Febbri emorragiche
Un nemico in agguato
?
L’infettivologia del terzo millennio
Paestum 18-20 Maggio 2006
1
2
3
Emergenze infettivologiche
in Europa
4
Febbre Emorragiche
Definizione
Malattia febbrile acuta
caratterizzata da: malessere, mialgie, prostrazione
dominata da:
anomalie generalizzate della permeabilità vascolare
Diffuse manifestazioni emorragiche nei casi gravi
x
danno vascolare generalizzato
5
Febbri Emorragiche
Sindrome clinica

Febbre, mialgie, cefalea, prostrazione

Aumentata permeabilità vascolare

Diapedesi capillare

Emorragie

Ipotensione shock, morte
6
Febbri emorragiche da Artropodi
Virus
alphavirus
flavivirus
Patologia
Distribuzione
Febbre Chikungunya
SE.Asia
Dengue
ubiquitaria
Febbre gialla
Africa - S.America
F. di Kyasanur
India
F.emorragica di Omsk
ex URSS
F. di Rift valley
Africa (prev. EST)
Bunyaviridae F.emorragica Congonairovirus
Crimea
C-E.Africa - E.Europa M.Oriente - CS. - SE.Asia
7
Febbri emorragiche da artropodi
Trasmissione all’uomo
Vettore
Zanzare
Zecche
Virus
Malattia
Bunyavirus
RVF
Flavivirus
Dengue, Febbre Gialla
Bunyavirus
CCHF
Flavivirus
KFF, OHF
Mosche
Bunyavirus
ematofaghe
Macellazione
RVF
CCHF, RVF
8
Febbri emorragiche
non trasmesse da Artropodi
Virus
Hantavirus
Arenavirus
Filovirus
Patologia
Distribuzione
F.emorragica con sindrome
NE.Asia - Europa Nord-
renale (HFRS)
Centro-Orientale
Lassa
C. e CW. Africa
Junin
Argentina
Machupo
Bolivia
Marburg
Uganda. Zaire, Sudan,
Ebola
Zimbabwe, Gabon, S.
Africa
9
Febbri emorragiche non da artropodi
Trasmissione all’uomo
Veicolo
Aerosol
Cibi/acque
contaminate
Virus
Malattia
Escrementi di roditori
Arenavirus
essiccati
Hantanvirus
Arenavirus (Lassa)
10
Febbri emorragiche
Trasmissione all’uomo
11
Febbri emorragiche
Patogenesi
Danno endoteliale

Complessa, non completamente compresa,
variabile per singolo virus

Attivazione cascata del complemento/citochine

Attivazione della cascata coagulativa

Insufficienza di organo
Febbre gialla: insufficienza epatica
HFRS: uremia, disfunzione piastrinica
12
Febbri emorragiche
Patogenesi
13
Sullivan, J Virol 2003
Febbri emorragiche
Caratteristiche del paziente
Anamnesi


Viaggio in aree endemiche o epidemiche
Ambiente rurale (ecc. Dengue o Febbre gialla
urbana)

Contatti con artropodi o roditori

Contatto con sangue di animali (CCHF, RVF)
Incubazione

5-10 gg. (range 2-16 gg.) ecc. Hantanvirus 5-35
14
Febbri emorragiche
Caratteristiche del paziente
Sintomi

Febbre, cefalea, malessere, senso di vertigine

Mialgie, nausea/vomito
Segni iniziali

Iperemia al volto, iniezione congiuntivale

Edema periorbitale

Prova del laccio pos., petecchie

Ipotensione
15
Febbri emorragiche
Evoluzione clinica

Prostrazione

Faringite, dolore addominale o toracico

Emorragie mucose, ecchimosi

Shock

Miglioramento o terminalità in pochi giorni (ecc.
HFRS, arenavirus)

Emorragie, coinvolgimento SNC, elev. AST

Mortalità agente-dipendente (<10-90%)
16
Febbri emorragiche
Sequele

Lunga convalescenza

Perdita dei capelli, alterazioni ungueali

Sordità (Lassa)

Retinite (RVF, KFD)

Uveite (RVF, MBG)

Encefaliti (BHF, RVF, KFD, OHF)

Pericardite (Lassa)

Insufficienza renale (HFRS)
17
Febbri emorragiche
Diagnosi differenziale

Febbre tifoide

Meningococcemia

Rickettsiosi

Leptospirosi

Malaria da Pl. falciparum

Vasculiti, Sindrome uremico-emolitica

Colpo di calore
18
Febbri emorragiche
Terapia
Vasopressori
Apporto di liquidi (con cautela)

macromolecole

emodialisi o emofiltrazione
Sedazione e analgesia (con cautela)
19
Febbri emorragiche
Terapia
Assetto coagulativo

ripristino di fattori coagulativi

trasfusione di piastrine

NO antiaggreganti o iniezioni im
Eventuale approccio a CID
20
Febbri emorragiche
Terapia antivirale
Ribavirina (Arenavirus, Bunyavirus)

30 mg/Kg (2g) loading dose

16 mg/Kg (1g) q 6h x 4 gg

8 mg/Kg (0.5g) q 8h x 6 gg
Profilassi

500 mg PO q 6h x 7 gg
21
Filovirus
Ebola - Marburg
22
Filovirus
23
Febbre emorragica Ebola-Marburg
Epidemie recenti
Ebola
Marburg
Paese
Anno
Casi
Let%
Paese
Anno
Gabon
1996
37
57
Europa
1967
31
23
Gabon
1996-97
60
74
S.Africa
1975
3
33
Uganda
2000-01
425
53
Gabon
82
1980
2
50
2001-02
65
Kenya
Kenya
1987
1
100
154
83
163
92
RD Congo
2001-02
59
75
RD Congo
2002-03
143
89
RD Congo
2003
35
83
Sudan
2004
17
41
RD Congo 1998-00
Angola
2004-05
Casi Let%
24
WHO.2006
Febbri emorragiche
Rischio emergenza virus da vettori

Aumentato trasporto animali, uomini, piante, artropodi, ecc.

aumento attività all’aperto

ridotti programmi di controllo vettori

deforestazione – riforestazione

agricoltura: novità e modifiche dei programmi

programmi di urbanizzazione

programmi di irrigazione e serbatoi

movimenti militari

disastri naturali

cambiamenti climatici
25
Gould, EID 2006
Febbri emorragiche da Artropodi
Isolamenti virali in Europa
Paese
Virus
Austria
TBEV, USUV, TAHV, BATV
R.Ceca
SINV, WNV, TBEV, TAHV, BATV, UUKV
Francia
TBEV, WNV, BATV
Yugoslavia
TBEV, TAHV, BATV
Grecia
CCHFV
Italia
SINV. TBEV, WNV, SFSV, TAHV
26
Gould, EID 2006
27
28
Dengue
Diffusione attuale
29
DENGUE
casi/anno
900
800
700
migliaia
600
500
400
300
200
100
0
55-59
60-69
70-79
80-89
90-99
'00-05
30
Distribuzione di Aedes aegypti
1981
2002
31
Dengue
Americhe 1980 - 2002
1200
Casi (migliaia)
1000
800
600
400
200
0
80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 '00 '01 '02
32
Attuale e potenziale distribuzione
geografica di Aedes aegypti
33
Flavivirus a RNA singola elica 17-24 nm
Trasmesso da:
1. Aedes aegypti
2. Aedes albopictus
34
Aedes aegypti
 zanzare
“domestiche”
 La
femmina si alimenta di giorno
 La
puntura non è dolorosa, ma provoca prurito
 Vive
e si riproduce intorno ad abitazioni umane
 Necessita
di piccole quantità di acqua per
deporre le uova
35
Siti di riproduzione di Aedes aegypti
36
Dengue
Epidemiologia
37
Dengue
Trasmissione interumana
38
Transmissione di Dengue Virus
da Aedes aegypti
Aedes si nutre
Aedes si nutre
acquisisce il virus
tramette il virus
Viremia
Viremia
0
5
uomo
malato
8
12
16
giorni
20
24
nuovo
malato
28
39
DENGUE
Sintomatologia
incubazione 5 - 15 gg.
Periodo prodromico:

cefalea - dolori lombari - nausea - faringodinia
Periodo di stato:







esordio brusco
Febbre elevata (39-40°C)
cefalea - nausea - vomito
congiuntivite - fotofobia - turbe dell’accomodazione
facies congesta
adenopatie - epatosplenomegalia
bradicardia relativa
40
41
DENGUE
Sintomatologia
dopo alcuni giorni di sfebbramento
Periodo bifasico:


Ripresa della Febbre elevata (39-40°C)
esantema maculopapuloso o scarlattiniforme o petecchiale
(tronco, arti, viso)
prurito palmare e plantare - enantema
 lingua impaniata - alvo stitico o diarroico
 delirio - convulsioni
 Leucocitosi / leucopenia con linfocitosi relativa
manifestazioni emorragiche
epistassi - ematuria - CID

42
DENGUE
Esantema
43
44
Segni della DHF
 =<P.A.
 Polso
piccolo e frequente
 Emorragie
cutanee: petecchie, porpora, ecchimosi
 Emorragie
mucose: gengivorragie, epistassi
 Emorragie
viscerali: ematemesi, melena,
ematuria, meno-metrorragie
45
DHF
bambini 6 mesi - 13 anni.
segni aggiuntivi:

vomito persistente e dolori addominali

brusco cambiamento da febbre a ipotermia

irrequietezza o sonnolenza

cute fredda e sudata alle estremità, congesta al
volto
46
Tourniquet Test positivo
47
Petecchie
48
Dengue - DHF
49
Dengue - Versamento emorragico
Vaughn DW, Green S, Kalayanarooj S, et al. Dengue in the early febrile
phase: viremia and antibody responses. J Infect Dis 1997; 176:322-30.
50
DHF
Definizione di caso clinico
necessari 4 criteri
 Febbre o anamnesi recente di febbre
 Manifestazioni
emorragiche
 Piastrinopenia (<100.000/mm3 )
 Evidenza
di “permeabilità capillare:”
•
Ematocrito elevato (20% o più)
•
Ipo-albuminemia
•
Effusioni pleuriche o di altri organi
51
DHF

1° Grado
Febbre sintomi generali
Prova del laccio positiva

2° Grado
1° grado + sanguinamenti spontanei

3° Grado
Segni di collasso circolatorio (polso debole/rapido, riduzione
della PA, ipotensione, cute sudate/fredda)

4° Grado
shock profondo (polso e PA non determinabile)
52
Dengue Shock Syndrome (DSS)
Definizione di caso clinico
I
quattro criteri di DHS
 Evidenza
di collasso circolatorio manifesto da
tutti i seguenti:
•
Polso debole e frequente
•
ulteriore riduzione P.A. (< mmHg) o ipotensione
•
Freddo - cute sudata - alterazioni stato mentale
franco (evidenza diretta di collasso
circolatorio)
 Shock
53
Fattori di rischio per DHF

Ceppi virali

Ab anti-dengue pre-esistenti
precedente infezione
Ab materni nell’ infante

Età

Alto rischio in una seconda infezione

Alto rischio nei luoghi dove 2 o più sierotipi
circolano
simultaneamente
(trasmissione
iperendemica)
54
Aumentata probabilità di DHF
Iperendemia
Aumentata circolazione
di virus
Aumentata probabilità
di seconda infezione
Aumentata probabilità di
circolazione di ceppi
Aumentata probabilità di
iperrisposta immunitaria
Aumentata probabilità di DHF
55
Dengue emorragico
Ipotesi patogenetiche
Meccanismo
Effetto
Anticorpo-mediato
Potenziamento dell’infezione Aumentata infezione cellulare e
carica virale
Immunocomplessi
Attivazione complemento
Cross-reattività con cellule endoteliali e
fattori coagulazione Sanguinamento
proteine NS1 Apoptosi, attiv.flogosi
Citochine
Virulenza ceppo
Aum. permeabilità capillare
56
Stephenson, Bull.WHO 2005
Dengue emorragico
Patogenesi
57
Stephenson, Bull WHO 2005
Dengue emorragico
Patogenesi
58
Rothman, J Clin Inv 2004
Dengue
Probabilità di comparsa nell’immediato futuro
59
Crimean-Congo Hemorrhagic Fever
Hyalomma genus
CCHFV
60
CCHF
Trasmissione da zecche
61
Febbre emorragica Crimea-Congo
Modalità di contagio

vettore

contatto con sangue o tessuti di animali infetti
(macellai, veterinari, allevatori)

contatto con sangue o tessuti persone malate
(epidemie ospedaliere)
62
Crimean-Congo Hemorrhagic Fever
63
Febbre emorragica Crimea-Congo
Epidemie recenti
Paese
Anno
Casi
Let%
Occupazione
Bulgaria
1997-03
138
21
contadini-HCW
Pakistan
2000
9
55
contadini-HCW
Albania
2001
7
0
contadini-HCW
Kosovo
2001
18
33
contadini
Iran
2003
81
18
contadini
Mauritania
2004
38
29
contadini-HCW
Turchia
2002-05
500
5
contadini
64
Lanc.Inf.Dis.2006
Crimean-Congo Hemorrhagic Fever
65
Febbre emorragica Crimea-Congo
Clinica
66
Crimean-Congo Hemorrhagic Fever
67
Febbre emorragica Crimea-Congo
Diagnosi

ELISA per Ig specifiche

immunofluorescenza indiretta

ricerca antigeni virali (PCR)
68
Febbri emorragiche
non trasmesse da Artropodi
Virus
Hantavirus
Arenavirus
Filovirus
Patologia
Distribuzione
F.emorragica con sindrome
NE.Asia - Europa Nord-
renale (HFRS)
Centro-Orientale
Lassa
C. e CW. Africa
Junin
Argentina
Machupo
Bolivia
Marburg
Uganda. Zaire, Sudan,
Ebola
Zimbabwe, Gabon, S. Africa
69
Febbre Emorragica
con sindrome renale (HFRS)
HANTAVIRUS
70
Hantavirus del Vecchio Mondo
Specie
Hantaan (HTN)
Dobrava (DOB)
Seoul (SEO)
Puumala (PUU)
Malattia
Grave
HFRS, EHF, KHF
Grave
HFRS
Moderata
HFRS
Lieve
NE
Patologia
Mort.%
Distribuzione
Renale
5-15%
Cina
Russia
Corea
Renale
5-15%
Balcani
Renale
1%
Ubiquitaria
Europa
Renale
1%
Russia
Scandinavia
ecc.
71
Malattie da Hantavirus
Caratteristiche
HFRS
HPS
Organo bersaglio
Rene
Polmone
Fase acuta
Seconda fase
Clinica e
Laboratorio
Febbre
Febbre
Shock - Emorragie
Shock - Edema polmonare
Trombocitopenia,
leucocitosi, emoconc.
Trombocitopenia, leucocitosi,
emoconcentrazione
Proteinuria, ematuria,
Infiltrati polmonari, dispnea,
ipercreatininemia,
indici respiratori alterati
ipertransaminasemia
Decorso
Ipotensione, oliguria,
poliuria, convalescenza
diuresi, convalescenza
Mortalità
1-15 %
>50 %
72
HANTAVIRUS IN EUROPA
roditori e casi (Puumala)
C.glareolus
73
HANTAVIRUS IN EUROPA
roditori e casi (Dobrava-Saaremaa)
A.agrarius
A.flavicollis
74
Febbre Emorragica
con sindrome renale (HFRS)
75
Febbre Emorragica
con sindrome renale (HFRS)
76
H.F.R.S.
Diagnosi

ELISA (ricerca IgM specifiche)
Terapia

Ribavirina

Dialisi peritoneale - Emodialisi

Emotrasfusione
77
Febbri Emorragiche Virali
Aspetti Clinici
Bunyavirus
Letalità (%)
OW
Hantan
NW
Hantan
1-15
45
Crimea Rift
Congo Valley
Febbre
Gialla
10-50
1-2
20-50
++
++
Trombocitopenia
++
+++
Petecchie
+++
+
Ecchimosi
Flavivirus
++
Stillicidio
++
+++
++
+++
Grandi emorragie
+
++
+
++
Edema
+
Shock
+++
+++
+++
+++
78
++
Febbri Emorragiche Virali
Aspetti Clinici
Arenavirus
Filovirus
Lassa
S.Amer
Ebola
Marburg
10-20
16
50-90
6-50
Trombocitopenia
+
+++
+++
+++
Petecchie
-
+++
+
+
Ecchimosi
-
Stillicidio
++
++
+++
+++
Grandi emorragie
+
+
++
++
Edema
++
+
+
Shock
+++
+++
+++
Letalità (%)
+++
79
Febbri Emorragiche Virali
Aspetti Clinici
Bunyavirus
OW
Hantan
NW
Hantan
Encefalopatia
-
-
Atassia
+
Flavivirus
Crimea Rift
Congo Valley
Febbre
Gialla
+
Sordità
Alt.comportamento
++
interessamento sistemico
renale
+++
-
+
polmonare
+
+++
+
epatico
+
+
+
+
+++
80
Febbri Emorragiche Virali
Aspetti Clinici
Arenavirus
Filovirus
Lassa
S.Amer
Ebola
Marburg
+++
+
+
+
Atassia
+
++
Sordità
++
Alt.comportamento
+
+
+
Encefalopatia
+
interessamento sistemico
renale
polmonare
epatico
-
-
+/-
+/-
+++
+
+
+
+
+
+
+
81
Febbri emorragiche
Rischio di malattie da vettori

Brevità del periodo climatico di efficienza della trasmissione

bassa competenza degli artropodi autoctoni

basso livello di immunità nei vettori e mammiferi autoctoni

trasmissione intravettoriale non viremica
82
Gould, EID 2006