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Immunità innata
E’’ costituita da una serie di meccanismi di
difesa
non
antichi,
individuo.
specifici,
presenti
Questi
fin
sono
evoluzionisticamente
dalla
nascita
presenti
già
di
un
prima
dell’esposizione all’antigene e rappresentano la
prima vera barriera di difesa dell’organismo
agli agenti patogeni.
Cellule dell’ Immunità Innata
•Granulociti
(Fagocitosi )
•Monociti
•Macrofagi (Fagocitosi )
•Cellule dendritiche
Cellule Natural Killer (NK o LGL)
Riconoscimento dei microrganismi da parte di
neutrofili e macrofagi
I neutrofili e i macrofagi esprimono recettori di
superficie
torrente
che
riconoscono
ematico
e
nei
i
microrganismi
tessuti,
stimolano
nel
la
fagocitosi e la loro eliminazione. I meccanismi
microbicidi
sono
confinati
nelle
vescicole
intracellulari. Il primo passo della fase di ingestione
è costituito dal riconoscimento dei microbi.
Recettori per i patogeni sulle cellule
dell’immunità innata
• Esistono numerose famiglie di recettori.
• Queste molecole recettoriali riconoscono
motivi molecolari comuni a molte sostanze
presenti sulla superficie dei patogeni.
• Il riconoscimento non è limitato o specifico
per una sostanza ma allargato a gruppi di
sostanze o molecole presenti sui
microrganismi.
PAMP (1)
•La gamma di molecole riconosciuta dall'immunità
innata, è nota come profili molecolari associati ai
patogeni (PAMP, Pathogen Associated Molecular
Patterns)
•è tuttavia limitata, ridotta a circa un migliaio di
strutture differenti
PAMP (2)
Alcuni dei PAMP più comuni sono il lipopolisaccaride
(LPS) espresso da molti batteri, gli RNA a doppio
filamento virali, i peptidi contenenti N-formilmetionina
esclusivi dei batteri (e delle proteine mitocondriali), le
sequenze CpG non metilate, alcuni oligasaccaridi ricchi
di mannosio e fucosio delle membrane batteriche o
acido teicoico.
Recettori per i patogeni sulle cellule
dell’immunità innata
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Riconoscimento
Recettori dei fagociti
Recettori del Mannosio: sono delle lectine che
legano residui terminali di oligosaccaridi come as
esempio il mannosio e/o il fucosio presenti sulle
glicoproteine esposti solo sulla parete dei
batteri.
Recettori per il riconoscimento dei microrganismi impiegati dai macrofagi e fagociti.
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The mannose receptor contains eight C-type lectin domains involved in binding to
mannosylated carbohydrates and related glycoconjugates. It is related to a more
broadly expressed endocytic receptor, ENDO 180. A distinct lectin domain located in
the distal (C terminal) segment binds sulfated glycoconjugates. The β-glucan
receptor (dectin-1) contains a single lectin domain and an intracellular
immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM). DC-SIGN (another
mannose-binding C-type lectin) has four associated lectin domains.
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Recettori delle opsonine: promuovono la
fagocitosi di microrganismi rivestiti da varie
proteine. Il processo di rivestimento di un
microrganismo che deve essere fagocitato è detto
OPSONIZZAZIONE
Le principali opsonine sono gli anticorpi (porzione
Fc), alcune proteine del complemento e alcune
proteine plasmatiche.
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Recettori scavenger: sono una famiglia di
molecole, che reagiscono con le lipoproteine
contenute nel siero. Alcune di questi recettori
sono ben conosciuti e hanno anche la capacità di
legare particolari strutture presenti sulla
superficie di agenti infettivi e
contemporaneamente di proteggere l'ospite da
eventuali endotossine batteriche.
Si conoscono due famiglie di scavenger,
denominate A e B. Il tipo B è maggiornmente
rappresentato ed è una glicoproteina di 88 kD,
conosciuta come CD36, la quale risiede su
numerosi tipi di cellule, tra cui l'endotelio e i
macrofagi. Il ruolo degli scavenger è di legare le
sostanze di degradazione di accumulo metabolico
tra cui LDL (Low Density Lipoprotein) e I prodotti
terminali glicosilati
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Trasduzione del segnale dei recettori
scavenger
Recentemente,
è
stato
dimostrato
che
la
proteina fibrillare b-amiloide, che tipicamente si
accumula nelle pareti vascolari cerebrali dei
malati di Alzheimer, si associa a una ridotta
espressione
di
CD36
nella
microglia,
analogamente a quanto si verifica per l'accumulo
di LDL nelle placche ateromasiche.
Recettori 7 alfa eliche: sono espressi dai
leucociti, riconoscono microbi e alcuni mediatori
prodotti in risposta alle infezioni.
I recettori di questa classe riconoscono piccoli
peptidi
che
contengono
residui
N-formil-
metioninici.
Poiché tutte le proteine batteriche iniziano con Nform-met, questo recettore consente ai neutrofili
di
riconoscere
batteriche.
e
rispondere
alle
proteine
Recettori 7 alfa eliche
Recettori Toll-like: Ci sono diversi tipi di questa
famiglia
di
recettori
che
riconoscono
vari
componenti microbici, fra cui LPS, proteoglicani ,
nucleotidi
persenti
CpG
non
metilati
prevalentemente
nei
(tutte
molecole
microrganismi),
doppia elica di RNA. Questi recettori, una volta
attivati, stimolano la produzione di sostanze
battericide.
I recettori toll-like costituiscono la prima linea di difesa:
Dopo la loro stimolazione possiamo ritrovare:
•produzione di ossigeno nascente e intermedi dell’ossigeno
•attivazione della cascata del complemento
•attivazione dell'interferone
•attivazione delle cellule natural killer
•produzione di citochine e di chemochine
•produzione di molecole di adesione
•produzione delle proteine della fase acuta
•produzione di peptidi di vario tipo
Struttura dei vari toll like
Recettore
Toll Like
TLR1
TLR2
Ligandi
Patogeni
coinvolti/malattia
Soltanto segnali, come un dimero,
quando combinati con TLR2;
riconosce la Borrelia burgdorferi
Malattia di Lyme
OspA; richiesto per risposte adattive
immuni
Lipopeptidi triacilici (Mycobacterium Neisseria meningitidis
tuberculosis)
Fattori solubili
Associato con CD11, CD18, CD14,
MD-2, TLR1, TLR6, dectina I;
lipoproteine, lipopeptidi
Peptidoglicani dei batteri gram
positivi
Acido lipoteicoico
Lipoarabinomannano (micobatteri)
Proteina emagglutinina del virus del
morbillo selvaggio
M. tuberculosis
Apoptosi delle cellule di
Schwann nella lebbra
Morbillo
Recettore
Toll Like
TLR4
TLR5
TLR7
Ligandi
Lipopolisaccaridi da germi intestinali
gram-negativi
Taxolo delle piante
Virus respiratorio sinciziale
Ligandine aggiuntive: proteina 60
dell'heath shock delle clamidie
Patogeni
coinvolti/malattia
Germi gram negativi
Chlamydia trachomatis,
Chlamydia pneumoniae
Alcuni virus, come il RSV
M. tuberculosis
Vaccino del vaiolo
Flagellina monomerica dei batteri
gram positivi
Batteri flagellati, come le
salmonelle
Risponde all'imidazolchinolina, un
agente antivirale
Loxoribina
Bropirimina
Ligandina esogena ed endogena
sconosciuta
RNA a elica singola
Può essere utile come
adiuvante nella terapia
del cancro
Infezioni virali
I recettori toll-like e i loro ligandi
Trasduzione del segnale