ASPETTI
IMMUNOLOGICI
NELLA DGS
ETA’ ALLA DIAGNOSI IN 100 DGS CON O
SENZA DIFETTO CARDIACO
European J Ped Nov 2004
ETA’ <2
ETA’ 2-18
ALTERAZIONI IMMUNOLOGICHE NEI
DGS
Aplasia-Ipoplasia Timo

differenti alterazioni immunologiche
(normale profilo, immunodeficienza combinata grave)
20-40% DGS + anomalie immunologiche non presentano
difetto cardiaco
DGS COMPLETO
• RARO (0,5-1%)
• SCID (Sindrome da Immunodeficienza Grave Combinata)
• Trapianto di timo
• Trapianto di midollo osseo
DGS PARZIALE
- Frequente
-  valori di linfociti T/funzionalità linfocitaria
- Difetti anticorpali variabili
- Autoimmunità
- Terapia variabile
CLASSIFICAZIONE IMMUNOLOGICA
DGS Completi
DGS Parziali
-    linfociti T
CD3/CD4/CD8
-  linfociti T
CD3/CD4/CD8
-   proliferazione
linfocitaria in vitro
- /N proliferazione
linfocitaria in vitro
-   CD45RA, TREC
-   TCRBV
DGS linfociti T e funzionalità nella norma
Manifestazioni cliniche in pDGS
-Asintomatici
- Infezioni ricorrenti prolungate delle alte e
basse vie respiratorie
-Altre infezioni (rare)
(parotiti ricorrenti,infezione da
papilloma virus,mastoiditi, osteomielite)
FATTORI CHE CONTRIBUISCONO
ALL’ INSORGENZA DI INFEZIONI NELLE DGS
•Immunodeficit/Allergie
•Anomalie anatomiche (orecchio, laringe, trachea, atresia coane)
•Reflusso gastroesofageo
•Malattia cardiaca
•Scarsa nutrizione
VALUTAZIONE ORL
OTITI RICORRENTI
immunodeficit
allergia
Anomalie anatomiche
!!! OTITI
VERSAMENTO CRONICO, IPOACUSIA
VALUTAZIONE ORL
•Funzionalita’ uditiva e tubarica
•Patologie malformative craniofacciali
•Ipertrofia adenoidea: adenoidectomia
DGS e Autoimmunità
Manifestazioni autoimmuni (10%)
•
NO CORRELAZIONI VALORI LINFOCITI T
•
 T regolatorie CD4+CD25+
ruolo nello sviluppo di malattie
autoimmuni
Sullivan KE, 2002
AUTOIMMUNITA’
• Autoanticorpi
• Artrite reumatoide giovanile
• Trombocitopenia (Bernard-Soulier)
• Anemia emolitica
• Tiroidite
• Fenomeno di Raynaud
• Orticaria
• Vitiligo
• Psoriasi
• RA corea
• Cerebellite?
Jawad 2001, Kornfeld 2000, Smith 1998, Jennery 2003 Chinen 2003
LINFOCITI T NEI DGSp
•I
VALORI
DEI
LINFOCITI
T
SONO
DIMINUITI RISPETTO AI CONTROLLI PER
ETA’ (> INFANZIA)
TUTTAVIA
• I VALORI DEI LINFOCITI T NON SONO
PREDITTIVI DELLE INFEZIONI
Sullivan K 2001
SPECTRATYPING
Amplificazione
delle
famiglie
TCRBV
attraverso l’analisi della
lunghezza dei diversi
segmenti CDR3 del TCR
ALTERAZIONI TCRBV CD4
100
90
T0
T1
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Pazienti
ALTERAZIONI TCRBV CD8
100
90
80
70
60
T0
T1
50
40
30
20
10
0
ID
K
Pazienti
Studio del repertorio T in DGSp
• maggiore frequenza di alterazioni del repertorio
pazienti DGSp (Sullivan 2004, Pierdominici 2003)
• Miglioramento nel tempo
• Correlazione tra alterazioni TCR e rischio di infezioni
alterazioni TCRBV nei bambini con infezioni
ricorrenti
• L’ipotesi che le alterazioni del repertorio T evidenziate
siano principalmente il risultato di un’alterata funzione
timica è avvalorata dalla diminuzione delle cellule T naive e
dei livelli dei TREC
ALTERAZIONI IMMUNOLOGICHE
COMPARTIMENTO CELLULARE
 linfociti CD3/CD4/CD8
 NK, B
 FENOTIPO NAIVE/ TREC
 CD4 CD25
(Test di proliferazione linfocitaria N/)
Repertorio T alterato
ALTERAZIONI IMMUNOLOGICHE
COMPARTIMENTO UMORALE
Ipo-ipergammaglobulinemia IgG
 IgA,  IgM
 sottoclassi
 anticorpi specifici (antipneumococco, antitetano, antiemofilo)
Jawad 2001, Kornfeld 2000, Smith 1998, Jennery 2003, Chinen 2003
Riduzione dei B memory in pDGS
B MEMORY
B memory CD27+ IgM+
•Risposta primaria
•Antigeni polisaccaridi
(pneumococco)
Una
riduzione
di
questa
B memory CD27 IgM+IgD+
•Rapida attivazione
•Class switch
•Ipermutazione somatica
•elevata produzione di anticorpi ad
alta affinita’
popolazione
linfocitaria
è
stata
riscontrata in pazienti affetti da immunodeficienza primitiva e
secondaria (CVID, HIV , SCID sottoposti a trapianto)
B memory nei DGSp
CD22+ CD27+ B memory
frequency of positive in total B cell
30
25
20
15,3
15
10
8,9
5
0
Patients
Controls
B MEMORY IgM+
IgM memory
frequency of IgM memory B cells
20
18
16
14
p<0,05
12
ii
10
8
6
4
2
0
5
10
DGSD+27+
Ctr D+27+
media DGS
media ctr
CONCLUSIONI
Riduzione dei valori di linfociti B memoria circolanti CD27+ IgM in
pDGS rispetto ai controlli è significativa (p<0.05).
L’alterazione a carico della sottopopolazione CD27+ B memoria
potrebbe contribuire all’aumentata suscettibilità
alle infezioni nei
pDGS
Difetto B ? - fattori esterni che influenzano la maturazione dei B
- un difetto B intrinseco
ESAMI IMMUNOLOGICI DA EFFETTUARE
•Emocromo
•Sottopopolazioni linfocitarie T
•Proliferazione linfocitaria
•Studio repertorio
•Dosaggio immunoglobuline/sottoclassi
•Isoemoagglutinine
•Anticorpi specifici dopo stimolazione (vaccini)
•autoanticorpi
•Studio maturazione linfociti B
T
B
TRATTAMENTO
• PROFILASSI ANTIBIOTICA
• TRATTAMENTO ANTIBIOTICO
• Immunoglobuline
VACCINAZIONI
Si consigliano :
• vaccinazione antiemofilo
• vaccinazione antipneumococco
• vaccinazione meningococcica (ceppo C)
Valutazione immunologica completa prima di effettuare
vaccinazioni con virus attenuati
CONCLUSIONI
protocollo di diagnosi e terapia
approccio multidisciplinare
Età< 1 anno
2-6 anni
6 -18 anni
Difetto cardiaco
Difetto cardiaco
Difetto cardiaco
A-ipoplasia timo
Immunodeficienza
Infezioni ricorrenti
Infezioni ricorrenti
(> otiti)
Immunodeficienza
Infezioni ricorrenti
Autoimmunità
ipocalcemia
ipoparatiroidismo
ipoparatiroidismo
Problemi nutrizionali
Problemi nutrizionali
palatoschisi
Insuf-velofaringea
Disturbi linguaggio
Insuf-velofaringea
Disturbi linguaggio
Ritardo psico-motorio
Disturbi del
comportamento
Disturbi del comportamento
Difficoltà di apprendimento
Altre malformazioni
Altre malformazioni
Altre malformazioni/scoliosi
Aspetto fenotipico
Aspetto fenotipico
Aspetto fenotipico