I RECETTORI IONOTROPI E METABOTROPI
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• I neurotrasmettitori liberati per esocitosi dalla cellula presinaptica si
legano ai recettori sulla cellula postsinaptica, facendo aprire (o
chiudere) canali ionici
• I recettori postsinaptici hanno il ruolo di:
- riconoscere il neurotrasmettitore (legarlo)
- attivarsi e attivare i rispettivi effettori
• Si dividono in due classi principali: ionotropi e metabotropi
Recettori ionotropi
 il recettore è un canale ionico
 sono recetori ionotropi: nAChR, GABAA, glicina, NMDA,
AMPA, kainato
 azione rapida (ms)
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Recettori metabotropi
• Il recettore metabotropo non è un canale. E’ una proteina con 7 aeliche transmembranali, che interagisce con una proteina G che a sua
volta attiva altri effettori (canali e/o secondi messaggeri)
• Sono recettori metabotropi: mAChR, GABAB, glutamatergici, ae b-adrenergici, neuropeptidergici, dopaminergici,
serotoninergici, purinergici (ATP), ….
• Azione lenta (100 ms-100 s)
La proteina G, attivata
dal recettore, attiva
(o chiude) direttamente
i canali ionici.
La proteina G, attivata
dal recettore, attiva (o
inibisce) enzimi che
producono secondi
messaggeri che, a loro
volta attivano o
chiudono canali ionici.
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I NEUROTRASMETTORI
ED I LORO RECETTORI
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Principali neurotrasmettitori
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Neurotrasmettitori peptidici
(più di 100 peptidi, composti da 3 a 36 amminoacidi)
Met-encefalina
• molecole costituite da un numero variabile di aminoacidi (3-36)
• contenuti in vescicole di dimensioni maggiori
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Sintesi e rilascio di neurotrasmettitori a basso PM
• La sintesi avviene a livello presinaptico in presenza di enzimi
• Gli enzimi sono sintetizzati nel soma e trasportati lungo l’assone
Sintesi e rilascio di neurotrasmettitori peptidici
 I peptidi sono sintetizzati come pre-proteine nel reticolo
endoplasmatico rugoso
 La pre-proteina risultante attraversa l’apparato di Golgi e viene
immagazzinata in vescicole trasportate assonalmente
 All’interno delle vescicole si completa la formazione del peptide:
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scissione proteolitica, modificazione
delle estremità del peptide, 7
glicosilazione, fosforilazione, formazione dei ponti disolfuro.
I RECETTORI IONOTROPI DEL GLUTAMMATO
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Glutammato
principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema
nervoso centrale
• l’attività eccitatoria dei neuroni del cervello e del midollo viene
regolata da tre tipi di recettori ionotropi del glutammato
• sono recettori-canale normalmente chiusi che quando sono
attivati (aperti) dal glutammato causano depolarizzazione
Recettori ionotropi del glutammato
• Tre tipi:
AMPA (Na+, K+)
NMDA (Na+, K+, Ca2+)
kainato (Na+, K+)
• proteine formate da 4 o
5 subunità (2a, b, g, d)
• attivato da 2 molecole
di glutammato
• l’apertura del
recettore NMDA è
potenziata dalla glicina.
• il Mg2+ blocca il
canale NMDA a riposo
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I meccanismi alla base del potenziamento a lungo termine
(LTP, plasticità sinaptica)
• il glutammato si lega agli
AMPA-R e NMDA-R
• a riposo gli NMDA-R
sono bloccati dal Mg2+ e
non conducono. Si aprono
solo quando la membrana è
ripetutamente depolarizzata
ad alta frequenza
• ripetute depolarizzazioni della m.
postsinaptica indotte dagli AMPA-R
rimuovono il blocco del Mg2+ dei
NMDA-R, permettendo al Ca2+ di
entrare nel bottone sinaptico.
• il Ca2+ attiva delle proteine chinasi
che inducono modificazioni strutturali
e funzionali dei bottoni post-sinaptici
• Ripetute stimolazioni ad
alta frequenza (tetaniche)
causano un’aumentata
ampiezza dell’EPSP nei
neuroni piramidali
ippocampali delle corna di
Ammone (CA1)
ms
• L’LTP è causata dall’aumentata
incorporazione di AMPA-R
• Permane per settimane o mesi
L’LTP recluta sinapsi silenti e crea nuove spine dendritiche
• Sinapsi che non
rispondono a stimoli
depolarizzanti (silenti)
diventano funzionali
dopo LTP grazie
all’aumentata espressione
di AMPA-R
• C’è formazione e
maturazione di
nuove spine
dendritiche durante
l’LTP
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I RECETTORI IONOTROPI DEL
GABA E DELLA GLICINA
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GABA e glicina
principali neurotrasmettitori inibitori del sistema nervoso centrale
• il GABA (acido g-amino butirrico) e la glicina sono
neurotrasmettitori inibitori
• attivano recettori-canale permeabili al Cl-
Il recettore GABAA
• costituito da 5
subunità a, b, g, d,
r
• permeabile al Clche entra all’interno
della cellula
• iperpolarizza
quando è attivato
dal GABA
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Modulazione del GABAA
barbiturico
benzodiazepina
• sito di legame per benzodiazepine e barbiturici (ansiolitici), che
potenziano l’effetto inibitorio del GABA.
• il potenziale inibitorio è più ampio e persiste più a lungo in
presenza di ansiolitici.
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Il recettore GABAB è un
recettore metabotropo
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Integrazione sinaptica
 Sul soma e dendriti dei neuroni centrali si formano un numero
elevato di sinapsi inibitorie ed eccitatorie
 Gli EPSP e IPSP si propagano elettrotonicamente lungo il soma
 Se a livello del monticolo assonico la somma algebrica (spaziale
e temporale) degli EPSP e IPSP supera la soglia di attivazione, si
genera un PA che si propaga lungo l’assone
 Il monticolo assonico ha la Sinapsi_4
“soglia” più bassa, perché contiene
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+
densità di canali del Na V-dipendenti più alte che nel soma
Sommazione spaziale dei potenziali postsinaptici
Sommazione temporale
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ALTERAZIONI DELL’ATTIVITA’ SINAPTICA
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• Molti farmaci, tossine o patologie esercitano i loro effetti
alterando le diverse fasi della trasmissione sinaptica
• Questi effetti sono esercitati attraverso:
1) alterazione del rilascio di neurotrasmettitore
2) alterazione dell’interazione neurotrasmettitore-recettore
3) alterazione della rimozione del neurotrasmettitore dallo spazio
intersinaptico
4) sostituzione di un neurotrasmettitore mancante
1- Alterazione del rilascio
Tetano e botulismo
• le tossina tetanica (TeNT) e le
tossine botuliniche (BoNT) sono
proteasi che bloccano la fusione
vescicolare, riducono il rilascio
di ACh e determinano una
riduzione dello stato di
contrazione muscolare
scheletrica.
• la TeNT blocca il rilascio vescicolare di GABA dalle sinapsi
inibitorie (cell. di Renshaw) che controllano l’attività dei motoneuroni
spinali. I motoneuroni vengono permanentemente stimolati e
producono le tipiche contrazioni tetaniche dei muscoli scheletrici.
• le BoNT bloccano il rilascio vescicolare di ACh della giunzione
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neuromuscolare riducendo l’attività
elettrica e la forza di contrazione
muscolare.
2- Alterazione dell’interazione
neurotrasmettitore-recettore
• un tipico approccio è basato sull’uso di antagonisti recettoriali
(molecole che si legano al recettore prevenendo l’azione del
neurotrasmettitore endogeno, senza causare effetti)
Schizofrenia
• nella schizofrenia alcune
aree neuronali rilasciano
quantità eccessive di
dopamina
• si cura con farmaci
antipsicotici: cloropromazina
(Thorazine) e aloperidolo
(Haldol) che riducono i
sintomi bloccando i recettori
della dopamina
• un secondo approccio è basato sull’uso di molecole che
favoriscono il legame del neurotrasmettitore al suo recettore.
Ansia
• le benzodiazepine (diazepam, Valium) sono ansiolitici che
agiscono sui recettori GABAA potenziando l’interazione del
GABA con il recettore.
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• producono un potenziamento
dell’azione inibitoria GABAergica.
3- Alterata rimozione del neurotrasmettitore
dallo spazio intersinaptico
Depressione
• la depressione è una malattia
neurologica associata ad una
deficienza di serotonina e
noradrenalina a livello del SNC.
• si cura con il Prozac
(fluoxetina) che inibisce il
trasportatore del re-uptake
(presinaptico) della serotonina
rilasciata
• in questo modo la
concentrazione di serotonina
nello spazio intersinaptico e
l’attività delle sinapsi
serotoninergiche aumentano.
Malattia di Alzheimer
• nell’Alzheimer la perdita di memoria e l’insorgere della demenza è
associata ad una forte perdita di neuroni colinergici e riduzione del
numero di recettori nicotinici dell’area cognitiva pre-frontale con
conseguente riduzione di ACh in quell’area
• le terapie più efficaci sono basate sull’uso di anticolinesterasici
(tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina) che aumentano i
livelli di ACh nello spazio intersinaptico riducendo la quantità di
neurotrasmettitore idrolizzato dall’ACh-esterasi
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• studi epidemiologici dimostrano che l’uso continuo di nicotina
previene o ritarda l’insorgere della malattia
4- Sostituzione di un neurotrasmettitore mancante
Morbo di Parkinson
• il parkinsonismo è causato da
una progressiva distruzione dei
neuroni dopaminergici della
sostanza nigra che innervano
neuroni del caudato e del
putamen con conseguente
riduzione o mancanza di
dopamina in quelle aree.
• la dopamina è rilasciata da
neuroni che inibiscono i
motoneuroni che controllano la
contrazione muscolare
scheletrica permettendo in tal
modo una regolazione continua
e precisa del movimento
muscolare.
• nel morbo di Parkinson la perdita di inibizione produce
tremore a riposo, rigidità muscolare e in alcuni casi demenza.
• si cura farmacologicamente con la levodopa (L-dopa), un
precursore della dopamina, che è trasportato nell’assone terminale
presinaptico dei neuroni dopaminergici ed è usato come substrato
per la sintesi di nuova dopamina.
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