Facoltà di Medicina e Chirurgia, Corso integrato di
Endocrinologia e Malattie del ricambio
Ormoni e Recettori
Emanuele Bosi
Università Vita-Salute
Istituto Scientifico San Raffaele
Milano
Sistemi di comunicazione extracellulare
La capacità di tessuti specializzati di funzionare in modo
integrato all’interno dell’organismo dipende da 3 sistemi
di comunicazione extracellulare:
1) sistema nervoso
2) sistema endocrino
3) sistema immune
Sistema Endocrino ed Endocrinologia
Il sistema endocrino è composto da quelle ghiandole e
tessuti a secrezione interna (endocrina), il cui prodotto,
definito ormone, viene direttamente immesso nel sangue.
L’endocrinologia è la disciplina delle scienze biologiche e
mediche che investiga gli ormoni, i tessuti e le cellule nelle
quali questi vengono prodotti, i meccanismi d’azione, gli
effetti sugli organi e tessuti bersaglio e le manifestazioni
cliniche associate alle disfunzioni ormonali
Ghiandole endocrine e ormoni
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Ipofisi, adeno e neuro
Tiroide
Paratiroidi
Isole pancreatiche
Stomaco e intestino
Surrene, corticale e midollare
Gonadi, ovaio e testicolo
Ghiandole endocrine
Ghiandole endocrine e ormoni
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Adenoipofisi: GH, prolattina, TSH, ACTH, LH, FSH
Neuroipofisi: ADH, ossitocina
Tiroide:
Paratiroidi:
Isole pancreatiche:
Stomaco e intestino:
Surrene, corticale e midollare:
Gonadi, ovaio e testicolo:
Ghiandole endocrine e ormoni
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Ipofisi, adeno e neuro:
Tiroide: T3, T4; calcitonina
Paratiroidi:
Isole pancreatiche:
Stomaco e intestino:
Surrene, corticale e midollare:
Gonadi, ovaio e testicolo:
Ghiandole endocrine e ormoni
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Ipofisi, adeno e neuro:
Tiroide:
Paratiroidi: paratormone
Isole pancreatiche:
Stomaco e intestino:
Surrene, corticale e midollare:
Gonadi, ovaio e testicolo:
Ghiandole endocrine e ormoni
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Ipofisi, adeno e neuro:
Tiroide:
Paratiroidi:
Isole pancreatiche: insulina, glucagone, somatostatina,
polipeptide pancreatico
• Stomaco e intestino:
• Surrene, corticale e midollare:
• Gonadi, ovaio e testicolo:
Ghiandole endocrine e ormoni
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Ipofisi, adeno e neuro:
Tiroide:
Paratiroidi:
Isole pancreatiche:
Stomaco e intestino: Gastrina, Ghrelina, GIP, GLP-1,
VIP
• Surrene, corticale e midollare:
• Gonadi, ovaio e testicolo:
Ghiandole endocrine e ormoni
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Ipofisi, adeno e neuro:
Tiroide:
Paratiroidi:
Isole pancreatiche:
Stomaco e intestino:
Surrene, corticale: cortisolo, aldosterone, DHEA,
androstenedione
• Surrene, midollare: adrenalina, noradrenalina
• Gonadi, ovaio e testicolo:
Ghiandole endocrine e ormoni
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Ipofisi, adeno e neuro:
Tiroide:
Paratiroidi:
Isole pancreatiche:
Stomaco e intestino:
Surrene, corticale e midollare:
Gonadi, ovaio e testicolo: estradiolo, progesterone,
testosterone
Funzione degli ormoni
• Riproduzione
• Crescita e sviluppo
• Mantenimento ambiente interno
– Equilibrio idroelettrolitico e acido-base, pressione e
ritmo cardiaco, termogenesi, massa ossea,
muscolare, adiposa, …
• Produzione, utilizzo e deposito di energia
Azioni ormonali
• Un ormone, molte funzioni
• Una funzione, molti ormoni
Un ormone - molte funzioni:
Utilizzazione del glucosio
insulina
Liposintesi
Sintesi proteica
Trasporto del potassio
Implicazioni: risposta funzionale coordinata alle
modificazioni omeostatiche
Una funzione - molti ormoni:
glucagone
Controllo
dell’
omeostasi
glicemica
 insulina
Implicazioni:
adrenalina

cortisolo
GH
1. regolazione fine della risposta
2. compensazione in caso di deficit di un ormone
Struttura chimica degli ormoni
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Glicoproteine
Polipeptidi
Piccoli peptidi
Aminoacidi e derivati
Steroidi
Steroidi modificati (vitamina D)
Ormoni: caratteristiche generali e particolari
• Basse concentrazioni nella circolazione periferica
(pmol/L - µmol/L)
• Specificità recettoriale con elevata affinità di legame
• Rilascio in circoscritti distretti circolatori (es. circolo
portale epatico, adenoipofisi)
• Diffusione per contiguità (es. testosterone – tubulo
seminifero)
• Formazione locale da precursore (DHT da Testosterone,
Estradiolo da Testosterone, T3 da T4)
Recettori per gli Ormoni
• Recettori di membrana (ormoni peptidici e
neurotrasmettitori)
• Recettori “nucleari” (ormoni steroidei, ormoni
tiroidei)
Recettore inattivo
H
Recettore attivato
azione
Recettore di superficie
H
azione
Recettore intracellulare (nucleare o citoplasmatico)
Ormoni
peptidici
R di membrana
2° messaggero
regolazione
enzimatica
azione su proteine
nucleari
Risposta metabolica tardiva
risposta
metabolica
acuta
Classificazione dei recettori di membrana
Recettori di Membrana
Recettori con sette domini transmembrana
Agiscono legando le "GTP-binding proteins" o "G proteins"
eterotrimeriche [a, b, g], per questo sono anche detti G-protein coupling
receptor (GPCR).
GPCRs are promiscuous, that means a single receptor can activate
different signalling events, presumably via different G protein subtypes
(Gs, Gi, Gq, …)
Generalmente, il complesso subunità a/GTP attiva l'effettore: PKA (per
Gs), PLCb (per Gq), etc.
Esempi: recettori: beta-adrenergico, alfa-adrenergico, PTH, GRH, GnRH,
CRH, TRH, LH, TSH, ACTH, Vasopressin Type 2 Receptor, glucagone,
angiotensina II.
The major role of G-protein-coupled receptors is to transmit
signals into the cell. They are characterized by seven
transmembrane segments. This class of membrane proteins
can respond to a wide range of agonists, including photon,
amines, hormones, neurotransmitters and proteins. Some
agonists bind to the extracellular loops of the receptor,
others may penetrate into the transmembrane region.
Recettori di Membrana:
GnRH-Receptor e Recettore per ADH
Structures of the GnRHR (A) and V2R (B) showing their ligands and sites of mutations
(dark circles) that are associated with human disease. When there are multiple
mutations at a single site, thenumber of mutations is noted in a triangle.
Recettori di membrana associati a
Adenilato-Ciclasi
Esempi: CHR, catecolamine, LH, gonadotropina corionica, FSH,
glucagone, Prostaglandine, PTH, TSH, somatostatina
Adrenaline binds its receptor, that associates with an
heterotrimeric G protein. The G protein associates with
adenylate cyclase that converts ATP to cAMP, spreading the
signal
Recettore α2 adrenergico: meccanismo
trasduttivo
Recettori Associati a Fosfolipasi C
Esempi: recettore muscarinico /Ach, angiotensina, LHRH, TRH,
vasopressina
The mechanism of adrenergic receptors. Adrenaline or noradrenaline are receptor ligands to
either α1, α2 or β-adrenergic receptors. α1 couples to Gq, which results in increased
intracellular Ca2+ which results in e.g. smooth muscle contraction. α2, on the other hand,
couples to Gi, which causes a decrease of cAMP activity, resulting in e.g. smooth muscle
contraction. β receptors couple to Gs, and increases intracellular cAMP activity, resulting in
e.g. heart muscle contraction, smooth muscle relaxation and glycogenolysis.
Recettori di Membrana
Recettori per insulina e fattori di crescita peptidici
Attività tirosino-chinasica intrinseca al recettore
–  fosforilazione in tirosina del recettore e di substrati
proteici non recettoriali
–  interazione con proteine contenenti domini SH2 (PI 3kinasi, Grb-2, PLCg, GAP)
–  propagazione e diversificazione del segnale attraverso
interazioni proteina/proteina
 Esempi: recettore per insulina, IGF-I, PDGF, EGF
• Effect of insulin on glucose uptake and metabolism. Insulin
binds to its receptor (1) which in turn starts many protein activation
cascades (2). These include: translocation of Glut-4 transporter to
the plasma membrane and influx of glucose (3), glycogen synthesis
(4), glycolysis (5) and fatty acid synthesis (6).
Insulina
Recettore
Insulinico
P Tyr
Tyr P
Tyr P
IRS
C
R
PI
PI 3-Chinasi
PI 3-P
SEGNALE BIOLOGICO
Recettori di Membrana
Recettori per citochine
– catene polipeptidiche singole, dimerizzano dopo il
legame dell'ormone
– non possiedono attività tirosino-chinasica intrinseca,
ma si associano a proteine quali JAK2 (recettore per
GH), che possiedono attività tirosino-chinasica
intrinseca
–  fosforilazione di proteine STAT
–  attivazione della trascrizione genica (es. GH 
IGF-I)
 Esempi: recettore per GH, prolattina, CSF
eritropoietina
hGH
1
2
hGH actually has two
binding sites, each of
which binds an identical
cell surface receptor
RGH
12
When both sites bind,
dimerizing the
receptors, signal
trasduction occurs
1 2
IGF-I
Model for GHR activation. GH binding to a constitutive
receptor dimer results in relative rotation of receptor subunits
in the homodimer, producing realignment of JAK2 kinases
bound to the membrane-proximal sequence below the cell
membrane. Appropriately aligned JAK2s are then able to
activate each other by transphosphorylation, initiating
signaling cascades.
Recettori di Membrana
Recettori associati alla guanil ciclasi
• Esempi: recettore per peptide natriuretico
atriale (ANP), ossido nitrico (NO)
– porzione catalitica della guanil ciclasi intrinseca
alla porzione COOH-terminale del recettore
Recettori “Nucleari”
Famiglia dei recettori per ormoni steroidei
• Recettore per glucocorticoidi (GR), mineralcorticoidi (MR), androgeni
(AR), progesterone (PR)
• in condizioni di base:
– GR, MR, AR e PR hanno localizzazione citoplasmatica
– sono complessati con le "heat shock proteins"
• dopo il legame dello steroide:
– le "heat shock proteins" si dissociano
–  viene esposta una regione recettoriale che possiede un segnale di
traslocazione nucleare
–  il recettore si localizza nel nucleo della cellula
– attraverso "zinc finger motifs", il recettore interagisce con specifiche
sequenze di DNA
–  attivazione della trascrizione genica
• GR, MR, PR, AR  HRE (Hormone Response Element)
• ER  ERE
• recettore per vit. D, recettore per ormone tiroideo, recettore per ac.
retinoico  TRE
• specificità dell'azione ormonale determinata da sequenze di DNA
addizionali
• Mechanism nuclear receptor
action. This figure depicts the
mechanism of a class I nuclear
receptor (NR) which, in the absence
of ligand, is located in the cytosol.
Hormone binding to the NR triggers
dissociation of heat shock proteins
(HSP), dimerization, and
translocation to the nucleus where
the NR binds to a specific sequence
of DNA known as a hormone
response element (HRE). The
nuclear receptor DNA complex in
turn recruits other proteins that are
responsible for transcription of
downstream DNA into mRNA which
is eventually translated into protein
which results in a change in cell
function.
Recettori “Nucleari”
Famiglia dei recettori per ormoni tiroidei
• Recettore per ormone tiroideo (TR), vitamina D (VDR),
retinoico (RAR), retinoide X (RXR), estrogeni (ER)
– hanno elevata omologia strutturale con il proto-oncogene
c-erbA
– presentano una localizzazione prevalentemente nucleare
– omodimeri (ER/ER) ed eterodimeri (TR/RXR, VDR/RXR,
RAR/RXR)
– - due geni per TR, a e b
TRa1 (muscolo scheletrico, tessuto adiposo bruno,
cervello)
TRa2 non lega la T3 e può inibirne l'effetto biologico
TRb1 (fegato, rene, cervello)
TRb2 (ipofisi di ratto)
• Mechanism nuclear receptor action. This figure depicts
the mechanism of a class II nuclear receptor (NR) which,
regardless of ligand binding status is located in the nucleus
bound to DNA. For the purpose of illustration, the nuclear
receptor shown here is the thyroid hormone receptor (TR)
heterodimerized to the RXR. In the absence of ligand, the
TR is bound to corepressor protein. Ligand binding to TR
causes a dissociation of corepressor and recruitment of
coactivator protein which in turn recruit additional proteins
such as RNA polymerase that are responsible for
transcription of downstream DNA into RNA and eventually
protein which results in a change in cell function.
Extra Slides
Recettori di Membrana
Recettori associati alla guanil ciclasi (GC-R)
Besides soluble guanylyl cyclase (GC), the receptor for
NO, there are at least 7 plasma membrane enzymes that
synthesize the second-messenger cGMP.
All 7 membrane GCs (GC-A through GC-G) share a basic
topology, which consists of:
- an extracellular ligand binding domain
- a short transmembrane region
- an intracellular domain that contains the catalytic (GC)
region
Recettori di Membrana
Recettori associati alla guanil ciclasi (GC-R)
segue
Although the presence of the extracellular domain suggests
that all these enzymes function as receptors, specific
ligands have been identified for only three of them (GC-A
through GC-C).
Esempi: recettore per peptide natriuretico atriale (ANP),
ossido nitrico (NO)
– porzione catalitica della guanil ciclasi intrinseca alla
porzione COOH-terminale del recettore
Recettori “Nucleari”
Famiglia dei recettori per ormoni steroidei –
funzionamento
 Esempi: Recettore per glucocorticoidi (GR),
mineralcorticoidi (MR), ormoni sessuali (estrogeni,
progesterone, androgeni)
in condizioni di base:
– GR, MR, AR e PR hanno localizzazione citoplasmatica
– sono complessati con le "heat shock proteins"
• dopo il legame dello steroide:
– le "heat shock proteins" si dissociano
–  viene esposta una regione recettoriale che possiede un segnale
di traslocazione nucleare
–  il recettore si localizza nel nucleo della cellula
– attraverso "zinc finger motifs", il recettore interagisce con specifiche
sequenze di DNA
–  attivazione della trascrizione genica
Recettori “Nucleari” (3)
GR, MR, PR, AR  HRE (Hormone Response Element)
• ER  ERE
• recettore per vit. D, recettore per ormone tiroideo,
recettore per ac. retinoico  TRE
• specificità dell'azione ormonale determinata da sequenze
di DNA addizionali
Structures of selected endogenous nuclear
receptor ligands
Mechanism nuclear receptor action
This figure depicts the mechanism of a
class I nuclear receptor (NR) which, in
the absence of ligand, is located in the
cytosol. Hormone binding to the NR
triggers dissociation of heat shock
proteins (HSP), dimerization, and
translocation to the nucleus where the
NR binds to a specific sequence of DNA
known as a hormone response element
(HRE). The nuclear receptor DNA
complex in turn recruits other proteins
that are responsible for transcription of
downstream DNA into mRNA which is
eventually translated into protein which
results in a change in cell function.
Recettori “Nucleari”
Famiglia dei recettori per ormoni tiroidei
Recettore per ormone tiroideo (TR), vitamina D (VDR),
retinoico (RAR), retinoide X (RXR), estrogeni (ER)
– hanno elevata omologia strutturale con il protooncogene c-erbA
– presentano una localizzazione prevalentemente
nucleare
– omodimeri (ER/ER) ed eterodimeri (TR/RXR,
VDR/RXR, RAR/RXR)
– due geni per TR, a e b
TRa1 (muscolo scheletrico, tessuto adiposo bruno,
cervello)
TRa2 non lega la T3 e può inibirne l'effetto biologico
TRb1 (fegato, rene, cervello)
TRb2 (ipofisi di ratto)
Recettori “Nucleari”
Famiglia dei recettori per ormoni tiroidei funzionamento
Mechanism nuclear receptor action
Retinoid-related orphan receptors (RORs)
The cloning of several steroid hormone receptors in the 1980s
led to an intense search by many laboratories for additional,
novel members of the steroid hormone superfamily.
This resulted in the identification of a number of orphan
receptors, including members of the retinoid-related orphan
receptor (ROR) subfamily, which consists of RORα.
RORs are a nuclear receptor’s family.
Retinoid-related orphan receptors (RORs)
RORs: phisiological functions
Recent studies of RORs have greatly widened our understanding
of the physiological roles of this nuclear receptor subfamily and
provided exciting clues about their critical functions in:
- embryonic development
- cellular differentiation and proliferation
- immunity
- cellular metabolism
- circadian rhythm
RORs: phisiological functions
The rhythmic pattern of expression of RORs in certain tissues
and the regulation of several components of the circadian clock
and metabolic pathways by RORs are consistent with the
emerging view that the controls of these processes are
coupled.
RORs function as a subcomponent of the circadian oscillator
and integrate the control of the circadian clocks and the rhythmic
pattern of expression of (metabolic) genes and, as such,
regulate the cyclic nature of several physiological processes,
including energy homeostasis, lipid and xenobiotic metabolism.
The reduced susceptibility of ROR -deficient mice to
hepatic steatosis and obesity suggests a role for ROR
in energy homeostasis.
RORs: phisiological functions
The critical regulatory roles that RORs have in thymopoiesis,
development of several secondary lymphoid tissues, and
Th17 lineage specification are highly relevant to a variety of
immune responses and inflammatory disorders, including
autoimmune diseases and asthma.
The greatly decreased susceptibility to allergic airway
inflammation, experimental autoimmune encephalomyelitis,
and colitis in ROR-deficient mice raises the possibility that
RORs might serve as potential novel targets for
chemotherapeutic strategies to intervene in these disease
processes. The discovery that ROR activity can be modulated
by ligands strongly supports this prospect. Hopefully, the next
decade will see the discovery of ROR-specific, clinically-useful
(ant)agonists.
RORs: Mechanism of action, physiological
functions and roles in disease
RORs bind as a monomer to ROREs
consisting of the GGTCA consensus
core motif preceded by a 6A/T rich
region. REV-ERBs can compete with
RORs for binding to ROREs. RORs
interact with coactivators or
corepressors to positively or
negatively regulate gene
transcription. RORs are critical in the
regulation of many physiological
processes and may have a role in
several pathologies. Although
evidence has been provided
indicating that certain ligands can
modulate ROR transcriptional activity,
whether ROR activity is modulated in
vivo by endogenous ligands has yet
to be determined. RORs might serve
as potential novel targets for
chemotherapeutic strategies to
intervene in various disease
processes.
Extra Slides