Corso Formazione Aziendale ASL Salerno
Nocera Inferiore, 21 novembre 2009
Sorveglianza degli effetti indesiderati
dei farmaci
Antonio Clavenna
Laboratorio Salute Materno Infantile
Dipartimento di Salute Pubblica
medicamento
pharmakos
veleno
“Nihil prodest quod non laedere possit
idem”
(Ovidio, 17 a.C.)
“...tutte le sostanze sono veleni e nessuna è
innocua: la mancanza di effetti tossici, infatti,
dipende sempre dalla dose...”
(Paracelso, 1493-1541)
Definizioni OMS
Evento avverso: qualsiasi fenomeno clinico spiacevole che si
presenta durante un trattamento con un farmaco, ma che non abbia
necessariamente un rapporto di causalità con il trattamento stesso.
Effetto collaterale qualsiasi effetto non intenzionale di un farmaco che
insorga alle dosi normalmente impiegate nell'uomo e che sia
connesso alle proprietà del farmaco
Reazione avversa: risposta ad un farmaco che sia nociva e non
intenzionale e che avvenga alle dosi normalmente usate nell'uomo per
la profilassi, la diagnosi o la terapia della malattia, o per la modificazione di
una funzione fisiologica.
Reazione avversa inattesa: reazione avversa la cui natura e severità
non è riportata nel foglietto illustrativo o nella autorizzazione alla
commercializzazione del farmaco o che sia inattesa rispetto alle
caratteristiche del farmaco stesso.
Definizioni OMS
Reazione avversa seria o evento avverso serio
qualsiasi evento medico spiacevole che, per qualsiasi dose:
• metta in pericolo la vita del paziente.
• richieda l’ospedalizzazione del paziente o prolunghi una
ospedalizzazione già avvenuta.
• determini una persistente o significativa disabilità o incapacità.
• provochi la morte
Classificazione delle reazioni avverse
• Augmented
• Bizarre
• Chronic
• Delayed
• End of Treatment
• Failure
A
B
Aumentato
Bizzarro
Prevedibilità
Sì
No
Dose - Dipendenza
Sì
No
Incidenza
Alta
Bassa
Mortalità
Bassa
Alta
Effetto farmacologico
Reazione avverse di tipo B
Spesso intervallo tra assunzione e comparsa (in genere dopo 5 giorni)
Condizioni predisponenti (p.es. deficit enzima)
• Deficit G6PD (emolisi da sulfamidici)
• acetilatori lenti (lupus da isoniazide)
• ipertermia maligna
Alcune reazioni sono su base immunologica
Tipo I
immediata
IgE
orticaria
Tipo II
citotossica
IgM, IgG
anemie emolitiche
IgG
malattia da siero
Tipo III
Tipo IV
immuno-complessi
ritardata
cellulo-mediata
dermatite da contatto
Numero di pazienti (in migliaia) ospedalizzati negli
Stati Uniti nel 1994 per reazioni avverse da farmaci
Reazioni avverse
Intra-ospedaliere
Extra-ospedaliere
Totale
Di tutti i tipi
3607 (2618-4596)
1547 (1033-2060)
4986 (3976-5995)
Gravi
702 (635 -770)
1547 (1033-2060)
2216 (1721-2711)
Fatali
63 (41-85)
43 (15-71)
-
106 (76-137)
Lazarou J et al JAMA 1998; 279: 1200-1205
Principali cause di morte negli Stati Uniti (1994)
Causa
N. morti
Malattie cardiovascolari
743.460
Tumori
529.904
Stroke
150.108
Reazioni avverse da farmaci
106.000
Malattie polmonari
101.077
Incidenti
90.523
Polmoniti
75.719
Diabete
53.894
Lazarou J et al JAMA 1998; 279: 1200-1205
Importanza delle reazioni avverse da farmaci
• Sono responsabili del 5% dei ricoveri ospedalieri
• Compaiono in circa il 10% dei pazienti ospedalizzati
• Causano la morte in 1 su 1000 pazienti “medici” e 1 su 10.000 chirurgici
• Hanno un impatto negativo sulla qualità di vita dei pazienti
• Causano la perdita di fiducia nei confronti del medico
• Aumentano i costi delle cure
• Possono precludere l’impiego di farmaci in molti pazienti, pur comparendo in
pochi
• Possono confondersi con malattie  esami (non necessari), ritardo nel
trattamento...
Pirmohamed et al BMJ 1998; 316: 1295-1298
Limitazioni della sperimentazione pre-marketing
• Numerosità del campione
• Rappresentatività del campione
• Setting ospedaliero
• Indicazioni ristrette
• Trattamento/follow-up di durata limitata
• Spesso mono-patolgia e mono-terapia
1860 cloroformio
1937 sulfanilamide
arresto cardiaco
(elisir in dietilenglicole)
morti per insufficienza renale
1950 cloramfenicolo
anemia aplastica
Bambino… ?
Off-label
Uso di un farmaco al di fuori di quanto riportato
nella sua “licenza di uso”, in particolare in
riferimento a:
 età
 indicazione
 dosaggio (dose/frequenza)
 via di somministrazione
Tasso di prescrizione off-label/unlicensed (%)
per contesto prescrittivo
100
80
Europa
Italia
60
%
40
20
0
Comunità
Reparti pediatrici
Neonatologie
Pandolfini C, Bonati M. Eur J Ped 2005;164:552-8
Incidenza di reazioni avverse nei bambini
in ospedale
extra-ospedale
ospedalizzazioni per ADR
10.0% (7.1%-12.9%)
1.4% (0.8%-2.0%)
2.0% (1.2%-2.9%)
Clavenna A, Bonati M. Arch Dis Child 2009; 94:724-8
Bollettino di Informazione sui Farmaci – 5/2006
Bollettino di Informazione sui Farmaci – 5/2006
Distribuzione segnalazioni RNF 2001-2005
F
M
Totale
<1 anno
874
1003
1883 (6%)
1-4 anni
741
795
1538 (5%)
5-12 anni
818
1027
1857 (6%)
13-18 anni
381
381
766 (2%)
> 18 anni
15.474
10.608
26.274 (81%)
Totale
18.288
13.814
32.318
Bollettino di Informazione sui Farmaci – 5/2006
Distribuzione segnalazioni per età
N. segnalazioni
%
% Gravi
<1 anno
65
6
52
1-2 anni
221
21
36
3-5 anni
231
22
42
6-11 anni
326
31
39
12-14 anni
216
20
37
Totale
1059
100
39
Dati GIF – Focus; Novembre 2003
507 segnalazioni di ADR nel corso del 2007
cute: eruzioni (86), orticaria (73), eritemi (47) ed esantemi (28);
sistema nervoso centrale: cefalea (19), sonnolenza (10);
apparato gastrointestinale: vomito (11), diarrea (10);
per le patologie sistemiche: febbre (26), edemi (2).
BIF 2008; XV n 2: 72-74
Distribuzione delle ADR (anno 2007) per ATC
BIF 2008; XV n 2: 72-74
Numero di segnalazioni per principio attivo e età (anno 2008)
< 2 anni
2-11 anni
12-17 anni
Amoxi-clavulanico
23 (6)
Amoxi-clavulanico
52 (14)
Amoxi-clavulanico
26 (2)
Amoxicillina
17 (1)
Amoxicillina
37 (8)
Ketoprofene
14 (5)
Palivizumab
15 (0)
Ibuprofene
22 (8)
Amoxicillina
13 (4)
Paracetamolo
12 (2)
Atomoxetina
15 (6)
Atomoxetina
13 (2)
Cefacloro
6 (2)
Cefacloro
13 (3)
Paracetamolo
9 (3)
Claritromicina
6 (2)
Paracetamolo
12 (4)
Claritromicina
8 (4)
Ibuprofene
6 (2)
Ceftriaxone
11 (7)
Azitromicina
7 (2)
BIF 2009; XVI - http://www.bif-online.it/newsletter/numero_5.asp
Pediatrics 2006; 118: 555-562
Le J et al Pediatrics 2006; 118: 555-562
Le J et al Pediatrics 2006; 118: 555-562
N. segnalazioni
%
% Cum
Cute
195
25
25
Gastrointestinale
143
18
43
Psichiatriche
99
13
56
Sistema nervoso
92
12
68
Respiratorio
47
6
74
Condizioni generali
40
5
79
Schirm E et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004; 13:159-165
IADB
% (n/totaly)
LAREB
% (n/totaly)
Crude
OR (95%CI)
Adjusted*
OR (95%CI)
17.1 (9759/57 034)
24.1 (13 736/57 034)
28.4 (16 182/57 034)
30.4 (17 357/57 034)
48.4 (27 484/56 842)
20.2 (21/104)
26.9 (28/104)
25.0 (26/104)
27.9 (29/104)
47.1 (49/104)
1.2 (0.8–2.0)
1.2 (0.8–1.8)
0.8 (0.5–1.3)
0.9 (0.6–1.4)
1.0 (0.6–1.4)
1.3 (0.8–2.2)
range 0.2–3.5
0.8 (0.5–1.3)
0.9 (0.6–1.4)
1.0 (0.7–1.5)
55.5 (30 254/54 478)
23.0 (13 116/56 968)
14.6 (8342/56 968)
49.9 (28 469/57 034)
15.3 (7617/48 689)
16.8 (9581/57 034)
25.4 (14 483/57 034)
11.2 (6365/57 034)
8.3 (4736/57 034)
18.7 (10 665/57 034)
19.6 (11 204/57 034)
78.8 (82/104)
24.0 (25/104)
1.9 (2/104)
24.0 (25/104)
30.4 (31/102)
26.0 (27/104)
23.1 (24/104)
20.2 (21/104)
7.7 (8/104)
2.9 (3/104)
20.2 (21/104)
3.0 (1.9–4.8)
1.1 (0.7–1.7)
0.1 (0.0–0.5)
0.3 (0.2–0.5)
2.4 (1.5–3.6)
1.7 (1.1–2.7)
0.9 (0.6–1.4)
2.0 (1.2–3.3)
0.9 (0.4–1.9)
0.1 (0.0–0.4)
1.0 (0.6–1.7)
3.0 (1.9–4.8)
range 0.6–3.0
0.1 (0.0–0.4)
0.3 (0.2–0.5)
2.4 (1.6–3.7)
1.7 (1.1–2.7)
range 0.2–2.4
2.1 (1.3–3.5)
0.9 (0.4–1.8)
0.1 (0.0–0.4)
1.1 (0.7–1.7)
Patient characteristics
0–1-year-old
2–5-year-old
6–11-year-old
12–16-year-old
Boy
Drug characteristics
Systemic drug
Off-label drug
Unlicensed drug
Frequently used drug
New drug
Anti-infective drug
Respiratory drug
Nervous system drug
Alimentary tract drug
Dermatological drug
Other target organ classes
Schirm E et al.Pharmacoepidemiology and drug safety 2004;13:159–165
www.iss.it
Arch Dis Child 2001;84:430-1
Bollettino d’informazione sui farmaci 2/2005
Dear Doctor Letter – 2001-2007
10 agenzie regolatorie internazionali
28 farmaci
5 psicofarmaci
20 farmaci
12 farmaci
9 farmaci
Clavenna A, Bonati M. Arch Dis Child 2009; 94:724-8
Dear Doctor Letter – 2001-2007
Farmaco
ADR
Antidepressivi
Aspirina
Cefaclor
Ceftriaxone
Decongestionanti
Desmopressina intranasale
Dolansetron
Domperidone
Metoclopramide
Lopinavir/ritonavir
Oseltamivir
↑ rischio ideazioni suicidarie
Sindrome di Reye
Gravi reazioni allergiche
Reazioni fatali per precipitati Ca
Rezioni SNC
Intossicazione idrica
↑ QT
↑ Rischio sintomi extrapiramidali
↑ Rischio sintomi extrapiramidali
Overdose accidentale
Sintomi neuropsichiatrici
Clavenna A, Bonati M. Arch Dis Child 2009; 94:724-8
SEGNALAZIONI DI REAZIONI AVVERSE A PERIDON SUPPOSTE NEI BAMBINI:
RACCOMANDAZIONI DEL GRUPPO DI ESPERTI SUI FARMACI PEDIATRICI DELL’AIFA
BIF 2007; XIV n 2: 74-75
Il ceftriaxone è la cefalosporina di terza generazione per la quale sono pervenute, alla
Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF), il maggior numero di segnalazioni di
sospette reazioni avverse in età pediatrica.
Tra il gennaio 2001 e l’8 maggio 2008 sono state inserite nella Rete Nazionale di
Farmacovigilanza (RNF) 126 segnalazioni relative a 65 bambini e 61 bambine.
In 62 casi la reazione è stata definita grave.
BIF XV N.4 2008
Retrait du marché, à compter du 24 octobre 2005, des spécialités à visée
immunostimulante à la suite de la réévaluation de leur rapport bénéfice/risque
14/09/2005
1. Au plan du bénéfice :
Une insuffisance d'éléments élucidant le mécanisme de l'effet thérapeutique
Aucune exploration immunologique convaincante réalisée chez des patients traités ne permet d'étayer
les indications revendiquées par ces spécialités.
Une démonstration d'efficacité insuffisante
La quasi-totalité des données cliniques disponibles repose sur des études anciennes ne correspondant
pas aux exigences actuelles de l'évaluation de l'efficacité des médicaments. Les seules études récentes
présentent des faiblesses méthodologiques majeures et n'apportent pas d'éléments convaincants en
termes de bénéfice.
2. Au plan du risque :
L'analyse des données de sécurité d'emploi de l'ensemble des produits concernés met en évidence des
effets indésirables rares mais potentiellement graves, essentiellement d'ordre allergique ou cutané.
Au vu de l'ensemble de ces éléments, le rapport bénéfice/risque des spécialités à visée immunostimulante
est considéré comme défavorable à ce jour.
http://www.afssaps.fr
Public Health Advisory
Nonprescription Cough and Cold Medicine Use in Children
FDA Recommends that Over-the-Counter (OTC) Cough and Cold Products not be used for Infants and Children under
2 Years of Age
http://www.fda.gov/CDER/drug/advisory/cough_cold_2008.htm
Parents and carers are being advised that children suffering from a cough or cold should
be treated with paracetamol or ibuprofen to lower the child’s temperature and if they have
a cough to use a simple cough syrup (such as glycerol, honey or lemon). For young
babies, who are having difficulty feeding, nasal saline drops are recommended to help
thin and clear nasal secretions. Vapour rubs and inhalant decongestants, which can be
applied to a child’s clothing, can also be used to provide relief from a stuffy nose.
The Commission on Human Medicines (CHM) has reviewed over-the-counter (OTC)
products used for treating cough and colds in children, and has advised that certain
medicines should no longer be used in children under the age of two.
http://www.mhra.gov.uk/NewsCentre/Pressreleases/CON014446
14 Settembre 2004
Antidepressant “Black Box” Warning On Suicidality
Risk Recommended By Joint Committee.
A “black box” warning on the risk of suicidality in pediatric patients should be
added to antidepressant drug labeling, a joint FDA advisory committee
concluded.
Suicidality in Pediatric Patients Treated
With Antidepressant Drugs
Hammad T et al Arch Gen Psychiatr 2006;63:332-339
Usala T et al Eur Neuropsychopharmacol 2008; 18: 62–73
Long term safety…
Crescita: cortisonici
Fertilità/maturazione sessuale: antitumorali
Sviluppo neurocomportamentale: antiepilettici?
“Performance” scolastiche: antiepilettici, antistaminici
The essential resource for
clinical use of medicines in
children.
BNFC presents essential practical
information to help healthcare
professionals prescribe, monitor,
supply, and administer medicines for
childhood disorders.
http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/phvwp/23591005en.pdf
http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/Promotion_safe_med_childrens.pdf