CHEMIOTERAPIA
ANTIBATTERICA
CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI
IN BASE AL MECCANISMO D’AZIONE
Inibizione della biosintesi della parete cellulare
• Beta-lattamine
– penicilline, cefalosporine, carbapenemi, monobactami
• Glicopeptidi
Inibizione di reazioni metaboliche
– biosintesi degli acidi nucleici
• Fluorochinoloni, rifamicine
– biosintesi della proteine
• Aminoglicosidi, lincosamidi, macrolidi e ketolidi, tetracicline, oxazolidinoni,
streptogramine, CAF
– biosintesi di acido folico e folinico
• Sulfamidici, trimetoprim
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CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI
IN BASE AL TIPO DI AZIONE
BATTERICIDA  capace di sopprimere “in vitro” i germi
BATTERIOSTATICO  arresta o rallenta il metabolismo batterico
 il fenomeno moltiplicativo

La guarigione richiede l’ intervento
dei fattori di difesa immunitaria
dell’ospite
N.B.: le infezioni gravi in soggetti immunodepressi e le infezioni
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croniche richiedono sempre un antibiotico
battericida.
Principali classi di antibatterici
Battericidi
b-lattamine
Penicilline
Glico-lipopeptidi
Cefalosporine
Carbapenemi
Monobattami
Aminoglicosidi
Chinoloni
Rifamicine
Metronidazolo
Polimixine
Batteriostatici
Lincosamidi
Macrolidi *
Ketolidi*
Tetracicline
Cloramfenicolo
Sulfamidici
Nitrofurantoina
Oxzolidinoni*
Streptogramine **
* Battericidi a dosi elevate e su alcuni batteri molto sensibili; ** battericidi nei
confronti di S. aureus
Classificazione degli antibatterici in base allo spettro d’azione
ristretto
medio
ampio
molto ampio
G+
pen.isoxazoliche
glicopeptidi
lipopeptidi
lincosamidi
streptogramine
oxazolidinoni
G+/G-
penicillina G
cefalosp. I gen.
monobattami
aminoglicosidi
chinoloni
aminopenicilline
cefalosp. II gen.
cloramfenicolo
macrolidi
ketolidi
cotrimossazolo
ureido pen.
carbapenemi
cefalosp. III gen.
pen. protette
cefalosp. IV gen.
fluorochinoloni
tetracicline
Classificazione degli antibatterici su basi farmacodinamiche
Azione tempo dipendente
penicilline
cefalosporine
glicopeptidi
lipopeptidi
Concentrazioni stabilmente > a MIC
(attività tempo-dipendente)
Azione concentrazione dipendente *
aminoglicosidi
fluorochinoloni
* PAE = effetto postantibiotico
Picco (o AUC)/ MIC
(attività conc. - dipendente)
CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI
IN BASE ALLE CARATTERISTICHE CHIMICO-FISICHE
ANTIBIOTICI IDROFILI

Beta-lattamine










ANTIBIOTICI LIPOFILI
 Macrolidi
 Fluorochinoloni
 Tetracicline
 Cloramfenicolo
 Rifampicina
Penicilline
Cefalosporine
Carbapenemi
Monobactami
Glicopeptidi
Aminoglicosidi
Basso volume di distribuzione
Incapacità ad attraversare m. plasmatica
Inattivi su patogeni intracellulari
Eliminazione prevalentemente renale




Alto volume di distribuzione
Attraversamento m. plasmatica
di Farmacologia
Clinica - UniUD
Attivi su Istituto
patogeni
intracellulari
ELiminazione dopo metabolismo epatico
PRINCIPI BASE DEL “MIC TEST”
NESSUNA CRESCITA
CRESCITA
Brodo
+
inoculo
+
antibiotico
Concentrazione
antibiotico
(µg/ml)
64
32
16
8
4
2
1
0.5 0.25
Controllo
(no antibiotico)
MIC
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IL CONFRONTO TRA IL PROFILO DELLA CS DELL’ANTIBIOTICO
E LA MIC È INDICATIVO DELL’EFFICACIA IN VIVO*
Conc. sierica antibiotico
* La concentrazione sierica rappresenta il
miglior surrogato della concentrazione in
ambito tissutale
MIC
Tempo (ore)
Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD
Craig W. Clin Infect Dis 1998;26:1–12
FATTORI RESPONSABILI DELL’INSUCCESSO DI
UNA TERAPIA ANTIBIOTICA
•
•
•
•
•
•
•
Antibiotico non attivo vs organismo infettante in vitro
Inadeguate difese dell’ospite
Durata terapia insufficiente
Sviluppo resistenza
Superinfezione
Mancata compliance
Impossibilità a raggiungere sito infezione in q.tà adeguata
• Scarsa diffusibilità
• Inadeguato schema posologico
• Insufficiente esposizione
• Anomalie cinetiche
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CONSEGUENZE DI UN’INADEGUATA TERAPIA ANTIBIOTICA
Terapia antibiotica
inadeguata
• RISCHIO DI FALLIMENTO TERAPEUTICO
• RITARDO NELLA RISPOSTA CLINICA
• AUMENTATO RISCHIO DI COMPLICANZE
Batteri resistenti
persistono e si
moltiplicano
•
ESPANSIONE DI BATTERI RESISTENTI
Batteri sensibili
Batteri resistenti
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MECCANISMI DI RESISTENZA BATTERICA
• Alterata permeabilità involucri batterici
(b-lattamine, aminoglicosidi)
•  estrusione antibiotico
(tetracicline)
• Inattivazione enzimatica
(b-lattamine, CAF, aminoglicosidi)
• Alterazione del sito di legame sui ribosomi
(macrolidi, tetracicline, aminoglicosidi)
•  antimetabolita
(sulfamidici)
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RESISTENZA BATTERICA
MODALITÀ DI
TRASMISSIONE
TIPO DI RESISTENZA
CROMOSOMICA
one step
Ereditaria
(una mutazione)
multi step
(più mutazioni)
EXTRACROMOSOMICA
plasmidica
Coniugazione
*
Trasduzione (per trasferimento dei geni
della resistenza tra batteri) mediante batteriofagi
transposonica
Trasferimento dei geni della resistenza
su trasposoni (tra plasmidi all’interno dei batteri)
Trasformazione (per incorporazione di
materiale genetico dall’ambiente; poco importante)
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*Plasmidi: elementi genetici extracreomosomiali (DNA circolare a doppia elica) capaci di replicazione in modo indipendente).
Sui trasposomi possono essere localizzati elementi mobili di DNA, detti integroni, costituiti da uno o più geni cassetta.
Trasferimento del carattere ANTIBIOTICO-RESISTENZA
1) DISSEMINAZIONE CLONALE DELLA RESISTENZA
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Trasferimento del carattere ANTIBIOTICO-RESISTENZA
2) CONIUGAZIONE
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Trasferimento del carattere ANTIBIOTICO-RESISTENZA
3)TRANSDUZIONE
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DISTRIBUZIONE ANTIBIOTICI ED AGENTI EZIOLOGICI
> parte patogeni formano clusters
nello spazio extracellulare
Penicilline, cefalosporine, carbapenemi ed aminoglicosidi
sono localizzati prevalentemente nello spazio extracellulare
Macrolidi e fluorochinoloni si
accumulano all’interno delle cellule
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Cars. Diagn Microbiol Infect Dis 1997;27:29–34
EMERGENZA DI BATTERI ANTIBIOTICO-RESISTENTI
Nosocomiale
S. aureus
Comunitaria
1950
Batteri Gram-negativi
Enterococcus sp.
Shigella sp.
N. gonorrhoeae
H. influenzae
M. catarrhalis
S. pneumoniae
1960
1970
1980
1990
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GRAM +
Sintesi parete cellulare
b lattamine
glicopeptidi
lipopeptidi
GRAM Acidi nucleici
sulfamidici
(trimetoprim)
rifamicine
fluorochinoloni
nitroimidazoli
DNA
mRNA
ribosomi
50
30
Membrana cellulare
polimixine
50
30
50
30
Sintesi proteica
aminoglicosidi
tetracicline
macrolidi
ketolidi
amfenicoli
lincosamidi
streptogramine
oxazolidinoni
Inibizione sintesi parete cellula batterica
Membrana
esterna
Peptido
glicano
*
*
PENICILLINE
Membrana
citoplasm.
*sito su cui si esplica l’azione delle transpeptidasi. Il legame della betalattamina è di tipo
irreversibile (covalente)
Inibizione sintesi parete cellula batterica
D-ALA
D-ALA
º
GLICOPEPTIDI
º sito a livello del quale avviene il mancato allungamento della catena di peptidoglicano per ostacolo ai
processi di transglicosilazione
PENICILLINE
R
Spettro
Resistenze
penicillina G
G+ (Streptococcus ); G- (N.
meningitidis); spirochete;
alcuni anaerobi
Stafilococcus
Streptococcus
amoxicillina
G+ ; G- (E. coli; P. mirabilis;
H. influenzae; H. pylori)
H. influenzae
e altri G -
PENICILLINE
Spettro
amoxicillina
+ acido clavulanico
G+, G-( beta lattam.
produttori, anaerobi)
isoxazolil
penicilline
G+ (Staf. beta . lattam.
produttori )
R1 R2
H
H
Cl
F
H
Cl
Cl
Cl
oxacillina
cloxacillina
dicloxacillina
flucloxacillina
Resistenze
Stafilococcus ,
Str. pneumoniae,
Pseudomonas
Staf. meticillino
resistente; G-
PENICILLINE
ureido
penicilline
Spettro
Resistenze
piperacillina
G- (Pseudomonas spp)
Enterococcus (Str.
Faecium )
piperacillina +
tazobactam
G+ ; G- ; anaerobi
Enterococcus (Str.
Faecium )
CARBAPENEMICI
Imipenem;
(cilastatina);
meropenem
Spettro
Resistenze
G+; G- ( P. aeruginosa);
Anaerobi.
Staf. meticillino
resistente;
E. faecium;
Pseudomonas.
MONOBATTAMICI
Spettro
aztreonam
G – ( P. aeruginosa )
Resistenze
G+ e anaerobi
CEFALOSPORINE
Generazione
Prima
cefazolina
Seconda cefaclor
cefamandolo
cefoxitina
cefotetan *
* lunga durata d’azione
Spettro
Resistenze
Streptococcus;
S. aureus; E. coli;
P. mirabilis;
K. Pneumoniae
Stafilococcus;
Enterococcus;
Pseudomonas;
M. catarrhalis
E. coli; K. pneumoniae; P.
mirabilis; H. influenzae;
Moraxella catarrhalis
Vedi sopra
Come sopra più anaerobi
(B. fragilis)
Bacteroides fragilis.
Sfilococcus;
Enterococcus
CEFALOSPORINE
Generazione
Terza
Spettro
cefotaxime
Enterobatteriacee; P.
ceftriaxone * aeruginosa; H. influenzae;
ceftazidime
Serratia; Neisseria
gonorrhoeae.
Quarta cefepime
* lunga durata d’azione
Comparabile alla terza
generazione, ma più
resistenti ad alcune blattamasi.
Resistenze
Stafilococcus;
Enterococcus;
Pseudomonas;
anaerobi
Stafilococcus;
Enterococcus;
anaerobi.
GLICOPEPTIDI
Spettro
vancomicina
teicoplanina
G+ (Staf. meticillino
resist; Clostridium
difficile)
Resistenze
Stafilococcus;
Enterococcus
LIPOPEPTIDI
Spettro
Dptomicina*
G+ (Staf. meticillino
resist; enterococchi)
Resistenze
Non note
*Agisce depolarizzando la membrana cellulare batterica. Ciò comporta interruzione
ddella sintesi di proteine, DNA e RNA
Sintesi proteiche
DNA
Rna
polimerasi
Trascrizione
(stampo di un filamento di DNA)
m RNA
Traslazione
tRNA-aminoacido
(amin. attivato)
ribosomi (RNA)
Sintesi proteica
(trasduzione)
Inibizione delle sintesi proteiche degli antibatterici
Trascrizione (RNA polimerasi)
DNA
filamento complementare di
RNA messaggero
Codone di avvio
R
N
Am
Trasduzione
Codone di arresto
ribosoma
tRNA iniziatore
peptidil
transferasi tRNA libero
R
N
ribosoma
ECC.
Traslocazione
(traslocasi)
Am
proteina
Principali antibiotici aminoglicosidici
Farmaco
Impieghi
Streptomicina
(solo tubercolosi)
Kanamicina
Topico
Neomicina
Topico
Gentamicina
Infezioni sistemiche
Amikacina
Infezioni sistemiche
Tobramicina
Infezioni sistemiche
Netilmicina
Infezioni sistemiche
Alterazione struttura 30S e lettura sbagliata del mRNA
subunità 50S
fMet
AMINOGLICOSIDI
anticodone
*
subunità 30S
codoni
*
per: blocco del complesso di inizio, errata lettura di mRNA, blocco della traslocazione. Gli aminoglicosidi
per agire devono penetrare attraverso le porine e quindi essere traportate attivamente all’interno del
microrganismo. Con gli anaerobi obbligati ciò non è possibile.
AMINOGLICOSIDI
Spettro
gentamicina
amikacina
tobramicina
G+ ; G-
Resistenze
Streptococcus spp;
Enterococcus; H. influenzae; N. menin-
gitidis.
Inibizione attacco tRNA al complesso m RNA-ribosoma 30S*
Arg
fMet
TETRACICLINE
* Legame reversibile all’aminoacil-t-RNA
Tetracicline
Spettro
minociclina
Doxiciclina*
*tigeciclina, derivato
G+; G-; intracellulari
Resistenza
G- (Pneumococcus;
enterococcus); vari GEnterobacteriaceae;
Pseudomonas)
glicilico, ad ampio spettro d’azione, compresi anaerobi.
Altri antibiotici inibitori delle sintesi proteiche
Macrolidi*
Eritromicina, claritromicina, azitromicina
Ketolidi
Telitromicina
Cloramfenicolo
Lincosamidi
Clindamicina
Streptogramine Quinupristin, dalfopristin
Oxazolidinoni
Linezolid
* La spiromicina è un vecchio macrolide, talora usato contro la toxoplasmosi
Ostacolo all’elongazione proteica (50 S)*
MACROLIDI/KETOLIDI/
STREPTOGRAMINE/LINCOSAMIDI
OXAZOLIDINONI
Arg
traslocasi
* Il quinupristin aumenta la quantità di quinupristin legata, per azione su un sito allosterico del ribosoma
50 S, con il risultato di un potenziamento dell’associazioe e di azione battericida
MACROLIDI e KETOLIDI
Spettro
Resistenze
claritromicina
azitromicina
G+ ; G- ; Micoplasmi;
Chlamydia; M. atipici
Str. Pneumoniae; vari G(Enterobacteriaceae;
Haemophilus; Pseudomonas).
telitromicina
come sopra, compresi ceppi
resistenti ai macrolidi
minore attitudine alla
resistenza
LINCOSAMIDI
Spettro
clindamicina
G+ ; anaerobi
Resistenze
Stafilococchi; Neisseria ;
Haemophilus;
Enterococcus;M.
pneumoniae.
Inibizione elongazione delle proteine (50 S)*
fMet
Arg
CLORAMFENICOLO
* Legame irreversibile alle peptidiltrasferasi (enzima responsabile del
legame peptidico tra aminoacido attivato e peptide in formazione)
AMFENICOLI
Spettro
cloramfenicolo
G+ ; G- ; Rickettsia;
Bacteroides.
Resistenze
Pseudomonas;Enterococcus;
Mycoplasma; Chlamidia.
STREPTOGRAMINE
Spettro
quinopristin/
dalfopristin
G+ (S. meticillino resistente; Str. Faecium)
Resistenze
Str. Faecalis; G-
OXAZOLIDINONI
Spettro
linezolid
G+ ( S. meticillino resistente;
Enterococcus )
Resistenze
G-
Meccanismo d’azione dei sulfamidici e del cotrimossazolo
Pteridina + Ac. p-aminobenzoico
Sulfamidico
-
diidropteroato
sintetasi
Ac. di-idropteroico
Ac. di-idrofolico
Diaminopirimidine
-
diidrofolato
reduttasi
Ac. tetra-idrofolico
Purine e Pirimidine
SULFAMIDICI
Spettro
cotrimoxazolo
G+ ; G- ; P. carinii; C.
trachomatis; Toxoplasma; Nocardia.
Resistenze
N. meningitidis;
Enterobacteriaceae
Inibizione RNA polimerasi DNA-dipendente
(blocco della sintesi dell’RNA)
RIFAMICINE
RNA-polimerasi
(DNA-dipendente)
Filamento di RNA
RIFAMICINE
Spettro
rifampicina
Resistenze
G+ ; G- (N. meningitidis;
G- ; Micobatteri
H. influenzae); Micobatteri
Inibizione replicazione DNA
*interferenza conDNA
girasi(topoisomerasII)
indispensabile per
superspiralazione,
trascrizione e
replicazione
FLUOROCHINOLONI*
NITROIMIDAZOLI*
*
Il metronidazolo entra nel microrganismo e subisce un processo di riduzione proprio degli anaerobi,
dando luogo a un composto capace di provocare rottura del DNA batterico
Principali fluorochinoloni
Ciprofloxacina
Levofloxacina
Moxifloxacina
Norfloxacina
Ofloxacina
FLUOROCHINOLONI
Spettro
Resistenze
ciprofloxacina
G+; G- ( Pseudomonas )
vari G-
levofloxacina
moxifloxacina
G+ ; G- ; anaerobi; Legionella.
NITROIMIDAZOLI
metronidazolo
Spettro
Resistenze
anaerobi ; H. pylori; protozoi
aerobi
Principali antimicobatterici disponibili in Italia
Streptomicina
Rifampicina
Etambutolo
Isoniazide
Rifabutina
Pirazinamide
EFFICACIA TERAPIA ANTIBIOTICA
Schema posologico
PK
Tipo di
attività antibatterica
PD
Spettro d’azione
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ASPETTI FARMACODINAMICI CONDIZIONANTI LA
SCELTA DEL REGIME POSOLOGICO
Grado di attività battericida
• Concentrazione-dipendente (fluorochinoloni, aminoglicosidi)
• Tempo-dipendente (b-lattamine, glicopeptidi, macrolidi)
Post antibiotic effect = persistente soppressione della
crescita batterica dopo esposizione intermittente dei batteri
all’antibiotico
• b-lattamine solo sui Gram-positivi (eccetto carbapenemi)
• Macrolidi: prolungato su cocchi Gram-positivi e H. Influenzae
• Aminoglicosidi e fluorochinoloni: prolungato
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ANTIBIOTICI AD ATTIVITÀ TEMPO-DIPENDENTE ED EFFICACIA
Concentrazione antibiotico
(µg/mL)
Determinante di efficacia :
t > MIC
MIC
(µg/mL)
t > MIC
Intervallo di dosaggio (ore)
Acar. J Chemother 1999;11:44–50
Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD
ANTIBIOTICI AD ATTIVITÀ CONCENTRAZIONE-DIPENDENTE
ED EFFICACIA
Concentrazione antibiotico
(µg/mL)
Cmax
Determinanti di efficacia :
• Cmax / MIC
• AUC/MIC
MIC
(µg/mL)
AUC
Intervallo di dosaggio (ore)
Acar. J Chemother 1999;11:44–50
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NORME GENERALI RIGUARDANTI L’USO DEGLI ANTIBIOTICI
• Più efficaci nelle infezioni acute
• Tempestività nell’utilizzo
• Dosaggi pieni
• Dopo guarigione clinica  continuare per alcuni giorni
(eradicazione)
• Funzionalità renale ed epatica
Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD
...continua
CRITERI DI SCELTA DEI FARMACI ANTIBATTERICI IN FUNZIONE
DELLA SENSIBILITA’ DELL’AGENTE PATOGENO
A. TERAPIA RAGIONATA o PROBABILISTICA
1) La gravità o le caratteristiche della malattia sono tali da non
consentire il ritardo dell’inizio della terapia imposto dai tempi
tecnici dei test di sensibilità (es.: meningite, sepsi da gram-negativi,
endocardite, tubercolosi).
2)L’agente patogeno non può essere identificato dalla sola diagnosi
clinica perché gli agenti causali possono essere molteplici ed
eventualmente associati (es.: polmoniti, UTI, infezioni ospedaliere,
infezioni da mezzi invasivi o da strumenti protesici).
3)Il paziente è immuno-compromesso e quindi Istituto
esposto
all’aggressione
di Farmacologia Clinica - UniUD
anche da parte di microrganismi “opportunisti”.
continua...
...continua
CRITERI DI SCELTA DEI FARMACI ANTIBATTERICI IN FUNZIONE
DELLA SENSIBILITA’ DELL’AGENTE PATOGENO
IN TUTTI QUESTI CASI:
1) Ove possibilie, PRIMA dell’inizio della terapia prelevare il maggior
numero possibile di campioni appropriati di materiali biologici
(sangue, pus, urine, escreato, liquor) per i test di sensibilità.
2)Scegliere il farmaco tenendo conto dei dati epidemiologici, delle
proprietà farmacocinetiche in relazione al sito dell’infezione
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CRITERI DI SCELTA DEI FARMACI ANTIBATTERICI IN FUNZIONE
DELLA SENSIBILITA’ DELL’AGENTE PATOGENO
B. TERAPIA MIRATA (modello ottimale)
1) Prima di iniziare la terapia è stato possibile identificare l’agente
patogeno
e
determinare
la
sensibilità
ai
singoli
farmaci
(ANTIBIOGRAMMA).
2)La scelta è suggerita dalla diagnosi in quanto l’agente causale è
sempre lo stesso ed è virtualmente sempre sensibile allo stesso
farmaco (es.: infezioni da streptococchi emolitici = scarlattina;
febbre reumatica; erisipela; tifo; gonorrea; lue; ecc.)
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Continua ...
PRINCIPALI ELEMENTI UTILI PER LA VALUTAZIONE DEGLI
ELEMENTI DIAGNOSTICI DI LABORATORIO
1) Microrganismi
isolati
da
materiale
normalmente
sterile (sangue, liquor,
versamenti) se il prelievo è stato fatto correttamente sono praticamente
dimostrativi della presenza dell’infezione corrispondente.
2)Microrganismi patogeni “obbligatori” (salmonelle, shigelle, micobatteri, ecc.)
hanno valore diagnostico anche se presenti in piccolo numero.
3)Microrganismi isolati da materiale normalmente non sterile (urine, escreato,
succo duodenale, feci, ecc.) possono assumere valore diagnostico solo in base
all’entità della carica batterica e alla corrispondenza con il quadro clinico.
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INDICAZIONI RAZIONALI DI
ASSOCIAZIONI ANTIBIOTICHE
1) INFEZIONI POLIMICROBICHE, poiché un solo antibiotico
difficilmente possiede uno spettro d’azione sufficientemente
ampio (es.: ascesso polmonare, peritonite);
2) INFEZIONI NEL PAZIENTE NEUTROPENICO e febbrile nel
quale si deve iniziare, al primo sintomo o segno di infezione,
una terapia a largo spettro prima ancora di poter conoscere
l’esito dell’antibiogramma;
3) GRAVI
INFEZIONI
OSPEDALIERE
DA
GRAM-NEGATIVI,
quando si sospetti la presenza di ceppi multiresistenti.
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REGOLE PER UNA CORRETTA ASSOCIAZIONE
• EVITARE associazioni precostituite
• EVITARE batteriostatici + battericidi precostituite
• EVITARE
associazioni
tra
farmaci
con
resistenza
crociata
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...continua
BATTERICIDI + BATTERICIDI 
SINERGISMO
(talora potenziamento)
BATTERIOSTATICI + BATTERIOSTATICI  SINERGISMO
con somma
BATTERIOSTATICI + BATTERICIDI 
UTILI:
ANTAGONISMO

b-lattamici + aminoglicosidi o fluorochinoloni

b-lattamici + ac. clavulanico

Sulfamidici + trimetoprim o daraprim

Glicopeptidi + rifampicina
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ANTIMICOTICI
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ANTIFUNGINI
• Infezioni micotiche in netto :
- AIDS
- trapianti
- leucemici trattati con citostatici
- terapie antibiotiche a largo spettro
- corticosteroidi
Sviluppo di nuovi antimicotici:
• < tossicità vs polieni
• attivi per os
• spettro antimicotico più ampio
• Micosi superficiali: dermatofitosi e candidosi muco-cutanee
• Micosi profonde:
(immunodepressi)
- aspergillosi
- blastomicosi
- candidemie e c. viscerale
- coccidiomicosi - criptococcosi
- istoplasmosi
- sporotricosi
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Classi di antifungini disponibili in terapia
Polieni
Azoli
Echinocandine
Fluoropirimidine
Da: Dodds Ashley ES, Lewis R, Lewis JS, Martin C and Andes D –Pharmacology of systemic
antifungal agents. Clinical infectious disease 2006; 43:S28-39
Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD
POLIENI
• Caratteristiche comuni: - estrazione da Streptomyces
- spettro antimicotico molto ampio
- M.d’A. (ergosteroli)
- resistenza rara
- ELEVATA TOSSICITÀ PARENTERALE
• AMFOTERICINA B (parenterale)
• NISTATINA (topico o orale)
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Antibiotico polienico estratto da Streptomyces nodosus (1956)
MECCANISMO D'AZIONE DELL'AMFOTERICINA B
AMFOTERICINA B
Ergosterolo
ALTERATA PERMEABILITA'
MEMBRANA CELLULARE
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SPETTRO D’AZIONE AMFOTERICINA B
Miceti
Aspergillus spp.
Candida albicans
C. glabrata
C. guilliermondii
C. krusei
C. parapsilosis
C. tropicalis
Cryptococcus neoformans
AMFOTERICINA B
+
+
+
+
+
+
+
+
Histoplasma capsulatum
+
+
+
+
+
Blastomyces dermatitidis
+
Zigomiceti
+
Mucor spp
Fusarium spp
Sporothrix schenckii
Coccidioides immitis
Protozoi
AMFOTERICINA B
Leishmania braziliensis
+
L. donovani
+
+
+
L. mexicana
Naegleria fowleri
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ATTIVITÀ CONCENTRAZIONE-DIPENDENTE ED EFFICACIA
Concentrazione plasmatica
(µg/mL)
MIC
(µg/mL)
Determinanti PD di efficacia:
Cmax
• Cmax / MIC
• AUC/MIC
Amfotericina B
AUC
Intervallo di dosaggio (ore)
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AMFOTERICINA B E ATTIVITÀ CONCENTRAZIONE-DIPENDENTE
NEL MODELLO ANIMALE*
* Animali infettati con Candida albicans
Log10 CFU / Kidneys
8
R2 = 93%
7
6
5
4
3
0.01
0.1
1
10
Peak level / MIC
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Andes D et al . Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 922-926
Amfotericina B
Complesso lipidico
E’ POSSIBILE MIGLIORARE LA TOLLERABILITÀ
DELL’ AMFOTERICINA B ?
Amfotericina B
liposomiale
Amfotericina B
Dispersione colloidale
Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD
Antibiotici
Meccanismo d’azione
Griseofulvina
Alterazione permeabilità di
membrana (interazione con
steroli: fungisterolo, ergosterolo)
Spettro
Dermatofiti
continua
AZOLI
IMIDAZOLI:
•MICONAZOLO
•KETOCONAZOLO
TRIAZOLI:
•FLUCONAZOLO
•ITRACONAZOLO
•VORICONAZOLO
•POSACONAZOLO
Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD
Meccanismo d’azione degli azoli
Inibizione lanosterolo 14-α-demetilasi
Mancanza di ergosterolo
• Modificazioni strutturali e
funzionali
• Cellula più suscettibile ai
Accumulo di steroli metilati
• Modificazione permeabilità
• Malfunzionamento proteine
di membrana
meccanismi di difesa dell’ospite
Attività fungistatica
Attività fungicida
Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD
MECCANISMO D’AZIONE DEGLI AZOLI
ERGOSTEROLO
LANOSTEROLO
LANOSTEROLO
14 -demetilasi
14 -demetilasi
AZOLI
ALTERATA FLUIDITA DI MEMBRANA
Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD
ACCUMULO DI DIOLI TOSSICI
PERDITA COSTITUENTI ENDOCELLULARI
SPETTRO D’AZIONE TRIAZOLI
Aspergillus spp.
Candida albicans
C. glabrata
C. guilliermondii
C. krusei
C. parapsilosis
C. tropicalis
Cryptococcus neoformans
Mucor spp
Fusarium spp
Sporothrix schenckii
Zigomiceti
Coccidioides immitis
Histoplasma capsulatum
Blastomyces dermatitidis
FLU
ITRA
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
+
VORI POSA
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Istituto di Farmacologia Clinica +UniUD +
+
+
ATTIVITÀ TEMPO-DIPENDENTE ED EFFICACIA
Concentrazione (µg/mL)
Determinante PD di efficacia:
t > MIC
MIC
(µg/mL)
Triazoli
t > MIC
Intervallo di dosaggio (ore)
Situazione ottimale:
Cmin > MIC
Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD
ECHINOCANDINE
• Nuova classe antimicotici (fungicidi) per uso sistemico
• Attive prevalentemente verso Candida e Aspergillo
• Attive anche nei confronti di Candida spp. resistenti ai triazoli
• Somministrabili solo per vie endovenosa
• Capostipite: CASPOFUNGINA
• (altre: micafungina, anidulafungina)
Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD
MECCANISMO D’AZIONE DELLE ECHINOCANDINE
Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD
MECCANISMO D’AZIONE DELLE ECHINOCANDINE
Inibizione della b-(1,3)-D-glucan sintetasi
– DEPLEZIONE DEI GLUCANI DELLA PARETE CELLULARE
– INSTABILITÀ OSMOTICA
Mannoproteins
Chitin
INHIBITION OF
b-(1,3)-D-GLUCAN SYNTHASE
b-(1,3) glucan
b-(1,4) glucan or
b-(1,2) glucan
Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD
b-(1,6) glucan
SPETTRO D’AZIONE CASPOFUNGINA
Miceti
Aspergillus spp.
Candida albicans
C. glabrata
C. krusei
C. lusitaniae
C. parapsilosis
C. tropicalis
Cryptococcus neoformans
Mucor spp
Fusarium spp
Trichosporon
Zigomiceti
CASPOFUNGINA
+
+
+
+
+
+
+
+/+/+/+/Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD
ATTIVITÀ CONCENTRAZIONE-DIPENDENTE ED EFFICACIA
Concentrazione plasmatica
(µg/mL)
MIC
(µg/mL)
Determinanti PD di efficacia:
Cmax
• Cmax / MIC
• AUC/MIC
Caspofungin
AUC
Intervallo di dosaggio (ore)
Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD
Meccanismo d’azione e spettro dei più importanti antimicotici
continua
Altri
Terbinafina
Meccanismo d’azione
Inibizione squalene
Spettro
Tinea
ANTIELMINTICI
Principali antielmintici. Meccanismi ed indicazioni
Elminta
Nematodi
Platelminti
Farmaco
Pirantel pamoato
Meccanismo d’azione
Paralisi spastica (stimol. recettori
nicotinici)
Mebendazolo °
Tiabendazolo
Blocco trasp. granuli secretori e
paralisi flaccida (inib. rilascio acetilcolina)
Niclosamide
Praziquantel
Inibiz. fosforilazione ADP
Paralisi spastica (apertura canali
del calcio)
Albendazolo *
Blocco trasp. granuli secretori e
paralisi flaccida (inib. rilascio acetilcolina
° efficace contro le infestioni da Trichuris trichiura; *utile nella cisticercosi e nell’ idatidosi
continua
Principali antielmintici. Meccanismi ed indicazioni continua
Elminta
Farmaco
Trematodi
Praziquantel
schistosomi
fasciola
Filarie
Meccanismo d’azione
Vedi
Ivermectin
Vedi
Dietilcarbamazina Alterazioni membrane microfilarie:
adulto (?)
Onch. volvulus Ivermectin
Gabaergico (aumenta il flusso di
ioni cloro)
Dracunculus
Vedi
Vedi
Mebendazolo
Tiabendazolo
ANTIPROTOZOARI
Farmaci efficaci contro i protozoi
Farmaco
Malaria
Indicazione
Meccanismo d’azione
Clorochina
Profilassi e trattamento
(no falciparum)
Meflochina
P. falciparum clorochino
resistente
Primachina
Eradicazione P. vivax ed
ovale
Proguanile
Profilassi in associaz. con Inibizione DHFR
clorochina
Chinina
P. falciparum clorochino
resistente
DHFR = diidrofolatoreduttasi
Lisi parassita per accumulo
di eme (inibiz. emepolimerasi)
Danni ossidativi da metaboliti
Interazione con DNA
continua
Farmaci efficaci contro i protozoi
Farmaco
Amebiasi
Indicazione
Metronidazolo *
E. histolitica
Tinidazolo
Farmaco
Cotrimoxazolo
Farmaco
Cotrimoxazolo
Pentamidina
Meccanismo d’azione
Interazione con DNA
Pneumocistosi
Indicazione
P. carinii
Meccanismo d’azione
Inbizione DHFR
Toxoplasmosi
Indicazione
T. gondii
continua
Meccanismo d’azione
Inibizione DHFR ?
continua
DHFR = diidrofolatoreduttasi; * efficace anche nella tricomoniasi e nella giardiasi
Farmaci efficaci contro i protozoi
Farmaco
Tripanosomiasi
Indicazione
Pentamidina
continua
Meccanismo d’azione
Interazione con ac. nucleici?
Inibizione DHFR ?
Leishmaniosi
Farmaco
Stibogluconato
sodico
Indicazione
Meccanismo d’azione
Inbizione glicolisi e ossidazione FFA
ANTIVIRALI
Tappe dell’infezione virale
endocitosi
e rottura dell’ivolucro
ancoraggio
assemblaggio
rec
DNA
RNA
replicazione virale
(nucleo)
Tr. inv
nuove part.
virali
assemblaggio
gemmazione
Farmaci antivirali (Anti HIV)
Inibitori della transcrittasi inversa
(bloccano la produzione di DNA complementare all’RNA virale)
Nucleosidici
Abacavir, didanosina,
lamivudina °, stavudina,
zalcitabina, zidovudina
Necessitano di attivazione (fosforilazione:
formazione di falsi nucleosidi trifosfato)
Non nucleosidici
Non necessitano di attivazione (denaturano
Delavirdina, efavirenz,
il sito catalitico della trascrittasi inversa)
nevirapina
Inibitori delle proteasi
Indinavir, nelfinavir
Bloccano la maturazione dei virus (inibizione
ritonavir, saquinavir
del clivaggio dei precursori poliproteici)
° utile anche contro l’epatite cronica B
continua
Farmaci antivirali
Antinfluenzali
A
A,B
Amantadina, rimantadina
Zanamivir, oseltamavir
Antierpetici
Acyclovir, velaciclovir *,
iododesossiuridina
Blocco della decapsizzazione,assemblaggio e gemmazione;
azione antineuraminidasica (inibizione della penetrazione e
liberazione del virus)
Blocco della sintesi del DNA virale (per inibizione
selettiva della DNA polimerasi virale) previa attivazione
ad opera di chinasi
Anticitomegalovirus
Foscarnet
ganciclovir, cidofovir
Ampio spettro
Ribavirina
Epatite cronica B
Interferone 
Ribavirina
* Profarmaco di aciclovir
continua
Inibizione diretta della DNA-polimerasi virale
Vedi acyclovir
Interferisce con la sintesi di mRNA virale,
previa fosforilazione
Inibizione di vari processi (penetrazione,
riproduzione e liberazione dei virus)
Vedi sopra
ANTINEOPLASTICI
Farmaci antineoplastici:
classificazione su basi farmacodinamiche
Sostanze
Meccanismo
molecolare
Azione
Tossicità
Campo di
applicazione
citotossici
specifico
aspecifica
elevata
ampio
a bersaglio
molecolare
specifico
specifica
modesta
ristretto
Ciclo cellulare e attività antineoplastica
Cellule
Fase di crescita
quescienti (sintesi RNA e proteine;
NO sintesi di DNA)
G0
G1
5-FU
Fase
specifica
Non fase
specifica
Sintesi del
DNA
S
Antimetaboliti
5-FU
Etoposide
Teniposide
Camptotechine
Premitosi
Mitosi
G2
M
Etoposide
Teniposide
Alchilanti, antibiotici, composti del platino, procarbazina
Alcaloidi
della vinca
Taxani
Classe
Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie
Meccanismo d’azione
Farmaco
Alchilanti
Addotti con basi azotate
Busulfano, clorambucile,
ciclofosfamide, ifosfamide,
melfalan, tiotepa
Antibiotici
Intercalazione con DNA
Daunorubicina, doxorubicina,
epirubicina, idarubicina
Antimetaboliti Inibizione DHFR
Metotrexato
Inibizione sintesi DNA,
Blocco sintesi TMP, alterazione
funzione RNA
(analoghi pirimidinici)
Citarabina, gemcitabina
5-fluorouracile
Inibizione sintesi purina
(analoghi purinici)
Mercapturina, tioguanina
TMP = timidina monofosfato; DHFR = diidrofolatoreduttasi
continua
Cl
H H
H
H
H H
N
OP+
N
H
H
H
Cl
H
Cl
H
H
H
O-
N
H
P+
H
H
N
Cl
H H
H
CH2CH2Cl
ClCH2CH2
N
3
4
P2
N
H
ClCH2CH2
O
1
O
Ifosfamide
3
ClCH2CH2
4
P2
N
5
6
N
O
1
O
5
6
Cyclophosphamide
Action mechanism
ClCH2CH2
R
N
H
ClCH2CH2
Cyclization
N
R
H
ethyleniminium
intermediate
CH2
+
N
CH2
H
R
+
Cl-
Continue ...
Action mechanism
ethyleniminium
intermediate
CH2
+
N
CH2
… continue
+ Cl-
R
H
CH2
N
CH2
+
R
H
continue ...
Action mechanism
CH2
CH2
+
N
N
N
+
R
N
..
O
H
… continue
N
NH2
DNA
H
R
N
Guanine-DNA
CH2
CH2
N
OH
+
N
DNA
N
N
NH2
Action mechanism
• intrastrand linking
… continue
• interstrand linking
• cytotoxicity
cell death
DNA repair
mutagenesis
carcinogenesis
• resistance
increased intracellular glutathione content
increased aldehyde dehydrogenase activity
enhanced ability to repair DNA lesions
O
H
CH2OCONH2
OCH3 H
H2N
NH
N
H3C
O
H
MITOMICINA
• famiglia di antibiotici prodotta da Streptomyces caespitosus
• citotossico (alchilante)
• radiosensibilizzante
• battericida (G+, G-, rickettesie), azione antivirale
H2
N
O
O
Pt
N
H2
O
O
Oxaliplatino
(Diaminocicloesano ossalato platino o DACH)
Meccanismo d’azione
●
CCNS
• legame intra-catena
• legame inter-catena
• citotossicità
morte cellulare
Riparazione
DNA
mutagenesi
carcinogenesi
Classe
Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie
Meccanismo d’azione
continua
Farmaco
Alcaloidi della
vinca
Inibizione formazione microtubuli
Vinblastina, vincristina
Derivati del
taxolo
Assemblaggio anomalo microtubuli
Docetaxel, paclitaxel
Camptotechine Blocco replicazione DNA
(inib. topoisomerasi I)
Irinotecan, topotecan
Epipodofillotos- Rottura DNA
cine
Etoposide
Composti conte- Addotti con il DNA
nenti platino
Cisplatino, carboplatino,
oxaliplatino
continua
Classe
Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie
Meccanismo d’azione
continua
Farmaco
Interferoni
Immunostimolazione
Interferone 
Altri
Inibizione sintesi DNA
(inib. ribonucleotide red.)
Addotti con il DNA
Idrossiurea
Blocco recettori estrogeni
Blocco aromatasi
Blocco legame testosterone
al suo recettore
Inibizione secrezione di FSH
e LH e, quindi, di testosterone
Tamoxifene, toremifene
Anastrozolo, letrozolo
Ciproterone, flutamide
Ormoni
Procarbazina
Buserelina, leuprolina,
triptorelina
continua
Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie
Classe
Meccanismo d’azione
Farmaco
Inibitori delle
tirosinchinasi
interferenza con
i meccanismi
di riproduzione cellulare
Imatinib, erlotinib,
gefitinib, ecc.
Anticorpi
monoclonali
anti VEGF, EGFR,
Her-2/neu, ecc
bevacizumab,cetuximab
trastuzumab
Si può ridurre o contrastare la tossicità ed
eventualmente migliorare la risposta?
• MESNA
• dexrazoxano
• antiemetici
• acido folico
• fattori di crescita
• profarmaci
• veicolo (liposomi)
• terapia loco-regionale
Altri importanti bersagli di farmaci
Farmaco coinvolto
Enzimi
dopa decarbossilasi
levodopa
MAO, COMT
antidepressivi
enzima di conversione
ACE inibitori
xantinaossidasi
allopurinolo
anidrasi carbonica
acetazolamide
HMG CoA reduttasi
statine
attivazione lipoproteinlipasi
derivati acido nicotinico e
fibrati
antagonismo vitamina K
anticoagulanti orali (warfarina,
ecc.)
promozione attivazione plasminogeno a
plasmina
fibrinolitici (streptokinasi,
ecc.)
inibizione trombina (cofattore
antitrombina)
eparina
Disinfettanti di uso comune
Cloroderivati
Impiego
Composto
Sodio ipoclorito
Cloramina
Clorexidina
Composto
Ambientale, strumentale, umano
Acque (potabilizzazione), umano
Umano, strumentale
Sali quaternari d’ammonio (QUATS)
Impiego
Benzalconio cloruro
+ alcool isopropilico
Composto
iodopovidone
Umano, strumentale
Iodofori
Impiego
Umano
continua
Disinfettanti di uso comune
Alcooli
Composto
Alcool etilico
Impiego
Umano
Fenoli
Impiego
Composto
Fenil-fenolo, benzil-clorofenolo
ter-aminofenolo
Ambientale
Ossidanti
Composto
Perborato di sodio
Acqua ossigenata
Impiego
Umano
continua