Università degli Studi di Palermo
Azienda Ospedaliera Universitaria
Policlinico Dipartimento di anestesia,
rianimazione e delle emergenze (DARE)
Direttore: Prof. S. Mangione
ANESTETICI LOCALI
Coordinatore:
Collaboratore:
Prof.ssa M. L.
Giannalia
Dott.ssa Paola Leto
ANESTETICI LOCALI
Gli anestetici locali comprendono una
classe farmacologica eterogenea
accomunata da un analogo meccanismo
d’azione basato sull’interruzione
transitoria e reversibile della
conduzione nervosa in corrispondenza
del sito in cui vengono applicati.
Tra le numerose sostanze dotate di
questa proprietà, caratteristiche
fisico – chimiche diverse e altri
fattori ne condizionano l’attività
Le tecniche anestesiologiche che si
avvalgono di questa categoria di
farmaci comprendono:
Anestesia topica cutanea o mucosa
Infiltrazione sottocutanea
Blocco di conduzione di nervi
e plessi nervosi
Blocco subaracnoideo ed epidurale
STRUTTURA
CHIMICA
cocaina
tetracaina
aminoesteri
procaina
clorprocai
na
benzocaina
lidocaina, mepivacaina
aminoamidi
bupivacaina,
levobupivacaina
ropivacaina
prilocaina, etidocaina
La struttura chimica degli anestetici
locali prevede tre porzioni:
POLO LIPOFILO
CATENA
ALCHILICA
anello aromatico con
residui idrocarboniosi,
responsabile della
liposolubilità della
molecola, della
diffusione attraverso le
membrane biologiche e
del binding alle
proteine plasmatiche;
in base alla presenza di
un legame amidico o
estereo permette la
classificazione degli
POLO
IDROFILICO
amina terziaria che
conferisce agli AL il
carattere di base debole;
l’idrofilia condiziona
l’idrosolubilità, quindi la
diffusione della forma
ionizzata e la ionizzazione
(che ad un determinato pH è
funzione del pKa) della
molecola di AL;
La natura della catena intermedia condiziona
il metabolismo di tali farmaci:
Amino – esteri → pseudocolinesterasi
plasmatiche;
Amino – amidi
→ microsomi epatici;
Il differente metabolismo degli amino – amidi
conferisce loro una maggiore stabilità e
durata d’azione;
Forma basica (R-NH2), non
ionizzata e liposolubile
In soluzione gli
AL esistono in due
forme
Forma ionizzata [(R-NH3)+Cl¯]
idrosolubile
Il prevalere dell’una o dell’altra forma
dipende dal pKa del farmaco ( generalmente
compreso tra 7 e 8,9) in rapporto al pH
della soluzione o del sito in cui viene
iniettato;
Per un pKa uguale al pH il rapporto tra le
due forme sarà uguale; al crescere del pKa
prevarra’ in soluzione la quota ionizzata;
MECCANISMO
D’AZIONE
Il canale del sodio è il recettore specifico su
cui agiscono gli AL; le molecole d’anestetico,
una volta attraversata la membrana cellulare
della fibra nervosa, si legherebbero ad un
recettore presente sulla faccia interna della
membrana, impedendo l’ingresso massivo di ioni
Na e quindi la depolarizzazione;
ingresso nella
forma non
ionizzata;
blocco del canale
nella forma
ionizzata
farmacologicament
Cmi
La concentrazione minima
inibente esprime la potenza
di ciascun AL, riferendosi
alla concentrazione di
farmaco al di sotto della
quale la fibra torna ad
essere eccitabile;
CARATTERISTICHE FISICO CHIMICHE
La liposolubilità, il legame proteico e il
pKa rappresentano fattori farmacologici
fondamentali di ciascun AL;
Liposolubilit
à:
espressa come coeff. Di
ripartizione lipidi/acqua (λ
da 0.02 a 141) condiziona la
potenza degli AL;
Binding
proteico:
( dal 6 al 96% ) correla
con la durata del blocco
anestetico; un’alta
percentuale di binding
esprime una grande affinità
di legame per le proteine
pKa
:
condiziona l’onset dell’AL; al
crescere del pKa del farmaco
prevarrà in soluzione la quota
ionizzata che ha un onset più lento;
Agente
Coeff.
rip.
Lip/acq
ua
Legame
proteic
o
pKa
(25°c)
Concent
r.equip
otente
Lidocaina
Mepivacai
na
2.9
0.9
65%
75%
7.7
7.6
2%
1,5%
Bupivacai
na
Etidocain
a
27.5
141
95%
95%
8.1
7.7
0,5%
0,5%
Levobupiv
a.
27.5
95%
8.09
0,5%
Profilo del blocco
Esprime il rapporto tra
blocco motorio e
sensitivo
Dipende da:
Proprietà
fisicochimiche
Concentrazione
Potenza:
quanto maggiore è la potenza, tanto
maggiore sarà l’interessamento delle fibre di
grosso calibro; per questo motivo la ropivacaina è
tra gli AL quello che produce un maggiore blocco
differenziale;
CARATTERISTICHE NON FISICO CHIMICHE
L’attività clinica degli AL può differire
da quella in vitro, basata sulle diverse
proprietà fisico – chimiche delle molecole;
infatti in vivo intervengono altri fattori:
Diffusibilità tessutale
Attività vasodilatatrice intrinseca
Metabolismo
Tipi di fibre e tipo di blocco
Aggiunta di un vasocostrittore
Tipo di blocco:
blocco plessico versus
epidurale
l’anetesia ottenuta con un blocco plessico è più
prolungata di quella peridurale per tutti gli
AL;
l’onset degli AL è più omogeneo nell’anestesia
epidurale che in quella plessica;
Tecnica
anesteti
ca
Anesteti
co
Onset
medio(mi
n)
Durata
(min)
Blocco
pl.brachia
le
Lidocaina
1%
mepivaca.
1%
bupivac.0,
5%
14 ± 3.8
14± 6.2
23.26± 2.9
195± 26.3
245 ± 26,8
575
Anestesia
Lidocaina
15
100 ± 20
Blocco subaracnoideo versus
epidurale
l’onset è più rapido per via subaracnoidea;
la durata dell’effetto anestetico è minore per
via subaracnoidea a causa delle piccole dosi
somministrate;
Anest.
locale
Dose
(mg)
Onset
(min)
Durata
(min)
Anest.
epidur.
lidoc. 1%
bupiv. 0,5%
100 – 300
50
10 – 20
18
45 – 120
195
Anest.
subara.
lidoc. 5%
bupiv. 0,5%
100
20
3
11 - 30
90
160
TOSSICITA’ DEGLI ANESTETICI
LOCALI
La tossicità degli AL si estrinseca a
livello di:
sistema nervoso centrale
sistema nervoso periferico
sistema cardiovascolare
Sono possibili anche alterazioni
ematologiche (prilocaina) e reazioni
allergiche;
Proprietà fisico – chimiche e potenza
dell’effetto dell’anestetico;
Concentrazione plasmatica massimale (Cp
max) e intervallo di tempo in cui si
raggiunge la Cp max;
Livelli plasmatici tossici possono essere
raggiunti come risultato di:
accidentale iniezione intravascolare
o intratecale/ epidurale;
sovradosaggio, specie in aree con
buona perfusione sanguigna e alto
riassorbimento;
errori di dosaggio (mg/kg peso
corporeo) particolarmente in pz con
malattie epatiche e renali;
Sistema nervoso centrale
La tossicità a livello del SNC è correlata
alla potenza dell’AL; ciò perché un AL più
liposolubile attraversa meglio la barriera
emato-encefalica;
La soglia di tossicità ovvero la
concentrazione plasmatica alla quale
compaiono le prime manifestazioni
neurologiche varia tra i diversi AL (5 – 6
γ/ml per lidocaina e mepivacaina, 1,6γ/ml
per bupivacaina);
Patogenesi e Manifestazioni
cliniche
Prima fase
Seconda
fase
depressione
sistemi inibitori
corticali
attivazione non
compensata dei sistemi
eccitatori
sottocorticali
depressione
generalizzata (in
caso
di incremento ulteriore
dei livelli ematici di AL)
Segni e sintomi di allarme “pre –
convulsivanti”:
formicolio alle labbra, parestesie alla lingua,
intorpidimento periorale,secchezza delle fauci,
tinnito, sapore metallico, ansietà,
irrequitezza,confusione, sonnolenza, disturbi della
parola, tremori, movimenti coreiformi;
Attacco tonico clonico
coma, flaccidità, vomito con inalazione,
paralisi sfinteri,arresto
respiratorio,arresto cardiaco;
Profilassi delle
convulsioni
individualizzazione della dose;
premedicazione con benzodiazepine (
hanno un ruolo elettivo in quanto riducono
l’eccitabilità del sistema limbico che è il
focolaio epilettogeno implicato):
diazepam 5 – 10 mg per os 1h prima della
somministrazione dell’AL;
midazolam fino a 5 mg ev 10 min prima;
aspirazioni ripetute ed iniezione
lenta;
monitoraggio cardiovascolare e
contatto verbale continuo;
Terapia
Attacco tonico clonico
midazolam 1 – 2 mg/50 kg e
solo dopo tiopentale 1 – 2
mg/kg ( circa 150 mg ev);
ossigeno, supporto
ventilatorio (Sch per
intubazione), supporto
circolatorio (vasopressori,
supporto volemico),
monitoraggio
cardiocircolatorio, eq.acido
base, RCP se necessario;
Sistema nervoso periferico
Tutti gli anestetici locali possono
risultare lesivi nei confronti delle fibre
nervose specie se somministrati a dosi
eccessivamente elevate.
Ciò è stato osservato particolarmente
dopo anestesie subaracnoidee a seguito
di:
impiego di lidocaina e mepivacaina
iperbariche a concentrazioni maggiori
del 2% (5%);
iniezioni estremamente lente o impiego di
microcateteri spinali;
tali condizioni provocano un “sequestro
sacrale” dell’AL con possibile comparsa di
sintomi neurologici transitori dopo la
risoluzione del blocco e sindrome della
cauda equina;
Misure profilattiche:
scegliere la concentrazione più bassa
possibile di AL e iniettarlo in boli
incrementali;
fare attenzione alle soluzioni iperbariche
Tossicità cardiovascolare
Effetti cardiaci a mediazione neurogena:
aumento outflow autonomico da abolizione
dell’inibizione tonica gabaergica
(bupivacaina);
Effetti cardiaci diretti (dose e potenza
dipendenti):
inotropo negativo da blocco dei canali
lenti del calcio;
cronotropo negativo (depressione del nodo
SA);
dromotropo negativo: rallentamento
conduzione AV e intraventricolare con
generazione di circuiti di rientro e
comparsa di tachiaritmie da rientro
(bupivacaina che prolunga il periodo
refrattario relativo).
Effetti vascolari:
inibizione contrazione della muscolatura
liscia vascolare per blocco dei canali
del calcio
collasso circolatorio;
segni di tossicità cardiaca si
riscontrano solo dopo alti dosaggi
di AL: la soglia plasmatica di
tossicità cardiaca è 2 – 3 volte
superiore di quella convulsivante;
la cardiotossicità è correlata alla
potenza anestetica: 100 – 200 mg di
bupivacaina ev possono generare difetti
del ritmo come extrasistoli
ventricolari, tachicardie
sopraventricolari e ventricolari e
difetti di conduzione con allargamento
QRS;
Reazioni cardiotossiche ( aritmie fino
all’arresto cardiaco) sono più frequenti con
i composti a più lunga durata d’azione e più
potenti come bupivacaina (50 mg ev); effetti
cardiotossici possono riscontrarsi anche con
ropivacaina ma a dosaggi molto più alti!
Sequenza di tossicità
sistemica
Procaina < prilocaina < mepivacaina <
lidocaina < ropivacaina < levobupivacaina <
bupivacaina
è soprattutto la V con cui si
raggiunge la concentrazione
plasmatica massimale la determinante
della tossicità;
acidosi
Fattori che
potenziano la
cardiotossicità
degli AL
iperkaliemia
ipossia miocardica
Alterazioni ematologiche
Dosi massive di prilocaina in corso di
anestesia regionale può comportare
accumulo del metabolita o – toluidina
capace di trasformare l’emoglobina in
metaemoglobina (colorito cianotico o
similcioccolato).
Causa di scompenso in pz con affezioni
cardiache o polmonari.
Trattamento: sostanze riducenti quali blu
di metilene o ac. ascorbico per via ev
trasformano rapidamente la metaemoglobina
Reazioni Allergiche
Gli AL di tipo estere sono metabolizzati a
derivati dell’ac.paraminobenzoico che, in
una piccola percentuale della popolazione,
sono responsabili di reazioni allergiche.
Quelli di tipo amidico non vengono
metabolizzati ad ac. paraminobenzoico;
reazioni allergiche verso gli anestetici
di questo tipo sono pertanto estremamente
rare.
ANESTETICI LOCALI A BREVE DURATA
D’AZIONE
Procaina
2 –
clorprocaina
Tetracaina
La tetracaina è tra questi composti il
più potente e a maggiore durata d’azione;
negli USA è usato per l’anestesia spinale
e si trova in soluzione per le anestesie
endotracheali di superficie; per il lento
onset e l’alta tossicità non si impiega
per i blocchi nervosi periferici;
ANESTETICI LOCALI A MEDIA DURATA
D’AZIONE
Lidocain
a
Classe di farmaco: anestetico locale di
tipo amide;
Singola dose limite: negli adulti 200 mg;
Emivita plasmatica: 1,6 h; latenza: breve;
Durata effetto: 1 – 2h;
Metabolismo: epatico, solo 3% eliminata
rene;
Usi: anestesia d’infiltrazione, anestesia
di superficie (gel 2% emla), anestesia
epidurale; per l’elevata attività
vasodilatatrice intrinseca si usa spesso in
associazione all’epinefrina; concentrazioni
0,5%, 1%, 2%, 4%;
Effetto
antiaritmico
La lidocaina deve il suo effetto antiaritmico
alla maggiore affinità di legame per il
canale del sodio nella stato aperto con
conseguente prolungamento del periodo
refrattario assoluto.
Riduce pertanto l’eccitabilità dei
miocardiociti.
È l’antiaritmico di scelta per il trattamento
Mepivacain
a
Classe di farmaco: anestetico locale tipo
amide;
Singola dose limite: negli adulti 300 mg;
Emivita plasmatica: 1,9 h; latenza: breve;
Durata effetto: 1 – 3 h; dipende area e
concentrazione;
Metabolismo: epatico, 16% eliminato dal rene;
Usi: anestesia d’infiltrazione, ivra, blocchi
terapeutici nella terapia del dolore quando è
richiesto un effetto di media durata,
anestesia epidurale; non raccomandata in
ostetricia per lunga emivita di eliminazione
nel neonato; minore effetto vasodilatatore
della lidocaina, tossicità moderata;
concentrazioni 1%, 2%;
ANESTETICI LOCALI A LUNGA DURATA
D’AZIONE
Ropivacain
a
Classe di farmaco: anestetico locale tipo
amide;S enantiomero puro;
Singola dose limite:
Epidurale: 0,75 – 1%, 200 mg;
blocco di plesso: 0,75 – 1%, 300 mg;
anestesia d’infiltrazione: 0,75%, 225 mg;
iniezione punti trigger miofasciali: 0,2%
(1 – 2 ml per punto trigger);
Infusione in continuo: 0,2% fino a 20 ml/h;
Emivita plasmatica: 1,8h; latenza: media;
Durata effetto: epidurale 7h (analgesia),
4h (blocco motorio) usando 1%; anestesia di
plesso 9 – 17 h usando 0,75%; dopo
erniotomia inguinale > 7h (0,75%); blocchi
per scopi antalgici 0,2% 2 – 6h;
Metabolismo: epatico, solo 1% eliminato dal
rene;
Tossicita: minore potenziale aritmogeno
della bupivaina, più favorevole cinetica
recettoriale sui canali del sodio;
Usi:anestesia epidurale ( spiccato blocco
differenziale a bassi dosaggi, in
associazione a sufentanil), blocchi
plessici, anestesia d’infiltrazione e punti
Levobupivacai
na
Classe di farmaco: anestetico locale di tipo
amide, S enantiomero puro della bupivacaina;
Singola dose limite:
Epidurale: 0,5 - 0,75%, 150 mg;
blocco di plesso:0,5 – 0,75%, 200mg;
anestesia d’infiltrazione: 0,75%, 150mg;
iniezione punti trigger miofasciali: 0,15 –
0,25% (1 -2 ml per punto trigger);
Infusione in continuo:0,125% fino a 20ml/h;
0,25% fino a 10ml/h;
Emivita plasmatica: 1,5h;
latenza: media;
Metabolismo: epatico;
Durata d’effetto: 8 – 24 h, a seconda della
sede;
Tossicità: meno aritmogena di bupivacaina, e
minore effetto inotropo negativo;
Usi: epidurale, subaracnoidea, blocchi
plessici per scopi chirurgici ed antalgici,
anestesia d’infiltrazione, punti trigger
miofasciali; come ropivacaina produce
dissociazione sensitivo – motoria e ha
proprietà vasocostrittrici che giustificano
un effetto analgesico più prolungato di
bupivacaina;
A basse concentrazioni 0,075% - 0,1% indicata
Bupivacain
a
Classe di farmaco: anestetico locale tipo
amide;
Singola dose limite: negli adulti 150mg;
Emivita plasmatica: 2,7h;
latenza: media
Durata d’effetto: 3 – 6h; da 2,5 a 20h
dipende da area e concentrazione;
Metabolismo: epatico;
Tossicità: altamente cardiotossica, intenso
legame ai canali del sodio, arresto cardiaco
difficilmente risolvibile;
Usi: anestesia spinale, epidurale, blocchi
periferici, anestesia d’infiltrazione;