FEOCROMOCITOMA “MALIGNO”:
gestione clinica e nuove terapia
Torino 22 giugno 2011
Malignant ACC
Malignant
Pheocromocytoma
FEO: malattia rara: incidenza 2-8 casi milione/anno
0.1- 0.2 % nei pazienti ipertesi
10% degli incidentalomi surrenalici
FEO maligno:
10% dei casi
Feo + Paraganglioma: 35% dei casi
Sopravvivenza a 5 anni:
34 - 60 %
Fattori prognostici/Follow-up
Strategie terapeutiche
Trials in corso
Prospettive future
CASO CLINICO
Uomo di 49 anni
• Familiarità:
positiva per tumori maligni; negativa per
endocrinopatie ed ipertensione
• Fumatore (20 sigarette die)
• Nel
2000 ricovero per: perdita di peso, algie in
ipocondrio dx e rialzo pressorio con episodi di
cardiopalmo. ECT e poi CT/RMN addome: massa
surrenalica dx di 10 cm, disomogenea
•
Diagnosi biochimica di feocromocitoma:
– pNE=7050 ng/l (n.v. < 500)
uNE=2700 mg/24h (n.v. <120)
CgA=1190 ng/ml, (n.v. 20-98)
123
I-MIBG: positiva
Terapia medica: doxazosina
Intervento
(accesso
laparotomico):
asportazione radicale di voluminosa massa
retroperitoneale ad estensione retrocavale
Istologia: Feocromocitoma. Ki-67= 1 %
Test genetici (SDHB, SDHD, SDHC, RET, VHL)= negativi
Post-intervento: benessere soggettivo, normalizzazione
delle catecolamine e dei livelli tensivi
Il paziente è guarito ?
Ki-67= 1%
Che tipo di feocromocitoma è stato
asportato?
Benigno
Maligno
A rischio di malignità ?
Criteri di definizione “Feo maligno”
Grogan RH, Cancer Control 2011
The 2004 WHO criteria define malignancy by the
presence of metastases, not local invasion. Even extensive
invasion—although potentially lethal—is a poor predictor of
metastases, and a lack of apparent invasion does not
preclude the development of metastases.
PacaK K, Nat Clin Practice 2007
Fattori clinici di rischio per malignità
SEDE
Pgl vs Feo
Mediastino/ area paraaortica
DIMENSIONI
Ayala-Ramirez M. et al JCEM 2010
Mutazioni genetiche (FEO/PGL)
FEO
VHL
RET
NF1
TMEM127
PGL
SDHx
Nuove
sindromi
von HIPPEL LINDAU
MEN2
NEUROFIBROMATOSI 1
FEO
SDHD
SDHAF2
SDHC
SDHB
SDHA
PGL 1
PGL 2
PGL 3
PGL 4
sPGL (5 ?)
KIF1Bbeta (PGL simpatico + eritrocitosi)
PHD2 (PGL simpatico):
Mutazioni genetiche (FEO/PGL)
Rischio malignità %
Pheos
VHL
RET
NF1
TMEM127
PGLs
SDHx
5%
< 5%
VHL
MEN2
NF 1
PHEOs
5 - 10%
5%?
SDHD
PGL 1
SDHAF2
PGL 2
?
SDHC
PGL 3
-
SDHB
PGL 4
50 %
SDHA
sPGL
?
3- 4%
Fattori genetici e malignità
Fattori predittivi di malignità
• Localizzazione extra-surrenalica
• Dimensioni: > 5 cm
 Marcato incremento dei livelli di CgA e/o di VMA e/o DA
 Caratteristiche istologiche: a) nodularietà “grossolana”,
necrosi confluente ed assenza di corpi ialini b) Atipie
cellulari con alto indice mitotico (>10 mitosi/ mm2) ed
elevato indice proliferativo (Ki- 67 > 10%) c) Invasione
vascolare o capsulare.
Familiarità per neoplasie maligne extra-surrenaliche
Mutazioni genetiche (es. SDH B)
Fattori prognostici/Follow-up
Strategie terapeutiche
Trials in corso
Prospettive future
Caso Clinico
Nel 2001 (6 months post-adrenalectomy):
• Catecolamine plasmatiche e urnarie= normali
• Cromogranina A= normale
• TC surreni: negativa per recidive
Nel 2002 (18- 24 mesi post- intervento):
• Catecolamine plasmatiche e urnarie= normali
• Cromogranina A: normale
Caso Clinico
• 2003 (dopo 3 anni dall’intervento):
Rialzo pressorio con episodi di cardiopalmo e algie al fianco dx
EO: PA=160/100 mmHg, FC= 98/min R
Emaochimici di routine= nella norma
Fundu oculi: RI 2° grado, ECG, Ecocardiogramma= nn
Eco addome: negativa salvo colelitiasi
Esami ormonali: diagnosi di recidiva Feo
ESAMI ORMONALI
Valori
Range
Plasma norepinefrina
Plasma epinefrina
Plasma normetanefrina
Plasma metanefrina
(ng/L)
(ng/L)
(pg/ml)
(pg/ml)
2844
70
330
83
50 - 500
10 - 100
< 200
< 90
Urine: norepinefrina
Urine: epinefrina
Urine: dopamina
Urine: normetanefrine
Urine: metanefrine
(mg/24h)
(mg/24h)
(mg/24h)
(mg/24h)
(mg/24h)
380
3
222
1863
91
0 - 120
0 - 15
100- 300
< 600
< 350
Cromogranina A
(ng/ml)
1480
20-98
Fattori prognostici/Follow-up
Strategie terapeutiche
Trials in corso
Prospettive future
Localizzazione recidiva Feo  TERAPIA
Imaging morfologico (TC/RMN)
Imaging funzionale
SPECIFICO: marcatori del
metabolismo delle catecolamine
Scintigrafia / SPECT /SPECT-TC
¹³¹I / ¹²³I- MIBG
PET / PET-TC
NON SPECIFICO: marcatori recettori
NET; studio metabolismo del glucosio
Scintigrafia / SPECT /SPECT-TC
¹¹¹In-Pentetreotide (Octreoscan)
¹¹¹In- DOTA-TOC
¹¹¹In- DOTA-NOC, DOTA-TATE
177Lu o 90Y DOTA-TOC...
PET / PET/TC
18F-
DA (dopamina)
18F -DOPA (diidrossifenilalanina)
11C-HED (idrossiefedrina)
11C-E (epinefrina)
68Ga
- DOTA-TOC
68Ga - DOTA-NOC….
18F-FDG
Tomo TC- MIBG
Bernini, 2010
Tomo TC- Octreoscan
Bernini, 2010
Localizzazione Feocromocitoma
123I
CT/MRI
MIBG or
+
PHEO Localized
18F-fluorodopamine
Octreoscan
FDG PET scan
Venous Sampling
+
THERAPY
Observation and repeat work-up in 2-6 months
Pacak, ENDO meeting 2004
Localizzazione Feocromocitoma- 2011
123I
CT/MRI
MIBG or
18F-
+
PHEO Localized
+
THERAPY
DA PET
177Lu
DOTA-TOC
scintigrafia
68Ga
- DOTA-TOCPET
Octreoscan
18 FDG -PET scan
Venous Sampling
Observation and repeat work-up in 2-6 months
Caso Clinico
Nel 2004:
• TC collo, torace, addome= negativa
• Scinti MIBG= negativa
• Octreoscan: negativo
• 18 FDG- PET / TAC: risultato dubbio (focale captazione
in ipocondrio dx, in corrispondenza di clips chirurgica)
• Sampling
renale dx
vena cava: suggestivo per recidiva in loggia
18 FDG
-PET
Venous Sampling
NE=1935 F=9.6
NE=1935 F=9.6
NE=3641 F=11
R. Renal vein
NE=14944 ng/L
F= 184 mg/dl
L. Adrenal vein
NE=4080 ng/L
F= 710 mg/dl
NE=3988 F=10
R. Kidney
NE=2719 F=20
NE=1825 F=8.2
=Inferior Vena cava
Caso Clinico
• Aprile
2004: asportazione chirurgica di multipli, piccoli
nodi (diam. 0,3-1 cm) di feo localizzati in loggia
surrenalica dx, a livello di fegato, peritoneo e diaframma.
• Istologia: metastasi di feocromocitoma maligno
• Immunoistochimica: positiva per
CgA,
NSE,
sinaptofisina, proteina S100; Ki-67=10%
Recettori somatostatina:
SSTR1 e SSTR2: positivi
SSST3 e SSTR 4: negativi SSTR5:debolmente positivo
Quale terapia ?
Terapia
medica
sintomatica
CMT
Terapia radiometabolica ?
Caso Clinico
• Aprile
•
•
2004: asportazione chirurgica di multipli, piccoli
nodi
(diam. 0,3-1cm) di feo localizzati in loggia
surrenalica dx, a livello di fegato, peritoneo e diaframma.
TERAPIA
Istologia:
maligno
MEDICA metastasi di feocromocitoma
RADIOMETABOLICA
Immunoistochimica:
positiva177Lu-per
CgA, NSE,
doxazosina
DOTATATE
sinaptofisina, proteina S100; Ki-67=10%
nebivololo
(c/o IEO, Milano)
Recettori
amlodipinasomatostatina:
SSTR1 e SSTR2: positivi
octreotide LAR im
SSST3 e SSTR 4: negativi SSTR5:debolmente positivo
Management of malignant
pheochromocytomas/paragangliomas
SURGERY
Non Radical
Radical
Local regional
therapies and
Wait and see policy
Radionuclide therapy
(MIBG, Y- Lu Dotatate)
Sms
+ Embolization
Follow-up
Progression
Consider clinical
trials
Chemotherapy
CVD, cisplatin containing schemes
EORTC Endocrine Tumor Task Force, Brussel marzo 2011
Management of malignant
pheochromocytomas/paragangliomas
SURGERY
Non Radical
Radical
Local regional
therapies and
Wait and see policy
Rx therapy (cyberknife)
Radiofrequency ablation
Follow-up
Radionuclide therapy
(MIBG, Y- Lu Dotatate)
Sms
+ Embolization
TAE/ TACE
Progression
Consider clinical
trials
Chemotherapy
CVD, cisplatin containing schemes
EORTC Endocrine Tumor Task Force, Brussel marzo 2011
Surgery
Surgery is the main treatment for both benign and malignant
pheochromocytoma. For malignant disease, a regimen of resection
and debulking is recommended to reduce the tumor burden and
symptoms of catecholamine excess, but recurrence rates are high.
Grogan RH, Cancer Control 2011
Terapia radiometabolica
131I-
MIBG terapia: alcune segnalazioni di risposte complete
- risposte obiettive circa 30%
- risposta biochimica 45%; sintomatica= 76%
Grogan RH, 2011
NB: trattamento con MIBG è inefficace se il tumore viene irradiato
131I-
MIBG ad alte dosi: studio di fase II
- risposte obiettive (CR+PR + MR)= 57%
- risposta biochimica del 74 %
- sopravvivenza a 5 anni= 64%
NB: prelievo cellule staminali pre-terapia
Gonias S, J Clin Oncol 2009
Terapia radiometabolica
Trials in corso con analoghi somatostatina + lutezio o yttrio
-
177
Lu - DOTATOC
-
90 Y
- DOTATOC
177
Lu- DOTANOC
90 Y-
177
Lu- DOTATATE
DOTATATE
Valutazione risposta: criteri RECIST e criteri  SUV
Prospettive future terapia radiometabolica con MIBG/ analoghi SMS:
valutazione timing e dosi
- Meglio piccole dosi ripetute o terapia ad alte dosi?
- Meglio da sola o in associazione con CMT?
Chemioterapia
Pochi studi prospettici. Schema CVD scelto per l’efficacia nel
neuroblastoma
Grogan RH, 2011
Risposte obiettive nel 50 % dei casi, ma di breve durata.
Preferibile in casi MIBG/octreoscan negativi, rapidamente evolutivi
Ruolo come terapia neoadiuvante, es. in caso di tumore molto esteso?
Fattori prognostici/Follow-up
Strategie terapeutiche
Trials in corso
Prospettive future
Cancer Control April 2011; Vol 18, No 2
Meccanismi tumorigenesi:
 Angiogenesi,  proliferazione cellulare,  apoptosi
FEO/ PGLs: alto grado di vascolarizzzione
HIF=hypoxia inducible factor
VEGF = vascular endothelial growh factor
Meccanismi di tumorigenesi nel FEO/PGL ereditario
condizioni normali
Mutazione VHL
condizioni ipossia
Mutazione SDH
Grogan RH, Cancer Control 2011
HIF= fattore ipossia-inducibile; è regolato dalla tensione di O2 nella cellula
PHD= prolyl hydrossilasi, idrossila HIF  HIF-OH è degradato da un processo VHL-mediato
Meccanismi tumorigenesi:
HIF
attivato
 sintesi
VEGF...
Meccanismi d’azione di alcuni farmaci antiangiogenetici
Ab anti-recettore
Inibitori m-TOR
Inibitori attività TK
Boehm S. et al. Gerontology; 56: 303-39, 2010
“Targeted” terapia
TK-Inibitori
RAD001
Inibitori HIF
VHL, SDHB e D= alterata degradazione HIF
RET, NF 1 = anormale attivazione RAS  MAPK
KIF1Bbeta= alterata regolazione mTOR ?
Ongoing clinical trials in malignant
pheochromocytomas/paragangliomas
Study Of Sunitinib In Patients With Recurrent Paraganglioma/Pheochromocytoma
Phase: Phase II
Type: Treatment
Status: Active
Age: 18 and over
Sponsor: Other
Protocol IDs: SNIPP, NCT00843037
PI Cristina Palmieri, Toronto Western Hospital
RAD001 in Pheochromocytoma or Nonfunctioning
Carcinoid
Phase: Phase II
Type: Treatment
Status: Active
Age: 18 and over
Sponsor: Other
Protocol IDs: H-0710-049-223, NCT01152827
PI Yung-Jue Bang Seoul National University Hospital
ClinicalTrials.gov
Disegnato studio FIRSTMAPP
studio internazionale multicentrico randomizzato di fase II,
doppio cieco con crossover (sunitinib versus placebo)
Coordinatore Internazionale
Coordinatore Europeo
Coordinatore Nord America
E. Baudin
G. Eisenhofer
c. Jimenez
Coordinatori nazionali:
Francia
Germania
Italia
Svezia
Olanda
UK
PF Plouin
G. Eisenhofer
M. Mannelli
B. Skogseid
H. Timmers
A. Grossman
EORTC ENDOCRINE TUMOUR TASK FORCE - Brussel, marzo 2011
Fattori prognostici/Follow-up
Strategie terapeutiche
Trials in corso
Prospettive future
Prospettive future
Genetica
Biologia
molecolare
Caratterizzazione genotipo-fenotipo
Individuazione markers prognostici
Scelta terapeutica “mirata”
Prospettive future
Familiarità
Target Therapy
Genetica
Forme
sindromiche
Follow-up
Endocrinology, June 2011, 152: 2133–2140
Linee Guida 2006 europee:
- test in tutti i pazienti con FEO o PGL
AP Gimenez-Roqueplo
Linee Guida 2006 USA:
- test in pz di età < 20anni
RF Gagel
- nei pz con Feo bilat. o extrasurrenalico
Posizione intermedia:
- test in tutti i pz di età < 20 anni
(analisi completa 1700 € )
- raccomandato in pz di età < 50 anni
- non indicato nei pz di età > 50 anni
TMEM127
 Forme bilaterali
 PGL
FEO maligno: gestione multidisciplinare
Trial multicentrici internazionali
Messaggi
 Unico
criterio certo di malignità è la presenza di MTS.
Necessario follow-up a lungo termine.
 In
caso di FEO apparentemente sporadico utile valutazione
genetica. Scelta dei test (SDX, TMEM127, VHL, RET..) in base a:
1) Età
2) Modalità di presentazione (surrenalico/bilaterale/ PGL)
 L’approccio terapeutico in caso di feo maligno deve considerare
l’imaging funzionale. In corso trial clinici con “targeted therapy”.
Indispensabile un approccio multidisciplinare e studi multicentrici
SHDx e S. Paraganglioma / Feocromocitoma
Forma di FEO e PGL familiare associato a mutazioni germinali nei
geni che codificano per le subunità dell’enzima succinato
deidrogenasi (SDH), complesso mitocondriale II
PGL
PGL
FEO
PGL
FEO
altre neoplasie
SDH-D
SDH-C
SDH-B
SDH- A
Mutazione germinale responsabile di disordine
neurologico ereditario (Leigh syndrome),
atassia, miopatia….
S. Paraganglioma (PGL) e/o Feocromocitoma
GENE
SDH-D
SDH-B
SDH-C
(PGL-1)
(PGL-4)
(PGL-3)
11q23
1p36
1q13
> PGL testa e collo
Multifocali
SI
SEDE
FEO
> PGL addominali e
toracici
SI
PGL testa e collo
Rara
Malignità
Rara
Frequente
NO
Altre
neoplasie
GIST
GIST, Ca rene
Ca papillare tiroide
GIST
NB: Mutazioni SDH-D e SDH- B possono presentarsi inizialmente con PGL
testa/collo o con Feocromocitoma surrenalico o extrasurrenalico
Rischio di FEO in pazienti SDHD e B +: ~ 20%
Quali test genetici considerare ?
Malignità
MEN 2 = < 4%
VHL=  5%
Normeta/DA
SDHB= 60-83%
SDHD=
SDH- C: non richiedere in caso di feo surrenalico
Modificato da Bryant et al, 2003
0- 4%