I LINFOMI
LINFOMI
• Gruppo di neoplasie complesse che derivano dalla
espansione clonale di una determinata popolazione
di linfociti (T o B), cioè delle linee cellulari deputate
nell’ organismo alla difesa immunologica
• Espressività clinica dominante è l’aumento di volume
degli
organi
linfoidi
primari
secondari
e
prevalentemente dei linfonodi superficiali, di quelli
profondi e della milza
• I quadri clinici e la sintomatologia sono disparati e
riflettono l’interessamento primitivo degli organi
linfoidi secondari (gli organi interessati possono
essere molteplici)
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
EPIDEMIOLOGIA
•
Incidenza:
– 100 casi / 100.000 abitanti / anno
–
aumenta con l’ età
• Causa Etiopatogenetica:
– nella maggior parte dei casi sconosciuta
– difetti del sistema immunitario (AIDS,
immunodeficienze
ereditarie, trapianto
d’organo)
– Infezioni virali / batteriche:
EBV
HTLV1
HHV8
HCV
H. pylori
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
MODALITA’ DI DIFFUSIONE
CONTINUITA’ :
Coinvolgimento extranodale di un parenchima.
Legato al superamento della capsula linfonodale da parte del tumore
PER VIA LINFATICA: Modalità classica e più frequente.
Interessamento
di
stazioni
linfatiche
successive le quali si trovano lungo il
decorso dei linfatici che drenano dal
linfonodo colpito. Tale diffusione avviene
generalmente dal basso all’ alto
PER VIA EMATICA :
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
È in genere la modalità di diffusione più
tardiva e si accompagna ad una
generalizzazione della malattia o ad un
interessamento di organi extralinfatici (es.
midollo osseo, fegato, cute, rene, polmone
ecc.)
1a DISTINZIONE
NODALI
EXTRANODALI
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
LINFOMI EXTRANODALI
Nel 20-30% dei casi la patologia neoplastica
insorge in precursori della linfocitopoiesi che si
trovano fuori dagli organi linfoidi secondari.
SEDI PIU’
INTERESSATE:
•Tubo gastroenterico
•Cute
•SNC
•Testicolo
LINFOMI DI
DERIVAZIONE DAL
TESSUTO LINFOIDE
ASSOCIATO A
MUCOSA (MALT)
•Stomaco (frequentemente associato ad
un’infezione da H. pylori)
•Intestino
•Ghiandole salivari
•Polmone
•Tiroide
•Cute
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
LINFOMI EXTRANODALI
Fatta eccezione per l’intestino, nel quale il MALT è
presente in forma nativa nelle placche del Peyer,
in tutte le altre sedi anatomiche citate il sistema
linfoide compare a seguito di ripetuti stimoli
antigenici.
MALT gastrico
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
2a DISTINZIONE
Classificazione WHO (OMS, 1994), sovrapponibile
alla classificazione REAL.
È basata sulle caratteristiche della cellula
neoplastica, a livello:
•Morfologico
•Immunofenotipico
•Molecolare
Tre categorie:
1) Neoplasie dai linfociti B
Linfomi non Hodgkin di derivazione dai precursori o dai linfociti
B periferici
2)
Neoplasie a cellule T/NK
Linfomi non Hodgkin di derivazione dai precursori o dai linfociti
T periferici
3)
Malattia/Linfoma di Hodgkin
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
REAL CLASSIFICATION
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
IN SINTESI
LINFOMI
LINFOMI NON HODGKIN
aggressivi
LINFOMA DI HODGKIN
indolenti
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
APPROCCIO AL PAZIENTE
CON SOSPETTO LINFOMA
ANAMNESI
•Età del paziente
•Appurare epoca di esordio di eventuali
linfoadenomegalie superficiali e valutarne il
tempo di incremento volumetrico nell’arco di
alcune settimane
•Valutazione di sintomi sistemici, presenti in meno
del 50% dei casi di linfoma di Hodgkin e nel 1020% dei casi di linfoma non-Hodgkin
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
APPROCCIO AL PAZIENTE
CON SOSPETTO LINFOMA
SINTOMI CLINICI
•Varietà A: nessun sintomo clinico generale
•Varietà B:
– febbre
o
febbricola
(prevalentemente
serotina)
– sudorazioni profuse notturne
– calo ponderale ( > 10% negli ultimi 6 mesi)
– prurito “sine materia”
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
APPROCCIO AL PAZIENTE
CON SOSPETTO LINFOMA
INDAGINI DI LABORATORIO
•VES, LDH (più frequentemente elevato nei LNHaggressivi), b2-microglobulina (più frequentemente elevato nei LNH-indolenti). Sono indicatori
generici di malattia
•GOT, GPT, fosfatasi alcalina
•Protidemia con elettroforesi, immunodiffusione e
ricerca crioglobuline in caso di componente
monoclonale (frequente associazione tra LNHindolenti, HCV-positività, crioglobulinemia mista
essenziale)
•Esami sierologici (HIV, EBV, Toxoplasma)
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
APPROCCIO AL PAZIENTE
CON SOSPETTO LINFOMA
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
•Mononucleosi infettiva: adenopatia raramente isolata,
spesso pluristazionaria in sede latero-cervicale (aspetto a
rosario lungo il muscolo sternocleidomastoideo)
– Splenomegalia nel 50% dei casi
– Angina eritemato-essudativa
– Laboratorio: leucocitosi fino a 40.000/mm3, positività
Paul- Bunnel, anticorpi IgM anti-EBV
•Linfoadenopatie granulomatose
– TOXOPLASMOSI: ln ascellari e nucali (sierologia!)
– MALATTIA DA GRAFFIO DI GATTO: ln. ascellari e
inguinali
– SARCOIDOSI: ln. ascellari e inguinali
•HIV
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
LA DIAGNOSI DI LINFOMA DEVE ESSERE
SEMPRE
UNA DIAGNOSI “PATOLOGICAMENTE” DOCUMENTATA
a livello di morfologia, immunoistochimica
e biologia molecolare
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
ASPETTI CLINICI DEI LINFOMI
NODALI ED EXTRANODALI
QUANDO ESEGUIRE LA BIOPSIA LINFONODALE
•Presenza di sintomi sistemici non altrimenti
spiegabili
•Linfoadenopatia persistente (> 4 sett.) di
dimensioni > 1,5 cm, in assenza di cause locali
che ne giustifichino lo sviluppo
•Incremento volumetrico di una o più linfoadenopatie nello spazio di alcune settimane
•Comparsa di nuove linfoadenopatie
•Alterazione dei parametri di laboratorio (anemia,
linfocitosi,  LDH), non altrimenti spiegabili
•Allargamento del mediastino (RX torace
standard, TC)
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
ASPETTI CLINICI DEI LINFOMI
NODALI ED EXTRANODALI
BIOPSIA LINFONODALE
•Fare l’exeresi del linfonodo più voluminoso, che
deve essere asportato in toto, con rispetto della
capsula, evitandone la frammentazione
•In caso di interessamento linfoghiandolare
pluristazionario, è preferibile scegliere linfonodi
localizzati a livello sovraclaveare o ascellare, ed
evitare l’exeresi dei linfonodi inguinali o
laterocervicali alti, in quanto sede frequente di
processi flogistici o iperplastici aspecifici
•NO AGOASPIRATO
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
ASPETTI CLINICI DEI LINFOMI
NODALI ED EXTRANODALI
MODALITA’ DI PRESENTAZIONE CLINICA
•Nella maggior parte dei casi, comparsa di una
tumefazione linfonodale superficiale indolente,
fissa rispetto ai tessuti circostanti, di consistenza
duro-lignea  BIOPSIA LINFONODALE
•Comparsa di tosse secca o dispnea, quali
sintomi associati ad un impegno adenopatico
mediastinico  BIOPSIA TRANSTORACICA
•Leucopiastrinopenia  ricerca di una causa
mediante BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE E ASPIRATO
MIDOLLARE
•Comparsa di sintomi correlati a presentazione
extranodale di linfoma
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
STADIAZIONE
Serve per mappare l’estensione del tumore all’esordio e
per studiarne l’evoluzione durante terapia.
STADIAZIONE DI ANN ARBOR (1971)
I
Affezione limitata ad una singola regione linfonodale (I) o ad
un singolo organo o sito extralinfatico (IE)
II Affezione in due o più regioni linfonodali dallo stesso lato del
diaframma (II) o interessamento localizzato di un organo o di
una sede extralinfatica, associato all’invasione di una o più
regioni linfonodali dallo stesso lato del diaframma
III Affezione in più regioni linfonodali sopra e sottodiaframmatiche (III); può essere accompagnata da un interessamento
splenico (IIIS), da un interessamento localizzato di un organo
o sito extralinfatico (IIIE), o da entrambi (IIISE)
IV Interessamento diffuso, disseminato, di uno o più organi o
tessuti extralinfatici, con o senza invasione di stazioni linfonodali
STADIAZIONE
FINALITA’ DELLA STADIAZIONE - 1
•Identificazione di un gruppo, peraltro piuttosto
esiguo, di pazienti con malattia localizzata
(stadio I) che possono essere trattati con sola
radioterapia o, in ogni caso, con una
chemioterapia meno intensiva.
•Definizione dell’estensione di malattia alla
diagnosi, in termini di numero di sedi e/o di
eventuale presenza di sedi bulky, nei confronti
della quale valutare la risposta al trattamento.
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
STADIAZIONE
FINALITA’ DELLA STADIAZIONE - 2
•Individuazione del coinvolgimento da parte del
linfoma di organi o strutture che possono
necessitare di trattamenti specifici (SNC,
stomaco, intestino, scheletro)
•Separazione tra stadi I/II vs III/IV, in quanto tale
diversificazione appare dotata di significativa
valenza prognostica nell’ambito del sistema di
score prognostico attualmente più utilizzato,
ovvero l’International Prognostic Index (IPI)
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
APPROCCIO AL PAZIENTE
CON SOSPETTO LINFOMA
TECNICHE DI IMAGING - 1
•RX torace: è il procedimento più sensibile, anche
se completato con l’esecuzione della TC, nell’evidenziare linfoadenopatie ilo-mediastiniche
(non riesce a valutare masse di piccolo volume
situate nell’angolo cardio-frenico, in sede subcarenale, tracheobronchiale, aorto-polmonare).
•TC: acquisizione di dati sulle sedi interessate da
malattia di tipo dimensionale e morfo-strutturale.
•Ecografia addominale: utile completamento
della TC per lo studio radiografico di alcuni
parenchimi, quali fegato e milza.
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
RX torace
Massa bulky
mediastino
del
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
APPROCCIO AL PAZIENTE
CON SOSPETTO LINFOMA
TECNICHE DI IMAGING - 2
•Linfografia bipedale: di aiuto per individuare in
un primo stadio di malattia sottodiaframmatico le
loca-lizzazioni
linfonodali
retroperitoneali;
sostituita dalla TC e soprattutto dalla PET per le
difficoltà tecniche di esecuzione.
•Scintigrafia scheletrica: sospetto di lesioni
scheletriche clinicamente rilevanti o aumento
degli indici di laboratorio come fosfatasi alcalina.
•RMN: tecnica di seconda linea, da impiegare in
caso di allergie al mdc, localizzazioni cerebrali
(maggiore sensibilità della TC) e ossee.
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
APPROCCIO AL PAZIENTE
CON SOSPETTO LINFOMA
POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY (18F-FDG PET)
•Metodica di imaging funzionale che si basa
sull’osservazione che le cellule neoplastiche
sono caratterizzate da un elevato metabolismo
glucidico (accentuazione dell’attività glicolitica
per aumento del trasporto intracellulare di
glucosio), ben differenziabile rispetto alle cellule
normali.
•Il tessuto tumorale può essere caratterizzato
funzionalmente indipendentemente dai parametri morfologici e/o dimensionali.
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
APPROCCIO AL PAZIENTE
CON SOSPETTO LINFOMA
LA PET E’ SUPERIORE ALLE TECNICHE
TRADIZIONALI DI IMAGING
•In fase di stadiazione, potendo modificare lo
stadio alla diagnosi;
•In fase di ristadiazione precoce durante
chemioterapia, potendo modificare la terapia in
corso;
•In fase di ristadiazione al termine della terapia,
laddove è in grado di discriminare la presenza di
tessuto linfomatoso residuo vitale da tessuto
fibroso e necrotico;
•Nel follow-up.
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
APPROCCIO AL PAZIENTE
CON SOSPETTO LINFOMA
del tratto gastroenterico
INDAGINI ENDOSCOPICHE
•Esofago-gastro-duodenoscopia
(EGDS),
con
biopsie e valutazione della positività per
infezione da Helicobacter pylori (LNH-MALT).
•Pancolonscopia (PCS) con biopsie multiple.
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
APPROCCIO AL PAZIENTE
CON SOSPETTO LINFOMA
INDAGINI DI LABORATORIO - 1
•Emocromo con formula (anemia normoipocromica, leucocitosi neutrofila, leucopenia)
•Agoaspirato midollare
•Biopsia osteomidollare, dalla cresta iliaca
posteriore: obbligatoria a completamento della
stadiazione
– Entità,
istologia
e
topografia
dell’infiltrazione
linfomatosa
– Determinazione della quota proliferante mediante
anticorpo monoclonale Ki-67
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
APPROCCIO AL PAZIENTE
CON SOSPETTO LINFOMA
INDAGINI DI LABORATORIO - 2
•Biopsia linfonodale ed osteomidollare utili per:
– Studio di marcatori cellulari di membrana e citoplasmatici, mediante tecniche di immunocitochimica
e immunoistochimica
– Studi di biologia molecolare
•
•
•
•
•
t (11; 14)
t (14; 18)
3q27
t (2; 5)
 bcl-1
 bcl-2
 bcl-6
 ALK
c-myc
LNH mantellare
LNH centrofollicolare
LNH a grandi cellule diffuso
LNH a grandi cellule anaplastiche
LNH Burkitt
•Rachicentesi con esame citologico del liquor
(LNH testicolari, LNH linfoblastici)
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
INDICE PROGNOSTICO PRE-TRATTAMENTO
IPI SCORE PER LNH AGGRESSIVI
Età < 60 anni:
– Performance status
– Stadio della malattia all’esordio
– N° sedi extranodali interessate
– Valore di LDH
– Sintomi
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
INDICE PROGNOSTICO PRE-TRATTAMENTO
FLIPI SCORE PER LNH INDOLENTI
Età > 60 anni:
– Stadio (Ann Arbor) III/IV
– Emoglobina < 12 g/dL
– Stazioni linfonodali interessate > 4
– LDH sieriche elevate
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI
PRE-TRATTAMENTO (LH)
– Stadio III-IV
– Varietà clinica B
– Istotipo: varietà comune
a deplezione
linfocitaria
– Età > 60 anni
– Linfoma quantitativamente rilevante
• Dimensioni bulky (> 6 cm)
• Multiplo interessamento splenico
• Malattia extranodale (osso, polmone fegato)
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
“ARMI”
TERAPEUTICHE
CHEMIOTERAPIA
•Utilizzo di farmaci per distruggere le cellule
tumorali
•A questo scopo sono state sviluppate numerose
sostanze che agiscono generalmente alterando
il DNA delle cellule. Quando il DNA è
danneggiato, le cellule diventano incapaci di
crescere e sopravvivere. Il successo della
chemioterapia dipende dal fatto che le cellule
tumorali, avendo un elevato indice proliferativo,
sono più sensibili a queste sostanze rispetto alle
cellule normali.
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
RADIOTERAPIA
•Consiste nell’uso di radiazioni ad alta energia per
distruggere le cellule tumorali, cercando nello
stesso tempo di danneggiare il meno possibile le
cellule normali.
•E’ in genere un trattamento locale e può essere
attuata se le cellule tumorali sono circoscritte ad
una o due aree linfonodali nella stessa regione
corporea.
•Può essere eseguita in combinazione con la
chemioterapia
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
ANTICORPI MONOCLONALI
•Molecole biologiche in grado di “riconoscere” e
individuare
antigeni
cellulari
specifici
dell’organismo e in tal modo svolgere un’azione
antiblastica.
•Gli antigeni “bersaglio” sono molteplici: tessutospecifici, di differenziazione, recettori di fattori di
crescita, markers di superficie, antigeni idiotipici
specifici delle immunoglobuline.
•Possono essere coniugati con una molecola
radioattiva che eroga irradiazioni direttamente
alle cellule tumorali.
•Possono essere utilizzati in combinazione alla
chemioterapia
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
IL LINFOMA
DI HODGKIN
Linfoma di Hodgkin
GENERALITA’
•Incidenza massima nella seconda decade di vita
(possibile correlazione con l’infezione da EBV);
•Sede di esordio nella quasi totalità dei casi
linfonodale;
•Le aree più frequentemente colpite sono le
diramazioni del dotto toracico: sovraclaveari,
laterocervicali, mediastiniche;
•Sintomi sistemici all’esordio presenti in circa il
40% dei pazienti (riflettono la produzione di
citochine);
•Sintomi locali: la sede più coinvolta è quella
mediastinica (turgore delle giugulari, tosse
secca, dispnea, disfagia)
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
Linfoma di Hodgkin
ISTOLOGIA
Si esegue su biopsia di linfonodo, di massa
mediastinica, ecc. Gli elementi che concorrono
alla diagnosi sono:
1 – Riconoscimento di cellule patognomoniche
Cellule
di
ReedSternberg:
cellule
di
grandi dimensioni; citoplasma ampio, acidofilo;
due o più nuclei; membrana evidente, cromatina finemente dispersa,
voluminosi nucleoli
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
Linfoma di Hodgkin
ISTOLOGIA
2 – Popolazione cellulare di accompagnamento,
costituita da elementi mononucleati
Cellule di Hodgkin
In base alla composizione del “pabulum”
citologico di accompagnamento, si determinano 4 istotipi:
1)
2)
3)
4)
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
Prevalenza linfocitaria
Cellularità mista
Deplezione linfocitaria
Sclerosi nodulare
Linfoma di Hodgkin
STADIAZIONE
È posta sulla base di:
•
•
•
•
RX torace
TC total-body con mdc
PET total-body
Biopsia osteomidollare
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
I LINFOMI
NON-HODGKIN
Linfomi non-Hodgkin
CLASSIFICAZIONE
1 – REAL Classification
2 – In base alle caratteristiche cliniche:
•Forme ad alto grado di aggressività (aggressivi)
•Forme a basso grado di aggressività (indolenti)
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
Linfomi non-Hodgkin
CLINICA
•Frequente coinvolgimento all’esordio di multiple
stazioni linfonodali;
•Sede di esordio non costante, con origine uni- o
pluri-stazionale;
•Sedi extranodali coinvolte all’esordio nel 20-30%
dei casi;
•La disseminazione generale è favorita dalla
maggiore frequenza della localizzazione in sede
linfonodale sottodiaframmatica;
•Solo il 20-30% dei pazienti è sintomatico;
•Relazione inversa tra aggressività e diffusione:
– Basso grado: 60-80% di infiltrazione midollare;
– Alto grado: 20-30% in stadio I e II.
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
Linfomi non-Hodgkin
CLINICA
MODALITA’ D’ESORDIO FORME INDOLENTI
•Linfoadenomegalia isolata;
•Splenomegalia isolata;
•Manifestazioni
crioglobulinemiche
artralgia, acrocianosi);
•Componente monoclonale;
•Esordio esclusivo in sedi extranodali.
(astenia,
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
Linfomi non-Hodgkin
CLINICA
MODALITA’ D’ESORDIO FORME AGGRESSIVE
•Maggiore aggressività clinica;
•Storia clinica di breve durata (diversamente dalle
forme indolenti);
•Presentazione clinica spesso suggestiva del
sottotipo istologico;
•Sindromi cliniche d’esordio correlate con
adenopatie profonde (sindrome mediastinica,
sindrome da compressione della cava inferiore o
delle vie escretrici renali);
•Possibile coinvolgimento del SNC.
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
Linfomi non-Hodgkin
CLINICA
LABORATORIO
•Nel 90% dei casi, l’emocromo è nella norma;
•Leucemizzazione soprattutto nelle fasi terminali
della malattia e nelle forme a basso grado;
•LDH (fattore prognostico importante specie nelle
forme ad alta aggressività)
EVOLUZIONE
•Basso grado
– Lunga sopravvivenza
– Difficile l’eradicabilità
– Frequenti le ricadute
•Alto grado
– Ridotta sopravvivenza
(storia naturale)
– Possibilità di guarigione
fino al 50-60% dei casi
Istituto “Seràgnoli” - Bologna