Studi controllati randomizzati
(Randomised Controlled Trials - RCT)
Alessandro Liberati
Master in Metodologia delle Revisioni
Sistematiche
13 maggio 2002
Studi controllati
Importanza del confronto (gruppo di “controllo”):
per capire se un certo problema o esito
clinico può essere legato a una certa
esposizione (passata o futura)
per tentare di validare una ipotesi causale
(= esposizione
= esito?)
Studi osservazionali
Studio osservazionale:
le variabili in studio (l’esito clinico ed una
presunta causa) vengono monitorate (osservate)
in ciascuno dei gruppi (retrospettivamente o
longitudinalmente), oppure trasversalmente, per
valutare eventuali relazioni causa-effetto.
Il ricercatore NON assegna il fattore studiato
(presunta causa)
Problema fondamentale
degli studi osservazionali:
I gruppi a confronto sono davvero simili?
Le differenze negli esiti sono sicuramente
dovute alla presunta causa (esposizione)?
… oppure eventuali differenze tra i gruppi
(non conosciute) possono spiegare le
differenze negli esiti?
STUDI CONTROLLATI RANDOMIZZATI
(Randomised controlled Trials - RCT)
RCT: i partecipanti sono allocati in modo
casuale a uno degli interventi (esposizione)
ciò aumenta la probabilità che i due gruppi
siano simili (in partenza), e che eventuali
differenze negli esiti dipendano solamente dal
tipo di intervento assegnato
STUDI CONTROLLATI RANDOMIZZATI
(Randomised Controlled Trials - RCT)
POPOLAZIONE GENERALE
POPOLAZIONE STUDIATA (CAMPIONE)
T
E
M
randomizzazione
GRUPPO DI
TRATTAMENTO
simili
GRUPPO DI
CONTROLLO
P
O
% esiti favorevoli
% esiti favorevoli
CONFRONTO ESITI
Studi controllati randomizzati
Disegno prospettico (longitudinale)
Servono a valutare l’efficacia di un
intervento sanitario (trattamento)
Si valuta l’eventuale differenza negli esiti
tra coloro che hanno ricevuto l’intervento e
coloro che non lo hanno ricevuto
Il ricercatore è uno sperimentatore:
interviene nell’assegnare il trattamento
RCT: quando sono utilizzati?
Valutazione di efficacia di:
farmaci
altre terapie (es. chirurgiche)
interventi preventivi clinici (es. screening)
interventi preventivi non clinici (es.
educazione sanitaria)
organizzazione dei servizi sanitari
Elementi critici degli studi
randomizzati
Metodi di randomizzazione (generazione e realizzazione)
Modalità valutazione intervento: “cieco” / “aperto”
Scelta degli indicatori di esito (“end points”)
Analisi dei dati (per trattamento ricevuto - “per protocol” o trattamento assegnato - “intention to treat”)
Numerosità del campione
===========
Tipo di popolazione studiata (generalizzabilità risultati)
Scelta del trattamento/i di controllo
Interpretazione dei risultati (significatività statistica
vs rilevanza clinica)
Elementi critici degli studi
randomizzati:
validità interna
1) Metodi di
randomizzazione
(generazione e realizzazione)
Come si deve generare il
processo di randomizzazione
La generazione delle liste di
randomizzazione deve avvenire attraverso
un processo realmente random
 Migliore metodo= liste generate tramite computer
o tavole numeri casuali
 Meno validi= numeri alternati, numeri di cartella
clinica, data di nascita, ecc.
Come si deve realizzare la
assegnazione randomizzata
 La randomizzazione (assegnazione casuale del
trattamento) ha senso se il metodo viene applicato
correttamente e se lo sperimentatore NON può
prevedere il trattamento assegnato a ciascun paziente
 Migliore metodo= randomizzazione centralizzata
(diverse modalità) lontana dalla possibile interferenza
dello sperimentatore
 Meno validi= Altri metodi incluso quello delle buste
opache e sigillate o altri metodi che non escludono
comunque la possibile interferenza dello sperimentatore
Elementi critici degli studi
randomizzati:
Validità Interna
2) Modalità di valutazione
dell’intervento
Cieco/Aperto
Metodo di mascheramento:
cieco singolo, doppio cieco
 Nascondere al paziente, allo sperimentatore (medico) o
ad entrambi (doppio cieco) la conoscenza del
trattamento allocato
 Razionale: il paziente potrebbe essere influenzato dal
sapere quale trattamento ha ricevuto
 … ma anche i medici potrebbero valutare diversamente
la condizione del paziente, sapendo quale trattamento ha
ricevuto ...
 … oppure evitare al paziente un trattamento da cui
ritengano che il paziente stesso non possa trarre benefici
 La possibilità di mantenere la “cecità” dipende dal tipo di
trattamento
Trial “in aperto”
Esempio GISSI 1 (controllo = nessun
trattamento)
esempio trial in cui sia impossibile la
cecità (es: interventi invasivi, educazione
sanitaria)
Elementi critici degli studi
randomizzati:
Validità interna
3) Scelta degli indicatori di
esito
“end points”
Indicatori di esito (end-point)
esiti clinicamente importanti (mortalità totale o causa-specifica, eventi non fatali,
morbidità)
esiti secondari (end-point “surrogati”): 
pressione arteriosa,  colesterolemia, etc
qualità della vita (problema della validazione
degli strumenti/questionari)
Esiti “indiretti” Es. utilizzo dei servizi sanitari
End point
“hard” e “soft”
Hard: determinati in modo inequivocabile
ed oggettivo (mortalità, diagnosi di malattia,
n° giorni di ricovero, etc)
Soft: determinazione meno sicura (es.
miglioramento-peggioramento della qualità
di vita, dolore, sintomi vari, etc)
Efficacia dell’eradicazione dell’Helicobacter pylori
sulla  dei sintomi dispeptici (scale usate)
Talley et al
Talley et al
(NEJM 1999;341:1106-11)
(BMJ 1999;318:833-7)
Likert scale per
Likert scale per
dispepsia - score da 0 a 3
dispepsia - score da 0 a 6
0
1
2
3
=
=
=
=
assente
lieve
moderata
severa
0
1
2
3
4
5
6
=
=
=
=
=
=
=
assente
minima
lieve
moderata
moderatamente severa
severa
molto severa
Elementi critici degli studi
randomizzati:
Validità interna
4) Analisi dei dati
“intention to treat”
vs
“per protocol”
Analisi dei dati: in base al trattamento assegnato
(intention to treat) o al trattamento ricevuto (per
protocol)
Intention to treat: i pazienti vengono valutati in
base ai gruppi ai quali erano stati originariamente
assegnati (randomizzazione).
Se il paziente non segue il trattamento assegnatogli, la
analisi intention to treat permette di valutare
l’efficacia del trattamento nelle condizioni reali
(nelle quali il paziente potrebbe anche non aderire al
trattamento che gli è stato assegnato)

L’analisi “per protocol” valuta invece l’efficacia del
trattamento in condizioni ideali di compliance
Elementi critici degli studi
randomizzati:
Validità interna
5) Numerosità del
campione
Numerosità del campione
Campione
stima
stima
probabilità che il
risultato sia affidabile
alla stima è associato un intervallo di
confidenza (che misura l’incertezza)
probabilità : dipende dalla dimensione del
campione e dalla frequenza del fenomeno
da misurare
Elementi critici degli studi
randomizzati:
Validità esterna
1) Tipo di popolazione
studiata
Generalizzabilità dei risultati:
il “Physicians’ health study”
medici (conoscenza fattori di rischio)
maschi
giovani
attenti alla prevenzione (hanno risposto all’invito)
senza patologie di rilievo
bassa prevalenza di fattori di rischio
meticolosi nell’assumere il farmaco per diversi anni
I risultati degli studi
nella pratica clinica quotidiana
EFFICACIA CLINICA
(CONDIZIONI “IDEALI”)
VS
EFFICACIA NELLA PRATICA CLINICA
paziente “reale”, non selezionato
co-morbidità
problemi di compliance
continuità del trattamento
Elementi critici degli studi
randomizzati:
Validità esterna
2) Scelta del gruppo di
controllo
Gruppo di controllo
miglior trattamento disponibile
altro trattamento disponibile
placebo
nessun trattamento
Gruppo di controllo:
uso del placebo
Alcuni sostengono che il placebo è un
fondamentale termine di riferimento …
… soprattutto quando manca un chiaro “gold
standard”
Possono tuttavia esserci dubbi sulla eticità
del trattamento con placebo quando esiste un
trattamento di dimostrata efficacia
Nuovo trattamento: basta che sia meglio di
niente (FDA) o deve essere meglio dei
trattamenti disponibili?
Uso non etico del placebo
Es prevenzione dell’infezione perinatale da
HIV nel terzo mondo
studi su nuovi farmaci contro placebo,
nonostante fosse ben dimostrata l’efficacia
preventiva della zidovudina
“Nessun trattamento” come
controllo: l’esempio del GISSI 1
Obiettivo dello studio: valutazione di efficacia
del trattamento trombolitico con
streptochinasi (SK) sulla mortalità
intraospedaliera di pazienti con infarto
miocardico acuto (AMI)
per il tipo di esito considerato (mortalità) la
presenza di un gruppo di controllo (placebo)
venne ritenuta superflua
Efficacia dell’eradicazione dell’Helicobacter
pylori sulla  dei sintomi dispeptici
Studio
Gruppo di controllo
Terapia eradicante
(gruppo trattato) e durata
% miglioramento sintomi
gruppo eradicazione
% miglioramento sintomi
gruppo di controllo
Differenza % assoluta
NNT
Estensione scala di
valutazione
(successo se score = 0,1)
Talley et al
BMJ 1999
placebo
OAC
1 settimana
24
Talley et al
NEJM 1999
placebo
OAC
1 settimana
46
22
50
2
50
0-6
-4
0-3
Elementi critici degli studi
randomizzati:
Validità esterna
3) Interpretazione dei
risultati
Valutazione degli esiti:
significatività statistica vs rilevanza clinica
Un risultato statisticamente significativo è
sempre rilevante dal punto di vista clinico?
Valutare in modo critico la rilevanza pratica
dei risultati degli studi
Efficacia clinica
vs efficacia farmacologica
Es cardiovascolare: per concludere che un
farmaco antiipertensivo è efficace, è
sufficiente che abbassi la pressione arteriosa?
Es AIDS: per valutare l’efficacia di una terapia,
è sufficiente che aumenti il livello di linfociti
CD4?
In conclusione
Alcune considerazioni
generali relativamente
agli RCTs
Reazioni avverse:
spesso non identificate nei trials
Il campione spesso non è sufficiente per
identificare queste reazioni (è infatti calcolato
sulla base degli effetti terapeutici, che sono più
frequenti)
i pazienti più “a rischio” (per es. quelli con
comorbidità) sono spesso esclusi dagli studi
negli studi clinici, i pazienti sono seguiti con
maggiore attenzione che nella pratica clinica
“normale”; ciò può aiutare a prevenire eventuali
reazioni avverse
Possibili “bias” nei RCT
Le differenze potrebbero essere dovute al caso
“Aggiramento” della cecità: trattamento
assegnato a chi ne può trarre maggior beneficio
… oppure interpretazione dei risultati in modo
non obbiettivo
Mancanza analisi “intention to treat”
Possibili “bias” nei RCT
Metodi per limitare le possibilità
di bias nei RCT
Utilizzare metodi di randomizzazione
appropriati
Programmare e mantenere il
mascheramento quando possibile e
rilevante
Evitare esclusioni dopo la randomizzazione
ed effettuare analisi “intention to treat”
Quando non è possibile fare un RCT
Verifica di tossicità di una
esposizione/trattamento
gli esiti da valutare sono troppo lontani nel
tempo
gli esiti da valutare sono rari (servirebbe un
campione troppo ampio)
selezione dei pazienti: preferenza per uno dei
trattamenti, con conseguente rifiuto alla
randomizzazione
fondi non sufficienti