Università degli Studi di Bari
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Dipartimento delle Applicazioni in Chirurgia delle
Tecnologie Innovative
Sezione di Chirurgia d’Urgenza e del Trauma
(Direttore: Prof. S. Miniello)
Cattedra di Chirurgia d’Urgenza e di Pronto Soccorso
(Titolare: Prof. S. Miniello)
Il trauma:
una tempesta ormonale
Stefano Miniello
TRAUMA
•Lesioni di organi
•Implicazioni immunitarie
•Implicazioni ormonali
•Implicazioni metaboliche e nutrizionali
•Turbe psichiche
MALATTIA SISTEMICA
CONDIZIONE CRITICA
POSSIBILI COMPLICANZE SISTEMICHE
- SIRS-SEPSI
- COAGULAZIONE
- MODS-MOFS
- IPOTERMIA
- ARDS
- ACIDOSI METABOLICA
TRAUMA
DISREGOLAZIONE ORMONALE
IMMUNODEPRESSIONE
TRAUMA
DISREGOLAZIONE ORMONALE
ALTERAZONI
METABOLICHE
(ipercatabolismo,
malnutrizione)
IMMUNODEPRESSIONE
• < migrazione dei fagociti
• < numero T-linfociti circolanti
• < risposta anticorpale ad
antigeni batterici e virali
• alterazioni quantitative e
qualitative del complemento
IMPLICAZIONI ORMONALI
TRAUMA
DISREGOLAZIONE
ORMONALE
IPERCATABOLISMO
IMPLICAZIONI ORMONALI
Fase catabolica post-traumatica
Caratterizzata da DECREMENTO dei livelli sierici di:
•ORMONE SOMATOTROPO (GH)
azione anabolizzante
• fattore-1 della crescita simil-insulina (IGF-1)
IGFs regolano la crescita cellulare
• Proteina-3 legante il fattore della crescita similinsulina (IGFBP-3)
le proteine leganti regolano l’attività e la disponibilità dei
IGFs
Petersen S.R., J Trauma, 1995
IMPLICAZIONI
METABOLICHE E NUTRIZIONALI
TRAUMA
IPERCATABOLISMO
da disregolazione ormonale
IPERMETABOLISMO
ADEGUATO
SUPPORTO
NUTRIZIONALE
AUMENTATO
FABBISOGNO CALORICO
oppure
AUTOCANNIBALISMO
PROTEICO-MUSCOLARE
SINTESI APP
FABBISOGNO
COMPARTIMENTO
VISCERALE
GLUCONEOGENESI
RISPOSTA
IMMUNITARIA
RIPARAZIONE
TISSUTALE
IMPLICAZIONI
METABOLICHE E NUTRIZIONALI
FASE
CATABOLICA
POSTTRAUMATICA
PREVENZIONE
EROSIONE
MUSCOLARE
ADEGUATO
TRATTAMENTO
NUTRIZIONALE
+
EVENTUALE
ANABOLIZZANTE
rhGH
Jeevanandam M., Am J Physiol, 1994
Petersen S.R., J Trauma, 1995
Jeevanandam M., Nutrition, 1996
IMPLICAZIONI ORMONALI
POST-TRAUMATICHE
Simultanea IPERINCREZIONE di:
•CORTICOIDI
•CATECOLAMINE
•GLUCAGONE
TRAUMA
Attivazione
asse
ipotalamo-ipofisi-surrene
ACTH >
Cortisolo >
IL-6 >
TNFα >
TRAUMA E CORTICOIDI
• l’incremento di ACTH si riduce fra il
3° e il 5° giorno dal trauma
• l’incremento di CORTISOLO persiste
per Δt > ACTH
• Δt in cui CORTISOLO > coincide con
quello di:
• ORMONE NATRIURETICO ATRIALE
(ANHi)
• ENDOTELINA-1(ET-1)
Vermes I., J Clinic Endocrinol Metab, 1995
TRAUMA E CORTICOIDI
È pertanto presumibile che in fase critica posttraumatica:
• concentrazioni > di ETi possano stimolare la
produzione surrenalica di corticoidi
- con meccanismo diretto
- accentuando gli effetti dell’ACTH
• concentrazioni > di cortisolo e ANHi siano
responsabili di ridotta sintesi di ACTH dopo 3
giorni dal trauma
Vermes I., J Clinic Endocrinol Metab, 1995
Nei soggetti normali
ACTH
> Cortisolo
inibisce
DHEAS
(non inibisce ACTH)
Nei traumatizzati
Dissociazione tra cortisolo e DHEAS con:
> Cortisolo (effetti immunosoppressivi)
< DHEAS (effetti immunostimolanti)
immunodepressione
> complicanze settiche
Beishuizen A., Crit Care, 2002
Osorio A., World J Surg, 2002
Pazienti non sopravvissuti ad
uno shock settico hanno
mostrato livelli sierici di DHEAS
estremamente bassi
pertanto
Beishuizen A., Crit Care, 2002
DHEAS come marcatore
dell’esito finale nei
traumatizzati settici?
TRAUMA E CATECOLAMINE
TRAUMA
STRESS
STIMOLAZIONE SIMPATICA
IPERINCREZIONE DI ADRENALINA
E NORADRENALINA
Malattia da stress post-traumatico
Post-traumatic stress disorder (PTSD)
Correlazioni ormonali di non chiaro significato:
Ipofunzione dell’HPA
Stress traumatico
Iperattività noradrenalina
Inibizione della secrezione dell’ormone
rilasciante la corticotropina
Inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA)
Wong JCM., Annals Academy of Medicine, 1997
Malattia da stress post-traumatico
Post-traumatic stress disorder (PTSD)
Ipotesi patogenetica ormono-correlata:
Stress traumatico
Disregolazione catecolaminergica
(iniziale mobilizzazione e successiva deplezione di
noradrenalina)
Van Der Kolk B.A., J Affect Disease, 1987
con coinvolgimento del LOCUS COERULEUS
che …
…
 costituisce
la struttura noradrenalinica più
importante del SNC
 ha un ruolo determinante nell’indurre quello
stato di paura così simile alla reazione di
allarme propria del PTSD
Krystal J.H., Behav Ther, 1989
N.B.: Questa ipotesi è suffragata dal fatto che
l’iniezione nel locus coeruleus delle cavie di farmaci
attivi nel trattamento del PTSD sembra efficace nel
prevenire l’insorgenza della sintomatologia
Wong JCM., Annals Academy of Medicine, 1997
TRAUMA E
SINDR. DA BASSA TRIIODOTIRONINA (T3)
TRAUMA
RIDUZIONE
TASSI EMATICI
DI SELENIO
DECREMENTO
IODOTIRONINA –
DEIODINASI EPATICA TIPO I
T4
SINDROME DA BASSA
TRIIODOTIRONINA
T3
Berger M.M., ‘96
TRAUMA E
“REVERSE” TRIIODOTIRONINA (rT3)
Nel TRAUMATIZZATO:
• T3 <
• T4 E TSH nella norma
• r T3 >
L’rT3 è prodotta soltanto in piccola parte
dalla tiroide, originando soprattutto dalla
deiodinazione periferica di T4
MOCCHEGIANI E., Intensive Care Med,’95
TRAUMA E FUNZIONE TIMICA
TRAUMA
INIBIZIONE
FUNZIONE TIMICA
RIDUZIONE
TIMULINA
POLITRAUMA E FATTORI PROGNOSTICI
In POLITRAUMATIZZATI con:
- trauma cranico
- Glasgow Coma Score  5
sono stati riscontrati:
- TIMULINA <
- T3 <
- rT3 >
L’analisi dei fattori prognostici predittivi dell’esito
finale indica il dosaggio della timulina più efficace
dei singoli dosaggi degli ormoni tiroidei
Mocchegiani E., Intensive Care Med,’95
Procalcitonina (PCT)

I
La PCT aumenta solo moderatamente dopo trauma
di media entità; raggiunge il picco entro 1-2 giorni;
successivamente decrementa rapidamente
Meisner M., Crit Care, 2006

Livelli sierici di PCT fin dall’inizio elevati (> 1 ng/ml)
si correlano abitualmente con traumi più severi e
con una più alta frequenza e varietà di complicanze
quali:
◦
◦
◦
◦
infezione e sepsi
maggior bisogno di emotrasfusioni
permanenza prolungata in unità di terapia intensiva
riscontro di risultati insoddisfacenti
Meisner M., Crit Care, 2006
Procalcitonina (PCT)
II
 Pertanto, il
monitoraggio dei livelli sierici
della PCT è indicatore sensibile e predittivo
della sepsi e della MODS severa nei
traumatizzati
Meisner M., Crit Care, 2006
Wanner G.A., Crit Care, 2000
Il trauma:
una tempesta ormonale

È evidente, pertanto, che numerosi
ormoni risultano essere indicatori di:
◦ severità del trauma (< GH; < T3; > rT3)
◦ gravità delle complicanze settiche
(< DHEAS; > PCT)
◦ esito finale (trauma cranico con GCS ≤ 5):
TIMULINA
Il trauma:
una tempesta ormonale

Tanto a riprova del rilevante ruolo
svolto dalla disregolazione ormonale
nell’ambito della malattia trauma e
della sua capacità di:
◦ condizionarne l’esito
◦ fornire marcatori di severità del trauma e
di predittività delle complicanze settiche e
dell’esito finale
Il ruolo del DHEAS e della
ICM nel monitoraggio
delle complicanze settiche
del traumatizzato:
contributo sperimentale
Obiettivi della ricerca
1.
2.
Valutare la risposta al trauma dei
livelli sierici di ACTH, cortisolo,
DHEAS, IL-6 e TNFα
Studiarne le correlazioni con:
◦ la severità del trauma
◦ gli indicatori della Immunità CelluloMediata (ICM): Skin Tests (ST)
Materiali e metodi
Studiati:
 24 traumatizzati
◦ 14 maschi
◦ 10 femmine


Età tra 18 e 65 anni
ISS tra 15 e 24 (TRAUMA GRAVE)
I
Materiali e metodi
II
 Dosaggio
di ACTH, cortisolo, DHEAS, IL-6
e TNFα nei giorni: 1°, 3°, 5°, 7°, 10°, 15°
e 20° dall’evento traumatico;
 ST
a partire dal 2°-3° giorno dal trauma
e, successivamente, ogni 3-4 giorni;
 attento
monitoraggio clinico,
laboratoristico e strumentale
dell’eventuale insorgenza di complicanze
settiche.
Risultati
 Complicanze
I
settiche in 7/24 pz.,
insorte tra il 6° e l’11° giorno dall’evento
traumatico, risolte tutte non oltre il 9°
giorno dall’insorgenza della complicanza.
 Nessun
decesso.
Risultati
II
Nei pz. senza complicanze settiche
(17/24):
 fin
dal 1° giorno > ACTH, cortisolo, IL-6
e TNFα
 fin dal 1° giorno < DHEAS
 dal 4°-5° giorno < ACTH
 tra il 12° e il 15° giorno normalizzazione
di DHEAS, ACTH, IL-6 e TNFα
Risultati
III
Nei pz. con complicanze settiche (7/24):
 persistente
e significativo > cortisolo, IL-6 e
TNFα
 ACTH <
 ulteriore sensibile < DHEAS all’insorgenza delle
complicanze settiche; in 3 casi (42.9%)
< DHEAS 48 ore prima dell’evidenza clinica
dello stato settico
 normalizzazione di DHEAS, cortisolo, IL-6 e
TNFα alla risoluzione della complicanza settica
Risultati
IV
Valutazione dell’immunità cellulomediata con ST
 in
tutti i pazienti, fin dal primo ST (2a o
3a giornata), condizione di ipoergia
 nei
pazienti senza complicanze settiche
la condizione normoergica si è
ripristinata tra la 15a e la 18a giornata
Risultati
Valutazione dell’immunità cellulomediata con ST
 Nei
pazienti con complicanze settiche:
◦ viraggio dallo stato ipoergico a quello
anergico
◦ in 3 casi (42.9%) l’anergia è stata rilevata
48 ore prima dell’evidenza clinica della
condizione settica
◦ la condizione normoergica si è ripristinata
dopo 5-7 giorni dalla risoluzione della
complicanza
V
Conclusioni
I
I
livelli sierici di IL-6 e TNFα sono
risultati persistentemente elevati in
tutti i pazienti, a riprova del riverbero
che il trauma produce su:
◦ popolazioni linfocitarie Th, con prevalenza
dei Th2 sui Th1
◦ citochine a esse correlate
Conclusioni
II
 la
riduzione dei livelli sierici del DHEAS è
stata riscontrata in tutti i pazienti fin dal
primo giorno ed è risultata correlata alla
severità del trauma (ISS)
i
valori più bassi di DHEAS sono stati rilevati
nei pazienti con complicanze settiche e, in 3
di essi (42.9%), con 48 ore di anticipo
sull’evidenza clinica
 l’assenza
di mortalità non ci consente di
correlare la riduzione dei livelli sierici del
DHEAS con l’esito finale di pazienti affetti
da shock settico, peraltro da noi riscontrato
soltanto in 2 casi
Conclusioni
III
 in
tutti i pazienti gli ST hanno
evidenziato condizione ipoergica
 viraggio
dallo stato ipoergico a quello
anergico in tutti i pazienti settici; in 3
di essi (42.9%) la condizione anergica
è stata rilevata con 48 ore di anticipo
sull’evidenza clinica
Conclusioni
IV

l’immunodeficienza da bassi livelli sierici di
DHEAS correla strettamente con la condizione di
ipo-anergia riscontrata con ST, ancor più in
presenza di complicanze settiche

dei 7 pazienti con complicanze settiche, in 3
(42.9%) l’anergia agli ST e l’ulteriore riduzione
dei tassi ematici di DHEAS sono state rilevate
con 48 ore di anticipo sull’evidenza clinica

l’impiego sinergico degli ST e dei dosaggi seriati
di DHEAS costituiscono un utile strumento di
monitoraggio delle complicanze settiche nelle
vittime del trauma maggiore, consentendo
inoltre di coglierne anzitempo l’insorgenza in una
percentuale significativa di casi.