Università degli Studi di Urbino
Carlo Bo
Corso di laurea in Biotecnologie e
Biotecnologie Industriali A.A.
2008/2009
Filomena Porchia
Il tumore al seno “ Caratterizzazione,
diagnosi, terapia e terapia innovativa
(trastuzumab e gli inibitori
dell’aromatasi)”
Che cos’è un tumore?
TUMORE o NEOPLASIA: è una massa abnorme
di tessuto la cui crescita è incontrollata (la
proliferazione sfugge a qualsiasi controllo)
• Tumore benigno: cellule neoplastiche
raggruppate in un’unica massa
• Tumore maligno: cellule neoplastiche con
capacità invasiva nei confronti dei tessuti
circostanti.
Che cosa si intende per
metastasi?
Cosa si intende per anaplasia?
E per displasia?
Il danno genetico non letale
rappresenta il fulcro della
cancerogenesi
PROTOONCOGENI
GENI CHE
REGOLANO
L’APOPTOSI
I PRINCIPALI
BERSAGLI
GENI PER LA
RIPARAZIONE
DEL
DNA
ONCOSOPPRESSORI
Geni coinvolti nei tumori
Mutazioni in un oncosoppressore
Mutazioni in un proto-oncogene
Gene soppressore
del tumore
Controllo normale
della crescita
proto-oncogene
Controllo normale
della crescita
Controllo normale
della crescita
Entrambi gli
alleli sono mutati
PERDITA DI CONTROLLO DELLA CRESCITA
proto-oncogene
mutato un oncogene
PERDITA DI CONTROLLO DELLA CRESCITA
La proliferazione cellulari in
condizioni fisiologiche
Protoncogeni
• Fattori di
crescita(es.PDGF)
• Recettori dei fattori di
crescita (es. c-erbB)
• Proteine che inviano
segnali di trasduzione
(es. c-ras)
• Fattori regolatori
nucleari(es. myc)
• Cicline e CKD
Oncosoppressori
• Fattori che inibiscono la
crescita (es. BRCA-1)
• Molecole che regolano
l’adesione cellulare (es.
DCC)
• Molecole che regolano i
segnali di trasduzione
(es. NF-1)
• Molecole che regolano la
trascrizione nucleare e
il ciclo cellulare (es. pRb,
p53)
Fattori genetici
• Sovraespressione del protoncogene cerbB2(o c-neu )
• Mutazioni del gene oncosoppressore p53
• Mutazioni del gene oncosoppressore
BRCA1- BRCA-2
La mammella umana
Che cos’è il tumore al seno?
La neoplasia in situ
Carcinoma duttale in
situ
CDIS
Carcinoma lobulare in
situ
CLIS
La neoplasia invasiva
Carcinoma duttale
infiltrante
Carcinoma lobulare
infiltrante
Esistono poi:
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•
•
•
•
•
c. midollare
c. mucinoso
c. tubulare
mastite carcinomatosa
morbo di Paget
fibroadenoma
Papilloma intraduttale
Localizzazioni più frequenti delle
metastasi del carcinoma della
mammella
QUANTO è DIFFUSO?
I PRINCIPALI FATTORI DI
RISCHIO
•
•
•
•
•
L’età
Il fattore genetico
Gli ormoni
La storia riproduttiva e il clima ormonale
L’influenza dell’alimentazione e
dell’obesità
• Radiazioni ionizzanti
• Anamnesi di tumore della mammella
• Densità della mammella
SINTOMI
• Protuberanza o ispessimento nella
mammella o nella zona ascellare
• Variazioni delle dimensioni o della forma
della mammella
• Secrezione
• Cambiamento dell’aspetto
DIAGNOSI PRECOCE
• La mammografia è il metodo attualmente più efficace
per la diagnosi precoce
• L’autopalpazione
DIAGNOSI
•
•
•
•
•
•
•
Esame clinico
Mammografia
Ecografia
Agoaspirazione
Agobiopsia
Biopsia escissionale
Galattografia
LE RACCOMANDAZIONI
DELL'AMERICAN CANCER
SOCIETY
Le linee guida dell'American Cancer Society
raccomandano:
· l'autopalpazione mensile alle donne sopra i
20 anni
· l'esame mammografico ogni due anni alle
donne tra i 40 e i 49 anni
· l'esame mammografico annuale alle donne
sopra i 50 anni
· la visita al seno ogni tre anni dai 20 ai 40
anni
· la visita al seno annuale sopra i 50 anni
La prognosi è influenzata dai
seguenti fattori:
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•
•
Dimensione del carcinoma primario
Interessamento dei linfonodi e numero
dei linfonodi metastatici
Grado del carcinoma
Tipo istologico di carcinoma
Invasione dei vasi linfatici
Presenza o assenza di recettori per
estrogeni o progestinici
Indice proliferativo del carcinoma
Sovraespressione di ERBB2
A cosa servono i fattori
prognostici?
• Tutti questi aspetti vengono usati per
classificare le pazienti in gruppi
prognostici al fine di decisioni
terapeutiche , per l’inserimento in
protocolli di trattamento e per valutare
i risultati.
Stadiazione del carcinoma della
mammella
• Stadio I Tumore piccolo (inferiore ai 2 cm),
rimovibile, confinato al seno e linfonodi
negativi
• Stadio II Tumore di dimensioni inferiori ai 5
cm ma esteso ai linfonodi ascellari
• Stadio III Tumore localmente avanzato con
interessamento dei muscoli del petto e
coinvolgimento dei linfonodi ascellari
• Stadio IV Presenza di metastasi
Classificazione clinica
T Tumore primitivo
• TxIl tumore primitivo non può essere definito
• T0Non segni del tumore primitivo
• TisCarcinoma in situ; carcinoma intraduttale, o carcinoma lobulare in situ o malattia
di Paget (1) del capezzolo senza che sia evidenziabile il tumore
• T1Tumore di 2 cm o meno nella dimensione massima T1a Tumore di 0,5 cm o meno
nella dimensione massinia T1b Tumore superiore a 0,5 cm ma non più di 1 cm nella
dimensione massima T1c Tumore superiore a 1 cm ma non più di 2 cm nella
dimensione massima
• T2Tumore superiore a 2 cm ma non più di 5 cm nella dimensione massima
• T3Tumore superiore a 5 cm nella dimensione massima
• T4Tumore di qualsiasi dimensione con estensione diretta alla parete toracica o alla
cute (2) T4a Estensione alla parete toracica T4b Edema (inclusa la pelle a buccia
d’arancia), od ulcerazione della cute della mammella o noduli satelliti della cute situati
nella medesima mammella T4c Presenza contemporanea delle caratteristiche di T4a
e T4b T4d Carcinoma infiammatorio (3)
N Linfonodi regionali
• NiI linfonodi regionali non possono essere definiti (ad esempio se precedentemente
asportati)
• N0Non metastasi nei linfonodi regionali
• N1Metastasi in linfonodi ascellari omolaterali mobili
• N2Metastasi in linfonodi ascellari omolaterali fissi tra di loro o ad altre strutture
• N3Metastasi nei linfonodi marninari interni omolaterali
M Metastasi a distanza
• MiLa presenza di metastasi a distanza non può essere accertata
• M0Non metastasi a distanza
• M1Metastasi a distanza (comprese le metastasi nei linfonodi sopraciaveari)
·
Come si cura il tumore al seno?
• Le tecniche chirurgiche attuali
prevedono due tipi di intervento: la
chirurgia demolitiva e quella
conservativa. La demolitiva consiste
nell'asportazione totale della mammella
e viene eseguita se il tumore è
particolarmente esteso o aggressivo. Se
il tumore è invece di piccole dimensioni
si utilizzano interventi conservativi: la
quadrantectomia o la tumorectomia.
Glossario degli interventi
chirurgici
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Resezione mammaria limitata
Asportazione di una piccola porzione di tessuto mammario comprendente il tumore. Sinonimi:
tumorectomia, biopsia escissionale.
Resezione mammaria ampia
Asportazione di una porzione di tessuto mammario comprendente il tumore, con un margine
non inferiore ad un centimetro di parenchima mammario circostante macroscopicamente sano.
Quadrantectomia
Asportazione di un ampio settore di ghiandola mammaria con la cute soprastante e la
sottostante fascia del muscolo pettorale. Il margine di tessuto sano circostante il nodulo non deve
essere inferiore ai 3 centimetri.
Mastectomia totale o semplice
Asportazione della ghiandola mammaria e di una losanga di cute soprastante.
Mastectomia radicale
Il termine radicale non è oggi più impiegato, in quanto il concetto di radicalità va considerato
un obiettivo sia della chirurgia demolitiva sia della conservativa.
Mastectomia sottocutanea
Asportazione della ghiandola mammaria rispettando la cute soprastante.
Mastoplastica riduttiva
Riduzione di parte della ghiandola mammaria per ridurne la ptosi.
Mastopessi
Rimodellamento ghiandolare con riduzione della cute per ridurre la ptosi mammaria.
Dissezione ascellare di primo livello
Asportazione dei linfonodi situati lateralmente al muscolo piccolo pettorale.
Dissezione ascellare totale
Asportazione di tutti i linfonodi ascellari con o senza asportazione del muscolo piccolo
pettorale.
Come si cura il tumore al seno?
• La radioterapia ha lo scopo di evitare
una recidiva locale. È particolarmente
indicata dopo la chirurgia conservativa
perché esiste il pericolo che nel tessuto
mammario non asportato siano rimaste
cellule tumorali non visibili.
Radioterapia
Radioterapia dopo
chirurgia radicale
Radioterapia dopo
chirurgia
conservativa
La radioterapia nel
trattamento della
Malattia
metastatica
La tossicità attesa con la combinazione di
La chemioterapiachemioterapia
si distingue inclassica
:
CMF (cielofosfamide,
• Chemioterapia adiuvante
metotrexate, 5fluorouracile) comprende
• Chemioterapia neoadiuvante
o primaria
soprattutto nausea
e vomito, una modesta
Come si cura il tumore al seno?
alopecia, frequentemente leucopenia e
piastrinopenia, a volte stomatite, a volte diarre
più raramente
congiuntivite edi
cistite.
consiste
nell'impiego
• La chemioterapia
farmaci anti-cancro per distruggere le cellule
tumorali. Nel caso di carcinoma mammario, si
somministra di solito una combinazione di
farmaci, per bocca oppure per endovena. In
entrambi i casi, la chemioterapia è una terapia
sistemica, perché i farmaci entrano nel circolo
ematico diffondendosi per tutto l'organismo.
Come si cura il tumore al seno?
• L'endocrinoterapia mira a bloccare l'azione
degli ormoni sulle cellule tumorali. Questo tipo
di terapia prevede in certi casi l'uso di
farmaci che modificano il funzionamento
ormonale, oppure l'asportazione chirurgica
delle ovaie, produttrici degli ormoni femminili.
Come la chemioterapia, anche la terapia
ormonale si può definire sistemica, perché
interessa tutte le cellule dell'organismo.
L’endocrinoterapia
• tamoxifen
•
Le nuove prospettive: gli
inibitori dell'aromatasi
LO STUDIO 024
Questo studio è stato realizzato in donne in postmenopausa con tumore al seno non candidate ad
intervento chirurgico al fine di verificare l'efficacia di letrozolo verso tamoxifene, somministrati per quattro
mesi una volta al giorno, nel ridurre la massa tumorale permettendo una chirurgia di tipo conservativo.
Lo studio ha dimostrato la maggiore efficacia di letrozolo rispetto a tamoxifene sia in termini di
percentuale di risposta obiettiva (risposta completa o parziale) sia in una maggiore possibilità di sottoporsi
a una terapia chirurgica conservativa.
Obiettivi: analizzare l'efficacia di letrozolo e tamoxifene sulla riduzione della massa tumorale in
donne in menopausa con tumore del seno e verificare la opportunità fornita dai due trattamenti a
confronto di sottoporre la paziente dichiarata eleggibibile per un intervento radicale ad una chirurgia
conservativa.
Caratteristiche dello studio: lo studio, multicentrico internazionale, in doppio cieco, randomizzato,
controllato.
Pazienti coinvolte: 337 donne in postmenopausa con tumore al seno non candidate a chirurgia
conservativa sono state coinvolte nello studio in 55 centri in Europa (9 Paesi), negli Stati Uniti e in
altre 6 Paesi.
Periodo dello studio: lo studio è durato dal marzo 1998 all'agosto 1999. Le donne hanno assunto i
trattamenti per via orale per 4 mesi.
Risultati: I risultati dello studio hanno dimostrato che letrozolo è risultato significativamente
superiore rispetto a tamoxifene nel ridurre la massa tumorale rilevata mediante palpazione clinica o
tecnica ecografica e mammografica.
· Risposta valutata mediante esame clinico. letrozolo ha dimostrato una migliore risposta valutata
mediante esame clinico rispetto a tamoxifene (55% verso 36% p<0.001).
· Chirurgie conservative. Prima di iniziare lo studio, la maggior parte delle donne avrebbe dovuto sottoporsi
a mastectomia. Lo studio ha dimostrato che il numero delle donne eleggibili per la chirurgia conservativa
era aumentato in modo significativamente più consistente nel gruppo letrozolo rispetto a tamoxifene (45
verso 35% p=0.022).
· Risposta valutata mediante ecografia. La valutazione effettuata mediante ecografia ha dimostrato che
letrozolo e stato significativamente superiore rispetto a tamoxifene (35% verso 25% p=0.042).
· Risposta valutata mediante mammografia. Le donne in trattamento con letrozolo hanno dimostrato una
risposta significativamente maggiore, valutata mediante mammografia, rispetto a quelle in trattamento con
tamoxifene (34% verso 17% p<0.001).
Effetti collaterali: entrambi i farmaci sono stati ben tollerati. Gli effetti collaterali più frequenti, evidenziati
in meno del 3% delle donne trattate, sono stati vampate di calore (letrozolo 20%, tamoxifene 24%), nausea
(5% entrambi) e leucorrea (letrozolo 0%, tamoxifene 4%).
•
LO STUDIO 025
Questo studio, che ha coinvolto più di 900 pazienti, è il più ampio mai realizzato con gli
inibitori dell'aromatasi. Lo studio ha dimostrato la maggiore efficacia di letrozolo rispetto a
tamoxifene come terapia di "prima linea" nelle donne con tumore al seno in fase avanzata,
sia in termini di progressione della malattia che di beneficio clinico.
Obiettivi: valutare l'efficacia di letrozolo verso tamoxifene come trattamento di prima linea in
pazienti in postmenopausa con tumore della mammella allo stadio avanzato sui parametri: tempo
alla progressione, tempo al fallimento, risposta obiettiva, beneficio clinico, durata della risposta,
durata del beneficio clinico, sopravvivenza totale e tollerabilità.
Caratteristiche dello studio: lo studio, multicentrico internazionale, è stato realizzato in
doppio cieco, randomizzato,
Pazienti coinvolte: 939 donne in postmenopausa con tumore al seno sono state coinvolte
nello studio. Il trial si è svolto in 201 centri in Europa (18 Paesi), Nord America (2 Paesi) e in
altri 9 Paesi.
Periodo dello studio: dal novembre 1996 a gennaio 1999.
Risultati: I risultati dello studio dimostrano che letrozolo ha un'efficacia maggiore di
tamoxifene in termini di tempo alla progressione del tumore, tempo di fallimento della
terapia, risposta obiettiva e beneficio clinico.
· Tempo alla progressione (tempo che intercorre tra l'inizio dell'assunzione del trattamento e la
comparsa documentata di progressione della malattia). Letrozolo ha ridotto il rischio di
progressione di della malattia di circa il 30% rispetto al tamoxifene e ha prolungato il tempo di
comparsa di progressione del tumore di circa il 50% rispetto la tamoxifene (9,4 mesi nel gruppo
letrozolo contro 6 mesi del gruppo tamoxifene).
· Tempo al fallimento (tempo che intercorre tra l'inizio dell'assunzione del trattamento e
l'interruzione dello stesso per qualunque motivo). Letrozolo ha ridotto il rischio di fallimento della
terapia di circa il 30% comparato al tamoxifene (9.1 mesi di letrozolo verso 5.7 mesi di
tamoxifene).
· Risposta obiettiva (risposta totale o parziale misurata obiettivamente ). Letrozolo ha dimostrato
una percentuale di risposta obiettiva positiva superiore a quella di tamoxifene (30% contro 20%),
indipendentemente dal sito principale di metastasi, dalla precedente somministrazione di terapia
anti-estrogenica adiuvante e dallo stato recettoriale. Sovrapponibile invece è risultata la durata
della risposta con entrambi i trattamenti.
· Beneficio clinico. Le donne in terapia con letrozolo hanno dimostrato maggiore beneficio clinico
comparate a quelle in trattamento con tamoxifene (49% contro 38%)
Effetti collaterali: entrambi i farmaci sono stati ben tollerati. Gli effetti collaterali più frequenti,
evidenziati in meno del 3% delle donne trattate, sono stati vampate (letrozolo 16%, tamoxifene
13%), nausea (6% entrambi) e indebolimento dei capelli (letrozolo 5%, tamoxifene 3%). Inoltre nel
gruppo trattato con letrozolo sono stati segnalati 3 eventi tromboembolici seri pari allo 0.65%,
mentre nel gruppo tamoxifene 9 casi, pari all'1.98%.
• Quando un tumore del seno viene asportato,
viene mandato in laboratorio per studiare la
presenza di vari recettori, in particolare
dei recettori per gli estrogeni e per il
progesterone, due degli ormoni femminili.
• Il tumore viene esaminato dall'anatomo
patologo anche per individuare la presenza
di un recettore chiamato HER-2/neu. Se
questo è presente in grandi quantità, è
maggiore il rischio di incorrere in una
ricaduta.
TRASTUZUMAB
Trastuzumab: il primo anticorpo
monoclonale per il tumore della
mammella
• Un anticorpo monoclonale è un anticorpo
concepito per riconoscere e legarsi a una
sostanza specifica.
Referenze
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•
Epidemiologia e fattori di rischio
1. Decarli A., La Vecchia C.
Cancer Mortality in Italy, 1991
Tumori, 80: 405-415, 1994.
2. Zanetti R., Crosignani P.
Il Cancro in Italia, Cancer in Italy, I dati di incidenza dei registri
Tumori 1983-1987. Lega Italiana per la Lotta Contro i Tumori.
3. Kelsey J.L.
Breast cancer epidemiology: summary and future directions
Epidemiol. Rev., 15: 256-263, 1993.
4. King R.J.
A Discussion of the roles of estrogen and progestin in hunlail inaillmary carcinogenesis
J. Steroid. Biochem. Mol. Biol., 39: 811-818, 1991.
•
5. Colditz G.A., Hankinson S.E., Hunter D.I., Willet W.C., Manson J.E., Stamper MJ, Hennekens C., Rosner B., Speizer F.E.
The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women.
N. Engl. J. Med., 332: 1589-1593, 1995.
•
6. Rosenberg L., Palmer J.R., Rao R.S., Zauber A.G., Strom B.L., Warshauer M.E., Harlap S., Shapiro S.
Case control study of oral contraceptive use and risk of breast cancer
Am. J. Epidemiol., 143: 25-37, 1996.
•
7. Advances in Benign Breast Disease
Cancer Detection and Prevention (suppl.) 16, 1992.
•
8. Langston A.A., Malone K.E., Thompson J.D., Dailing JR., Ostrander E.A.
BRCAI mutations in populations based sample of young women with breast cancer
N. Engl. J. Med., 334: 137-142, 1996.
•
9. Ford D., Easton D.F., Peto J.
Estimates of the gene frequency of BRCAI and its contribution to breast and ovarian cancer incidence
Am. J. Hum. Genet. , 57: 1457-1462, 1995.
•
10. Shattuck-Eidens D., McClure M., Simard J., Labrie F., Narod S., Couch F., Hoskins K., Weber B., Castilla L., Erdos M., et al.
A collaborative survey of 80 mutations in the BRCAI breast and ovarian cancer suseptibility gene. Implications for presymptomatic testing and screening
JAMA, 273: 535-541, 1995.
•
•
Anatomia patologica
•
1. Gamel I., Meyer J.S., Province M.A.
Proliferative rate by S-phase measurement may affect cure of breast carcinoma
Cancer, 76: 1009-1018, 1995.
•
2. Balslev I., Christensen I.J., Rasmussen B.B., Larsen J.K., Lykkesfeldt A.E., Thorpe S.M., Rose C., Briand P., Mouridsen
H.T.
Flow cytometric DNA ploidy defines patients with poor prognosis in nodenegative breast cancer
Int. J. Cancer, 56: 16-25, 1994.
•
3. Gasparini G., Harris A.
Clinical importance of the determination of tumor angiogenesis in breast carcinoma: much more than a new prognostic tool
J. Clin. Oncol., 13: 765-782, 1995.
•
•
4. Collins E.
BRCAI--lots of mutations, lots of dilemmas
N. Engl. J. Med., 334: 186-188, 1996.
•
5. Lindbloom A.
Familial breast cancer and genes involved in breast carcinogenesis
Breast Cancer Res. Treat., 34: 171-183, 1995.
•
6. Rowell S., Newman B., Boyd J., King M.C.
Inherited predisposition to breast and ovarian cancer
Am. J. Hum. Genet., 55: 861-865, 1994.
•
7. Elston C.W., Ellis I.O.
Pathological prognostic factor in breast cancer. The value of histological grades in breast cancer. Experience from a large study with long term followup
Histopathology, 19: 403-410, 1991.
•
8. Dupont W.D., Parl F.F., Hartmann W.H., Brinton L.A., Winfield A.C., Worrell J.A., Schuyler P.A., Plummer W.D.
Breast cancer risk associated with proliferative breast disease and atypical hyperplasia
Cancer, 71: 1258-1265, 1993.
•
9. Holland R., Peterse J.L., Millis R.R., Eusebi V., Faverly D., van de Vijver M.J., Zafrani B.
Ductal carcinoma in situ. A proposal of a new classification
Semin Diagn Pathol, 11: 167-180, 1994.
•
10. Page D.L, Dupont W.D., Rogers L.M., Rados M.S.
A Typical hyperplastic lesions of the breast. A long term followup
Cancer, 55: 2698-2708, 1985.
•
11. Thor A.D., Moore II D.H., Edgerton S.M., Kawasaky E.S., Reihsaus E., Lynch H.T., Marcus J.N., Schwartz L., Chen L.C., Mayall B.H, et al.
Accumulation of p53 tumor suppressor gene protein. An independent marker of prognosis in breast cancen
J. Natl. Cancer Inst., 84: 845-855, 1992.
•
•
Caratterizzazione biologica
•
1. McGuire W.L., Tandon A.K., Allred D.C., Chamness G.C., Ravdin P.M., Clark G.M.
Prognosis and treatment decisions in patients with breast cancer without axillary node involvement
Cancer, 70: 1775-1781, 1992.
•
2. Silvestrini R., Daidone M.G., Costa A.
Determination of the proliferative fraction in human tumors. In: G.P. Studzinski (Ed). Cell Growth and Apoptosis. A Practical Approach
IRL Oxford University Press, pp. 59-77, 1995.
•
3. Silvestrini R., Daidone M.G., Linsi A., Boracchi P, Mezzetti M., Di Fronzo G., Andreola S. Veronesi U.
Biologic and clinicopathologic factors as indicators of specific relapse types in nodenegative breast cancer
J. Clin. Oncol., 13: 697-704, 1995.
•
4. Clark G.M., Mathieu M.C., Owens M.A., et al.
Prognostic significance of Sphase fraction in goodrisk, nodenegative breast cancer patients
J. Clin. Oncol., 10: 428-432, 1992.
•
Diagnostica del carcinoma mammario
1. Bonelli L., Bruzzi P., Catarzi S., et al.
Editoriale: Linee guida comportamentali per un servizio di senologia diagnostica.
Attualità in senologia, 5: 120, 1993.
•
2. Ciatto S.
Guidelines on detection and diagnosis of breast cancer.
The Breast, 1: 207-210, 1992.
•
3. Forza Operativa Nazionale sul Carcinoma Mammario
I tumori della mammella: protocollo di diagnosi, trattamentoriabilitazione
Milano, 1993.
•
4. Morrone D., Ambrogetti D., Bravetti P., Catarzi S., Ciatto S., Rosselli del Turco M.
L’errore nella mammografia. I falsi negativi
Radiol. Med. (Torino), 82: 212-217, 1991.
•
5. Paci E., Zappa M., Giorgi D., et al.
Stima dell’impatto potenziale di uno screening mammagrafico nazionale sull’incidenza e sulla mortalità per cancro
al seno
Attualità in senologia, Suppl. 1 al n.2: 79, 1992.
•
6. Rutqvist L.E., Miller A.R., Andersson L., Hamaka M., Hakulinen I., Sigfrisson B.F., Tabar L.
Reduced breast cancer mortality with mammography screening. An assessment of currently available data
Int. J. Cancer Suppl., 5: 76-84, 1990.
•
7. Smart C.R., Hendrick R.E., Ruledge J.H., Smith R.A.
Benefit of mammography screening in women ages 40 to 49 years: current evidence from randomized controlled
trials
Cancer, 75: 1619-1626, 1995.
•
8. Tabar L., Fagerberg G., Chen H., Duffy S.W., Gad A.
Screening for breast cancer in women aged under 50: mode of detection, incidence, fatality, and histology
J. Med. Screen., 2: 94-98, 1995.
•
9. Wald N.I., Chamberlain I., Hackshaw A.
Report of the European Society for Mastology Breast Cancer Screening Evaluation Comittee (1993)
The Breast, 2: 209-216, 1993.
•
•
Trattamento chirurgico
•
1. Veronesi U.
Manuale di Senologia Oncologica
Masson, 1994.
•
2. Veronesi U., Salvadori B., Luini A., Greco M., Saccozzi R., del Vecchio M., Mariani
L., Zurrida S., Rilke F.
Breast conservation is a safe method in patients with small cancer of the breast:
Longterm results of three randomized trials on 1.973 patients
Eur. J. Cancer, 31A: 1574-1579, 1995.
•
3. Ciatto S., Del Turco M.R., Bonardi R., Cataliotti L., Distante V., Cardona G.,
Bianchi S.
Non palpable lesions of the breast detected by mammography review of 1182
consecutive h istologically confirmed cases
Eur. J. Cancer, 30A: 40-44, 1994.
•
4. Paci E., Zappa M., Palli D., et al.
Changes in stage and treatment of breast cancer in florence from 1985-1990
The Breast, 3: 109-12, 1994.
•