfonodo sentinella – terzo livello
Dalla lesione tumorale al linfonodo
Stazioni linfatiche ascellari
Esecuzione della ricerca medico nucleare
La dose di Tecnezio addizionato alle microparticelle di albumina umana (inferiori a
20 µ) è molto bassa per non determinare contaminazione in sala operatoria il giorno
seguente.
L’individuazione della radioattività si effettua con un particolare strumento
(contatore geiger molto sensibile e con sonda collimata) in sala operatoria.
In Medicina Nucleare, il giorno prima dell’intervento, si effettua l’inoculo del
tracciante particolato nel sottocute in corrispondenza della lesione mammaria.
Non si segnalano reazioni avverse.
Dopo somministrazione si segue, sotto gammacamera, la migrazione del tracciante
fino al primo linfonodo che drena la linfa.
Con l’aiuto della gammacamera e della Sonda si segna in cute la sede del linfonodo e
si legge il relativo conteggio.
L’Affidabilità del metodo è variabile fra i vari Centri è compresa tra il 65 e il 90% e
dipende principalmente dalla manualità ed esperienza del Medico Nucleare.
La Sensibilità di questa tecnica scintigrafica varia tra l’83 e il 100%.
La Specificità è ottimale pari al 100%.
Linfonodi sentinella
Migrazione
del tracciante
dal sito iniettivo
ai linfonodi
sentinella
Vasi linfatici
Sito iniettivo
Sito iniettivo
Vasi linfatici
Linfonodi sentinella
La ricerca oggi..
Il cancro riflette la complessità della normalità, ad
esempio il tumore alla mammella è difficile da curare,
proprio perché composto da più tumori.
Per normalità nell’individuo si intende l’equilibrio tra
induzione o regolazione positiva e inibizione o
regolazione negativa.
Il cancro essendo una malattia genica (malattia dei
geni della cellula) si scatena da una mutazione dei
geni della cellula stessa (Oncogeni e Oncosoppressori)
e non ha equilibrio.
La complessità del tumore è data dall’interazione di
più geni tra loro (non dal numero di geni coinvolti).
Oggi abbiamo due principali tecnologie che si
occupano dello studio di questa interazione:
v analisi dei Microarrays
v Spettrometria di massa.
La Farmacogenomica
Con il completamento del progetto “genoma umano” (iniziato nel 1990 con l’obbiettivo
di sequenziare tutto il DNA umano; terminato nel 2000) e con l’avvio dell’era post
genomica si sono poste le basi per lo studio globale di una cellula umana, portando
miglioramenti nello studio dei tumori. In funzione di queste nuove tecniche, è stata
necessaria la creazione di laboratori di ricerca al passo con i recenti progetti.
Con il termine farmacogenomica si intende la scienza che cerca eventuali correlazioni
tra il genoma (DNA) o i suoi prodotti (RNA e Proteine) e la risposta ai trattamenti
farmacologici. In ambito oncologico, la farmacogenomica si occupa di analizzare
i profili molecolari dei tumori al fine di individuare nuovi bersagli terapeutici e studiare
la risposta a “farmaci personalizzati” ad essi mirati.
Il laboratorio di farmacogenomica dei tumori del Fondo Edo Tempia si inserisce
al centro dell’era post genomica.
Il Genoma
Gene: porzione di genoma formato da decine di migliaia di nucleotidi.
Cromosomi: filamenti di DNA superavvolto.
Genoma: set di cromosomi – set di istruzioni.
Uomo: 23 paia di Cromosomi.
I vantaggi della farmacogenomica?
 Il termine nasce dalla fusione di Farmacologia + genomica + proteomica,
ed è considerata la scienza che inventerà le medicine del futuro.
v Moltissime malattie insorgono quando uno o più geni sono alterati e producono
proteine che non funzionano come dovrebbero.
v I farmaci del futuro colpiranno direttamente il gene, la proteina sbagliata verrà
corretta, eliminando la malattia alla radice.
v Saranno farmaci più efficaci, personalizzati e con meno effetti indesiderati.
v Ciascun uomo è geneticamente unico, diverso dagli altri e per questo un farmaco
può essere efficace per un paziente ma non funzionare su un altro.
v In futuro prima di prescrivere una cura si traccerà il profilo di espressione genica
del paziente e della malattia. Ciò indicherà al medico quale farmaco somministrare.
I Microarrays
Per avere una conoscenza approfondita dei meccanismi che regolano le cellule
occorrono studi a livello molecolare, sono idonee dunque attività che considerano
più geni contemporaneamente, un approccio noto come “Profilo molecolare” ed in
particolare i microarrays che permettono la simultanea analisi dell’espressione di
migliaia di geni attraverso diverse fasi.
La tecnica permette di confrontare i livelli di espressione genica in due diversi
campioni (in quanto cellule diverse esprimono geni diversi), e può aiutare a
comprendere perché tumori apparentemente identici possono rispondere in maniera
diversa alla terapia. Un Microarray è un vetrino con spot (aree circolari
microscopiche) contenenti sequenze di oligonucleotidi o cDNA, ciascuno dei quali
identifica con univocità un gene.
Le fasi iniziali si articolano in:
v Isolamento dell’mRNA, il processo di separazione sfrutta: la coda polyA dell’mRNA
e l’affinità A-T
v Conversione dell’mRNA in cDNA, utilizzando retro trascrizione catalizzata dall’enzima
trascrittasi-inversa
v Utilizzo dei microarrays,su di un vetrino vengono posizionati singoli filamenti
di cDNA, che identificano geni diversi.
Come possiamo distinguere, misurare e confrontare i cDNA provenienti da due
campioni differenti?
Confronto dei profili di espressione genica in due
campioni cellulari diversi
Estrazione
dell’mRNA dai
2 campioni di
cellule che si
vogliono
confrontare
Conversione in
cDNA
Marcatura con
2 fluorocromi
diversi
(1)
(2)
(6)
(3)
Riconoscimento (4)
tra i cDNA
provenienti dai 2 campioni e
quelli già presenti sul microarray
Immagine a colori
raffigurante il
microarray
Eccitazione della
fluorescenza
tramite laser
(5)
“Progetto mammella”
Il fondo lavora su alcuni progetti di ricerca (Prostata, ET747,Melanoma,..) tra cui il
“Progetto mammella”.
Molte forme di carcinoma mammario necessitano degli ormoni estrogeni per
crescere. Nelle donne in menopausa i principali estrogeni derivano dall’azione
dell’enzima aromatasi. L’anastrazolo essendo inibitore dell’aromatasi blocca questa
azione.
Alcuni studi hanno dimostrato che la somministrazione di anastrazolo prima
dell’intervento, in donne in menopausa con carcinoma mammario di diametro >3cm
le cui cellule producono recettori estrogenici è in grado di ridurre il volume
tumorale, con risultati superiori a quelli ottenibili con i farmaci di uso precedente.
Non tutte le pazienti con suddette caratteristiche, però hanno tumori che
rispondono alla terapia con anastrazolo, la loro percentuale è del 20%. Ma grazie
alla medicina genomica, si è in grado di prevedere la risposta tumorale, studiandone
i meccanismi genici.
Obbiettivi:
Analizzare prima e dopo la terapia, i profili di espressione genica dei tumori di 50
persone che subiscono trattamento pre-operatorio con anastrazolo al fine di:
v determinare geni predittivi di risposta a terapia neoadiuvante con anastrazolo.
v verificare come la terapia ormonale con anastrazolo modifichi il profilo di espressione
genica valutato intrapaziente prima e dopo il trattamento, per approfondire lo studio
sul meccanismo d’azione del farmaco.
Si tratta nell’insieme, di tecniche molto promettenti che richiedono tuttavia un
grande sforzo dal punto di vista sperimentale.
Tutte le nuove tecnologie richiedono un grande lavoro di equipe, nonché una rete di
interazioni tra le diverse discipline e competenze. Solo così è possibile fornire studi
approfonditi e apportare nuove scoperte in tutti gli ambiti di ricerca.
L’universo della ricerca non si arresta mai e dopo la decifrazione del “Progetto
genoma” e l’apertura dell’era post-genomica, gli scienziati e i ricercatori di tutto il
mondo sono aperti a sempre nuove sfide.